Viekirax Filmtabl 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Rosafarbene, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung «AV1» auf einer Seite.

Jede Filmtablette enthält 12,5 mg Ombitasvir und 75 mg Paritaprevir in Koformulierung mit 50 mg Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Viekirax ist in Kombination mit Exviera oder Exviera mit Ribavirin für die Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C (CHC) Genotyp 1 indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Hinsichtlich der für den Genotyp des Hepatitis-C-Virus (HCV) spezifischen Aktivität siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die empfohlene orale Dosis von Viekirax beträgt zwei Tabletten zu 12,5 mg/75 mg/50 mg einmal täglich (morgens), die zusammen mit einer von zwei täglich (morgens und abends) einzunehmenden 250-mg-Tabletten Exviera (Dasabuvir) einzunehmen sind. Zur Maximierung der Absorption sollten Viekirax- und Exviera-Tabletten zusammen mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Viekirax muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Viekirax angewendeten Arzneimittel zu beachten. Tabelle 1 zeigt das empfohlene Behandlungsregime und die empfohlene Behandlungsdauer nach Patientengruppe.

Tabelle 1. Behandlungsregime und Behandlungsdauer nach Patientengruppe

PatientengruppeBehandlungDauer
Genotyp 1b, ohne ZirrhoseViekirax + Exviera12 Wochen
Genotyp 1a, ohne ZirrhoseViekirax + Exviera + Ribavirin*12 Wochen
Genotyp 1, mit ZirrhoseViekirax + Exviera + Ribavirin12 Wochen**

* Viekirax + Exviera ohne Ribavirin kann als Therapieoption für nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose, die Ribavirin nicht vertragen oder für die eine Behandlung mit Ribavirin nicht infrage kommt, erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Behandlungsentscheidung sollte auf Basis einer Nutzen-Risiko-Abwägung für den einzelnen Patienten getroffen werden.

** Bei Patienten mit Genotyp-1a-Infektion und Zirrhose ohne Ansprechen auf eine Vorbehandlung mit Interferon (IFN) und Ribavirin (Nullresponder) wird eine 24-wöchige Therapie mit Viekirax + Exviera + Ribavirin empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Viekirax und Exviera-Tabletten empfohlene Ribavirin-Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg) und sollte in zwei Dosen (morgens und abends) mit Nahrung eingenommen werden.

Zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen direkt wirkenden HCV-Virostatika, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Viekirax sollte über die verordnete Dauer hinweg ohne Therapieunterbrechung oder Dosierungsänderung verordnungsgemäss eingenommen werden. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera oder Exviera und Ribavirin sollten Exviera und Ribavirin ebenso lange wie Viekirax eingenommen werden.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise mit Ribavirin in Zusammenhang steht, sollte die Ribavirin-Dosis geändert oder, sofern angemessen, das Präparat ganz abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist bzw. sich abgeschwächt hat. Tabelle 2 enthält Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen der Behandlung auf der Grundlage der Hämoglobinwerte und des kardialen Status des Patienten.

Tabelle 2. Richtlinie zur Änderung der Ribavirin-Dosis bei Begleitanwendung mit Viekirax und Exviera

LaborwerteRibavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduzieren, wenn:Ribavirin absetzen, wenn:
Hämoglobin bei Patienten ohne Herzerkrankung<10 g/dl<8,5 g/dl
Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der AnamneseVerringerung des Hämoglobins um ≥2 g/dl innerhalb von 4 Wochen während der Behandlung<12 g/dl, trotz 4-wöchiger Gabe der reduzierten Dosis

Wenn die Anwendung von Ribavirin aufgrund auffälliger Laborwerte oder einer klinischen Manifestation ausgesetzt worden ist, kann versucht werden, die Behandlung mit 600 mg Ribavirin pro Tag wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg pro Tag zu erhöhen. Es wird jedoch nicht empfohlen, die Ribavirin-Gabe wieder bis auf die ursprünglich verordnete Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu erhöhen.

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme einer Dosis von Viekirax versäumt wurde, kann die verordnete Dosis innerhalb von 12 Stunden nach verpasster Einnahmezeit eingenommen werden. Wenn seit dem üblichen Zeitpunkt der Einnahme von Viekirax mehr als 12 Stunden vergangen sind, sollte die versäumte Dosis NICHT nachgeholt werden. Der Patient sollte stattdessen die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema einnehmen. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

Dosierungsempfehlung für Begleitmedikation

Für Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen siehe Kapitel «Interaktionen».

Besondere Patientengruppen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Viekirax erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Viekirax und Exviera wurden nicht in Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht und sollten deshalb in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden. Konkrete Anweisungen zur Dosierung von Ribavirin einschliesslich Dosisänderungen bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind der Fachinformation von Ribavirin zu entnehmen.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Viekirax erforderlich. Bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder Child-Pugh C) ist Viekirax kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei geriatrischen Patienten ist keine Anpassung der Viekirax-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit von Viekirax bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Ethnische Zugehörigkeit

In Probanden asiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Paritaprevir erhöht. Aufgrund limitierter verfügbarer Daten zur Sicherheit in asiatischen Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Therapie bei asiatischen Patienten sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Anwendung

Die Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz (d.h. unzerkaut, nicht zerbrochen und nicht aufgelöst) zu schlucken. Zur Maximierung der Absorption sollten Viekirax-Tabletten mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).

Wenn Viekirax zusammen mit Exviera oder Exviera und Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen dieser Arzneimittel auch für das Kombinationsregime. Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Viekirax angewendeten Arzneimittel zu beachten.

Die Anwendung von Ribavirin ist bei Schwangeren und bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C).

Arzneimittel, bei denen erhöhte Plasmaspiegel mit schwerwiegenden Ereignissen verbunden sind und die empfindliche CYP3A-Substrate sind, sollten nicht gemeinsam mit Viekirax verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Starke CYP2C8-Inhibitoren können zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Viekirax in Kombination mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Viekirax angewendet werden. Starke CYP2C8-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Viekirax in Kombination mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Die folgenden Wirkstoffe sind bei Anwendung von Viekirax und Exviera kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):

  • Alfuzosinhydrochlorid
  • Astemizol, Terfenadin
  • Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital
  • Cisaprid
  • Colchicin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung
  • Dronedaron
  • Efavirenz
  • Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin, Methylergometrin
  • ethinylestradiolhaltige Präparate, wie z.B. die meisten Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Fusidinsäure
  • Gemfibrozil
  • Lovastatin, Simvastatin
  • Lurasidon
  • orales Midazolam, Triazolam
  • Pimozid
  • Ranolazin
  • Rifampicin
  • Salmeterol
  • Sildenafil (zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie)
  • Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Viekirax muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion verordnet werden. Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Viekirax angewendeten Arzneimittel zu beachten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen, einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang, in Patienten, welche mit Viekirax mit und ohne Exviera und mit und ohne Ribavirin behandelt wurden, berichtet. Die meisten Patienten mit diesen schwerwiegenden Folgeerscheinungen hatten Anzeichen einer fortgeschrittenen oder dekompensierten Leberzirrhose vor Start der Therapie. Die berichteten Fälle traten typischerweise in den ersten 4 Behandlungswochen auf und waren charakterisiert durch den akuten Anstieg der direkten Bilirubin-Serumwerte und ohne gleichzeitige ALT-Erhöhung, verbunden mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer Leberdekompensation.

Die Anwendung von Viekirax ist bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Für Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh A):

  • Überwachen Sie diese auf klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie z.B. Aszitis, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung).
  • Die Leberwerte, einschliesslich direktem Serum-Bilirubin, sollten zu Beginn der Therapie, innerhalb der ersten vier Behandlungswochen, und sofern klinisch indiziert, kontrolliert werden.

Beenden Sie die Therapie in Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.

Erhöhungen des ALT-Serumspiegels

In klinischen Studien mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3‘039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin wieder ab.

Diese ALT-Erhöhungen waren signifikant häufiger in der Patientinnensubgruppe, die ethinylestradiolhaltige Präparate wie z.B. Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) benützten (6 von 23 Patientinnen, siehe «Kontraindikationen»). Demgegenüber waren ALT-Erhöhungen bei Patientinnen, die andere, typischerweise in der Hormonersatztherapie eingesetzte Östrogene (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) benutzten, ähnlich häufig im Vergleich zu Patienten, die keine östrogenhaltige Arzneimittel verwendeten (1 von 89 gegenüber 28 von 2‘927), ungefähr 1%. Die Anzahl dieser Patientinnen war jedoch in den klinischen Studien nicht ausreichend (89 Patientinnen) um eine ALT-Erhöhung bei gleichzeitiger Anwendung von Hormonersatztherapie völlig auszuschliessen.

Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptive oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese ca. 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Viekirax und Exviera absetzen bzw. auf eine alternative Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Therapie mit ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln kann ungefähr 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Viekirax und Exviera wiederaufgenommen werden.

Anwenderinnen von anderen, üblicherweise in der Hormonersatztherapie eingesetzten Östrogenen (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) sollten diese während der Therapiedauer von Viekirax und Exviera absetzen. Andernfalls sollten diesen Patientinnen besonders überwacht werden und die Leberenzyme sollten während der Therapie regelmässig kontrolliert werden. Obwohl die ALT-Erhöhungen unter Viekirax und Exviera asymptomatisch waren, sollten die Patienten grundsätzlich angewiesen werden, auf frühe Warnzeichen einer Leberentzündung, beispielsweise Müdigkeit, Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl zu achten, und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Eine routinemässige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht notwendig (ausser in oben genannten Fällen).

Falls die ALT-Werte über die Ausgangswerte hinaus ansteigen, sollten sie engmaschig überwacht werden:

  • Viekirax und Exviera sind abzusetzen, wenn der ALT-Anstieg mit Zeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der INR einhergeht.

Schwangerschaft und gemeinsame Anwendung mit Ribavirin

Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Erhöhungen des ALT Serumspiegels» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).

Begleitmedikation

Aufgrund der komplexen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht unter klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Anwendung zusammen mit Statinen

Eine gleichzeitige Anwendung von Viekirax und Exviera und Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration der Statine führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse einhergeht. Die gemeinsame Anwendung mit Statinen wird nicht empfohlen. Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden, es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich (siehe «Interaktionen»).

Anwendung mit Fluticason (von CYP3A metabolisierte Glukokortikoide)

Bei der Anwendung von Viekirax mit Fluticason oder anderen von CYP3A4 metabolisierten Glukokortikoiden ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung inhalierter Glukokortikoide, die von CYP3A metabolisiert werden, kann sich die systemische Konzentration der Glukokortikoide erhöhen, und es sind Fälle von Cushing-Syndrom und nachfolgender Nebennierensuppression unter Ritonavir-haltigen Regimes berichtet worden. Eine gleichzeitige Anwendung von Viekirax und Glukokortikoiden, insbesondere über längere Zeit, sollte nur dann erfolgen, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko systemischer Auswirkungen der Kortikosteroide überwiegt.

Anwendung mit Quetiapin

Die Anwendung von Viekirax und Exviera zusammen mit Quetiapin ist nicht zu empfehlen, da sich die Quetiapin-Exposition dadurch erhöht. Wenn eine gemeinsame Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, reduzieren Sie die Quetiapin-Dosis auf 1/6 der bisherigen Dosis und überwachen Sie den Patienten im Hinblick auf quetiapin-assoziierte unerwünschte Wirkungen. Empfehlungen zur Überwachung von Patienten auf unerwünschte Wirkungen finden Sie in der Fachinformation zu Quetiapin.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Viekirax erforderlich. Viekirax ist kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen», und «Pharmakokinetik»).

Behandlung von Patienten mit den HCV-Genotypen 2, 3, 4, 5, 6

Sicherheit und Wirksamkeit von Viekirax bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 1 sind nicht nachgewiesen.

Gemeinsame Anwendung mit anderen direkt wirkenden Virostatika gegen HCV

Sicherheit und Wirksamkeit von Viekirax in Kombination mit Exviera und in Kombination mit Exviera und Ribavirin sind nachgewiesen. Die gemeinsame Anwendung von Viekirax mit anderen Virostatika wurde nicht untersucht und kann daher nicht empfohlen werden.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Anwendung von Viekirax und Exviera in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/Min. ist ausserdem die Fachinformation von Ribavirin zu beachten.

Koinfektion mit HCV und HBV (Hepatitis-B-Virus)

Sicherheit und Wirksamkeit von Viekirax bei Patienten mit HCV/HBV-Koinfektion sind nicht nachgewiesen.

Koinfektion mit HCV und HIV (humanes Immunschwächevirus)

Sicherheit und Wirksamkeit von Viekirax bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion sind nicht nachgewiesen.

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit von Viekirax bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Interaktionen

Einige in vivo Interaktionsstudien haben Resultate ergeben, die mit in vitro Erkenntnissen nicht vollständig erklärbar sind. Die dort beobachteten Interaktionen können durch ein komplexes Zusammenspiel von Enzym- und/oder Transportsystemen, aber auch durch noch unbekannte Interaktionsmechanismen bewirkt worden sein. Aufgrund dieser komplexen pharmakokinetischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht und unter klinischer Kontrolle und engmaschiger Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Potenzieller Einfluss von Viekirax und Exviera auf andere Substanzen

Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir sind in vitro Inhibitoren von P-gp, Bei Anwendung mit Viekirax und Exviera wurde eine leichte Erhöhung der Exposition gegenüber dem sensitiven P-gp-Substrat Digoxin festgestellt.

Paritaprevir hemmt OATP1B1 und OATP1B3. Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir hemmen BCRP. Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvir hemmen UGT1A1 und Ritonavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Zusätzlich induziert Ritonavir mehrere CYP Enzyme.

Die gemeinsame Anwendung von Viekirax mit Exviera mit Substanzen, die vorwiegend von CYP3A und/oder UGT1A1 metabolisiert werden und /oder Substrate von, BCRP, P-gp, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen.

Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir haben in vivo keine Hemmwirkung auf den organischen Anionentransporter OAT1 und in klinisch relevanten Konzentrationen voraussichtlich auch keine Hemmwirkung auf die organischen Kationentransporter OCT1 und OCT2, den organischen Anionentransporter OAT3 oder die Multidrug- und Toxin-Extrusionsproteine MATE1 und MATE2K.

Potenzieller Einfluss anderer Substanzen auf Viekirax und Exviera

Die gemeinsame Anwendung von Viekirax und Exviera mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Viekirax und Exviera mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera mit starken CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Schwache bis moderate CYP2C8-Inhibitoren haben keinen signifikanten Einfluss auf die Dasabuvir-Exposition. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.

Eine Veränderung der Expositionswerte (Cmax und AUC) von Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir um das 0,5- bis 2,0-Fache gilt nicht als klinisch relevant und erfordert keine Anpassung der Dosis von Viekirax oder Exviera.

Die gemeinsame Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren oder CYP2C8-Induktoren mit Viekirax und Exviera wird nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Die Verabreichung moderater/starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Viekirax mit oder ohne Exviera ist nicht zu empfehlen (siehe «Kontraindikationen»).

Paritaprevir, Dasabuvir und Ritonavir sind Substrate von P-gp. Paritaprevir und Dasabuvir sind Substrate von BCRP. Ombitasvir ist ein Substrat von P-gp und/oder BCRP. Paritaprevir ist ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Auswirkungen einer Hemmung von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 auf die Exposition gegenüber Viekirax oder Exviera kann nicht vorhergesagt werden

Arzneimittelinteraktionsstudien

Als Richtlinie für medizinische Fachpersonen wurde ein Arzneimittel-Interaktionsprofil von Viekirax mit Exviera mit einer Reihe von häufig gemeinsam verordneten Medikamenten erstellt (Tabelle 3).

Wenn ein Patient während der Behandlung mit Viekirax mit Exviera bereits Medikamente anwendet oder mit einer Medikation beginnt, bei denen bzw. bei der von einer möglichen Arzneimittelinteraktion auszugehen ist, sollte eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation(en) oder eine entsprechende klinische Überwachung in Betracht gezogen werden.

Wenn aufgrund der Gabe von Viekirax mit Exviera Dosisanpassungen von Begleitmedikationen vorgenommen werden, sollten die Dosen nach Abschluss der Behandlung mit Viekirax und Exviera erneut angepasst werden.

Tabelle 3 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.

Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) gegenüber Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und dem gemeinsam angewendeten Arzneimittel an (↑ = Erhöhung (mehr als 20%), ↓ = Verringerung (mehr als 20%), ↔ = keine Veränderung (oder Veränderung um weniger als 20%)).

Bei Anwendung mit den in Tabelle 3 aufgeführten Begleitmedikamenten ist keine Dosisanpassung von Viekirax oder Exviera erforderlich. Arzneimittel, die in der Kombination mit Viekirax und Exviera kontraindiziert sind, sind in der Rubrik «Kontraindikationen» aufgeführt.

Tabelle 3. Interaktionen zwischen Viekirax mit Exviera und anderen Arzneimitteln

WirkstoffEffektCmaxAUCCtroughKlinische Anmerkungen/Möglicher Interaktionsmechanismus

ANGIOTENSIN-REZEPTOR ANTAGONISTEN

Valsartan

Losartan

Candesartan

↑ Angiontensin-Rezeptor Antagonisten

Es werden eine Reduzierung der Angiotensin-Rezeptor Antagonisten-Dosis und eine Überwachung der Patienten empfohlen.

Mechanismus: CYP3A4- und/oder OATP1B-Hemmung durch Paritaprevir.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin

(0.5 mg Einzeldosis)

↔ Digoxin

1,15

(1,04-1,27)

1,16

(1,09-1,23)

1,01

(0,97-1,05)

Zwar ist keine Anpassung der Digoxin-Dosis notwendig, dennoch wird eine entsprechende Überwachung der Serumkonzentration von Digoxin empfohlen.

Mechanismus: Die Erhöhung der Digoxin-Exposition ist möglicherweise auf eine Hemmung von P-gp durch Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

0,99

(0,92-1,07)

0,97

(0,91-1,02)

0,99

(0,92-1,07)

↔ Paritaprevir

0,92

(0,80-1,06)

0,94

(0,81-1,08)

0,92

(0,82-1,02)

↔ Ombitasvir

1,03

(0,97-1,10)

1,00

(0,98-1,03)

0,99

(0,96-1,02)

Amiodaron, Bepridil, Lidocain (systemisch), Quinidin, Disopyramid, Propafenon

↑ Antiarrhythmika

Bei Antiarrhythmika, die zusammen mit Viekirax und Exviera verabreicht werden, ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration (soweit möglich) zu empfehlen.

ANTIBIOTIKA

Sulfamethoxazol, Trimethoprim

80/160 mg zweimal täglich

↑ Sulfomethoxazol

1,21

(1,15-1,28)

1,17

(1,14-1,20)

1,15

(1,10-1,20)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Mechanismus: Erhöhung von Dasabuvir vermutlich aufgrund der Hemmung von CYP2C8 durch Trimethoprim.

↑ Trimethoprim

1,17

(1,12-1,22)

1,22

(1,18-1,26)

1,25

(1,19-1,31)

↔ Ombitasvir

0,88

(0,83-0,94)

0,85

(0,80-0,90)

NA

↓ Paritaprevir

0,78

(0,61-1,01)

0,87

(0,72-1,06)

NA

↑ Dasabuvir

1,15

(1,02-1,31)

1,33

(1,23-1,44)

NA

ANTIDIABETIKA

Metformin

500 mg Einzeldosis

↓ Metformin

0,77

(0,71-0,83)

0,90

(0,84-0,97)

NA

Es ist voraussichtlich keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ Ombitasvir

0,92

(0,87-0,98)

1,01

(0,97-1,05)

1,01

(0,98-1,04)

Paritaprevir

0,63

(0,44-0,91)

0,80

(0,61-1,03)

1,22

(1,13-1,31)

↔ Dasabuvir

0,83

(0,74-0,93)

0,86

(0,78-0,94)

0,95

(0,84-1,07)

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin

(5 mg Einzeldosis)

↔ R-Warfarin

1,05

(0,95-1,17)

0,88

(0,81-0,95)

0,94

(0,84-1,05)

Zwar ist keine Anpassung der Warfarin-Dosis notwendig, dennoch wird eine entsprechende Überwachung des INR-Werts (International Normalized Ratio) empfohlen.

↔ S-Warfarin

0,96

(0,85-1,08)

0,88

(0,81-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

↔ Dasabuvir

0,97

(0,89-1,06)

0,98

(0,91-1,06)

1,03

(0,94-1,13)

↔ Paritaprevir

0,98

(0,82-1,18)

1,07

(0,89-1,27)

0,96

(0,85-1,09)

↔ Ombitasvir

0,94

(0,89-1,00)

0,96

(0,93-1,00)

0,98

(0,95-1,02)

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

(200 mg QD gefolgt von 200 mg zweimal täglich)

↑ Carbamazepin

1,10

(1,07-1,14)

1,17

(1,13-1,22)

1,35

(1,27-1,45)

Die gemeinsame Anwendung mit Enzyminduktoren kann zu erheblichen Verringerungen der Plasmakonzentrationen von Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir führen und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Mechanismus: CYP3A4-Induktion durch Carbamazepin.

↓ Carbamazepin-10,11-Epoxid

0,84

(0,82-0,87)

0,75

(0,73-0,77)

0,57

(0,54-0,61)

↓ Dasabuvir

0,45

(0,41-0,50)

0,30

(0,27-0,33)

k.A.

↓ Paritaprevir

0,34

(0,25-0,48)

0,30

(0,23-0,38)

k.A.

↓ Ombitasvir

0,69

(0,61-0,78)

0,69

(0,64-0,74)

k.A.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

10 mg Einzeldosis

↔ Escitalopram

1,00

(0,96-1,05)

0,87

(0,80-0,95)

k.A.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↑ S-Desmethyl­citalopram

1,15

(1,10-1,21)

1,36

(1,03, 1,80)

k.A.

↔ Dasabuvir

1,10

(0,95-1,27)

1,01

(0,93-1,10)

0,89

(0,79-1,00)

↓ Paritaprevir

1,12

(0,88-1,43)

0,98

(0,85-1,14)

0,71

(0,56-0,89)

↔ Ombitasvir

1,09

(1,01-1,18)

1,02

(1,00-1,05)

0,97

(0,92-1,02)

Duloxetin

60 mg Einzeldosis

↓ Duloxetin

0,79

(0,67-0,94)

0,75

(0,67-0,83)

k.A.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ Dasabuvir

0,94

(0,81-1,09)

0,92

(0,81-1,04)

0,88

(0,76-1,01)

↓ Paritaprevir

0,79

(0,53-1,16)

0,83

(0,62-1,10)

0,77

(0,65-0,91)

↔ Ombitasvir

0,98

(0,88-1,08)

1,00

(0,95-1,06)

1,01

(0,96-1,06)

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol

400 mg einmal täglich

↑ Ketoconazol

1,15

(1,09-1,21)

2,17

(2,05-2,29)

k.A.

Ketoconazoldosen über 200 mg/Tag werden nicht empfohlen.

Mechanismus: Hemmung von CYP3A4/P-gp durch Ketoconazol und Ritonavir.

↑ Dasabuvir

1,16

(1,03-1,32)

1,42

(1,26-1,59)

k.A.

↑ Paritaprevir

1,37

(1,11-1,69)

1,98

(1,63-2,42)

k.A.

↔ Ombitasvir

0,98

(0,90-1,06)

1,17

(1,11-1,24)

k.A.

Voriconazol

↓ Voriconazol

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.

WIRKSTOFFE GEGEN GICHT

Colchicin

↑ Colchicin

Ist die gemeinsame Behandlung mit Viekirax erforderlich, wird für Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion empfohlen, die Colchicindosis zu reduzieren oder die Therapie mit Colchicin zu unterbrechen. Siehe auch Colchicin Fach­information. Bei Patienten mit Nieren- oder Leber­funktions­störung ist die gemeinsame Anwendung von Colchicin kontraindiziert.

Mechanismus: CYP3A4 Hemmung durch Ritonavir.

LIPIDSENKER

Gemfibrozil

600 mg zweimal täglich

↑ Dasabuvir

2,01

(1,71-2,38)

11,25

(9,05-13,99)

-

Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Mechanismus: Erhöhung der Dasabuvir-Exposition aufgrund der Hemmung von CYP2C8 durch Gemfibrozil. Erhöhung von Paritaprevir vermutlich aufgrund der Hemmung von OATP1B durch Gemfibrozil.

Paritaprevir

1,21

(0,94-1,57)

1,38

(1,18-1,61)

k.A.

Ombitasvir (keine Dosisangabe)

-

-

k.A.

KALZIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Besylat

5 mg Einzeldosis

↑ Amlodipin

1,26

(1,11-1,44)

2,57

(2,31-2,86)

k.A.

Es werden eine Reduzierung der Amlodipin-Dosis um 50% und eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen.

Mechanismus: Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir

↔ Dasabuvir

1,05

(0,97-1,14)

1,01

(0,96-1,06)

0,95

(0,89-1,01)

↓ Paritaprevir

0,77

(0,64-0,94)

0,78

(0,68-0,88)

0,88

(0,80-0,95)

↔ Ombitasvir

1,00

(0,95-1,06)

1,00

(0,97-1,04)

1,00

(0,97-1,04)

Nifedipin

Diltiazem

Verapamil

↑ Kalziumkanal­blocker

Es werden eine Reduzierung der Kalziumkanalblocker-Dosis und eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen.

Mechanismus: CYP3A4/Pgp- Hemmung.

KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol/Norgestimat

0.035/0.25 mg einmal täglich 1

↔ Ethinylestradiol

1,16

(0,90-1,50)

1,06

(0,96-1,17)

1,12

(0,94-1,33)

Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen») Die Einnahme ethinylestradiolhaltiger Präparate kann 2 Wochen nach Therapieende von Viekirax und Exviera wieder aufgenommen werden.

Mechanismus: Möglicherweise auf die Hemmung von UGT durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.

↑ Norgestrel

2,26

(1,91-2,67)

2,54

(2,09-3,09)

2,93

(2,39-3,57)

↑ Norelgestromin

2,01

(1,77-2,29)

2,60

(2,30-2,95)

3,11

(2,51-3,85)

↓ Dasabuvir

0,51

(0,22-1,18)

0,48

(0,23-1,02)

0,53

(0,30-0,95)

↓ Paritaprevir

0,70

(0,40-1,21)

0,66

(0,42-1,04)

0,87

(0,67-1,14)

↔ Ombitasvir

1,05

(0,81-1,35)

0,97

(0,81-1,15)

1,00

(0,88- 1,12)

Norethindron («Progestin only»-Pille)

(0.35 mg einmal täglich)

↔ Norethindron

0,83

(0,69-1,01)

0,91

(0,76-1,09)

0,85

(0,64-1,13)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ Dasabuvir

1,01

(0,90-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

0,95

(0,80-1,13)

↑ Paritaprevir

1,24

(0,95-1,62)

1,23

(0,96-1,57)

1,43

(1,13-1,80)

↔ Ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,99

(0,94-1,04)

0,97

(0,90-1,03)

DIURETIKA

Furosemid

(20 mg Einzeldosis)

↑ Furosemid

1,42

(1,17-1,72)

1,08

(1,00-1,17)

k.A.

Je nach klinischem Ansprechen kann eine Reduzierung der Dosis um bis zu 50% in Betracht gezogen werden. Es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen.

Mechanismus: Möglicherweise auf die Hemmung von UGT1A1 durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

1,12

(0,96-1,31)

1,09

(0,96-1,23)

1,06

(0,98-1,14)

↑ Paritaprevir

0,93

(0,63-1,36)

0,92

(0,70-1,21)

1,26

(1,16-1,38)

↔ Ombitasvir

1,14

(1,03-1,26)

1,07

(1,01-1,12)

1,12

(1,08-1,16)

HIV-VIROSTATIKA: PROTEASEINHIBITOREN

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal täglich

↔ Lopinavir

0,87

(0,76-0,99)

0,94

(0,81-1,10)

1,15

(0,93-1,42)

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich erhöht die Konzentration von Paritaprevir. Die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir zusammen mit Viekirax + Exviera wird nicht empfohlen.

Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition ist möglicherweise auf die Hemmung von CYP3A/Effluxtransportern durch die zusätzliche Ritonavirdosis zurückzuführen.

↓ Dasabuvir

0,99

(0,75-1,31)

0,93

(0,75-1,15)

0,68

(0,57-0,80)

↑ Paritaprevir

2,04

(1,30-3,20)

2,17

(1,63-2,89)

2,36

(1,00-5,55)

↑ Ombitasvir

1,14

(1,01-1,28)

1,17

(1,07-1,28)

1,24

(1,14-1,34)

Lopinavir/Ritonavir

800/200 mg einmal täglich am Abend

↑ Lopinavir

0,86

(0,80-0,93)

0,94

(0,87-1,01)

3,18

(2,49-4,06)

Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (abends) erhöht die Konzentration von Paritaprevir. Die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir zusammen mit Viekirax + Exviera wird nicht empfohlen.

Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition ist möglicherweise auf die Hemmung von CYP3A/Effluxtransportern durch die zusätzliche Ritonavirdosis zurückzuführen.

↓ Dasabuvir

0,56

(0,47-0,66)

0,54

(0,46-0,65)

0,47

(0,39-0,58)

↑ Paritaprevir

0,99

(0,79-1,25)

1,87

(1,40-2,52)

8,23

(5,18-13,1)

↔ Ombitasvir

0,87

(0,83-0,92)

0,97

(0,94-1,02)

1,11

(1,06-1,16)

Darunavir

800 mg einmal täglich

↓ Darunavir

0,92

(0,87-0,98)

0,76

(0,71-0,82)

0,52

(0,47-0,58)

Die Darunavir-Dosis sollte bei Anwendung mit Viekirax nicht zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Das Ritonavir in Viekirax hat eine pharmakokinetische Verstärkung der Darunavir-Dosis zur Folge.

Mechanismus: Unbekannt

↔ Dasabuvir

1,10

(0,88-1,37)

0,94

(0,78-1,14)

0,90

(0,76-1,06)

↑ Paritaprevir

1,54

(1,14-2,09)

1,29

(1,04-1,61)

1,30

(1,09-1,54)

↔ Ombitasvir

0,86

(0,77-0,95)

0,86

(0,79-0,94)

0,87

(0,82-0,92)

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich

↓ Darunavir

0,87

(0,79-0,96)

0,80

(0,74-0,86)

0,57

(0,48-0,67)

Die Darunavir-Dosis sollte bei gemeinsamer Anwendung mit Viekirax nicht zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Das Ritonavir in Viekirax hat eine pharmakokinetische Verstärkung der Darunavir-Dosis zur Folge.

Die Darunavir-Dosis sollte mit Ritonavir eingenommen werden, wenn KEINE gleichzeitige Anwendung von Viekirax erfolgt.

Mechanismus: Unbekannt

↓ Dasabuvir

0,84

(0,67-1,05)

0,73

(0,62-0,86)

0,54

(0,49-0,61)

↓ Paritaprevir

0,70

(0,43-1,12)

0,59

(0,44-0,79)

0,83

(0,69-1,01)

↓ Ombitasvir

0,76

(0,65-0,88)

0,73

(0,66-0,80)

0,73

(0,64-0,83)

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg einmal täglich am Abend

↑ oder ↓ Darunavir

0,79

(0,70-0,90)

1,34

(1,25-1,43)

0,54

(0,48-0,62)

Die Darunavir-Dosis sollte mit Ritonavir eingenommen werden, wenn KEINE gleichzeitige Anwendung von Viekirax erfolgt.

Mechanismus: Unbekannt

↓ Dasabuvir

0,75

(0,64-0,88)

0,72

(0,64-0,82)

0,65

(0,58-0,72)

↓oder ↓ Paritaprevir

0,70

(0,50-0,99)

0,81

(0,60-1,09)

1,59

(1,23-2,05)

↔ Ombitasvir

0,87

(0,82-0,93)

0,87

(0,81-0,93)

0,87

(0,80-0,95)

Atazanavir

300 mg einmal täglich

↔ Atazanavir

0,91

(0,84-0,99)

1,01

(0,93-1,10)

0,90

(0,81-1,01)

Atazanavir sollte bei Anwendung mit Viekirax und Exviera nicht zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Das Ritonavir in Viekirax ermöglicht die pharmakokinetische Verstärkung von Atazanavir.

Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition könnte auf die Hemmung von OATP1B durch Atazanavir zurückzuführen sein.

↓ Dasabuvir

0,83

(0,71-0,96)

0,82

(0,71-0,94)

0,79

(0,66-0,94)

↑ Paritaprevir

1,46

(1,06-1,99)

1,94

(1,34-2,81)

3,26

(2,06-5,16)

↓ Ombitasvir

0,77

(0,70-0,85)

0,83

(0,74-0,94)

0,89

(0,78-1,02)

Atazanavir/Ritonavir

300/100 mg

einmal täglich am Abend

↑ Atazanavir

1,02

(0,92-1,13)

1,19

(1,11-1,28)

1,68

(1,44-1,95)

Die Anwendung von Atazanavir und Ritonavir zusammen mit Viekirax + Exviera wird nicht empfohlen.

Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition ist möglicherweise auf die Hemmung von CYP3A/Effluxtransportern durch die zusätzliche Ritonavirdosis am Abend und die mögliche Hemmung von OATP1B durch Atazanavir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

0,81

(0,73-0,91)

0,81

(0,71-0,92)

0,80

(0,65-0,98)

↑ Paritaprevir

2,19

(1,61-2,98)

3,16

(2,40-4,17)

11,95

(8,94-15,98)

↔ Ombitasvir

0,83

(0,72-0,96)

0,90

(0,78-1,02)

1,00

(0,89-1,13)

HIV-VIROSTATIKA: NICHT-NUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN (NNRTI)

Rilpivirin

25 mg einmal täglich

Morgens mit Nahrung

↑ Rilpivirin

2,55

(2,08-3,12)

3,25

(2,80-3,77)

3,62

(3,12-4,21)

Eine gemeinsame Anwendung von Viekirax + Exviera mit Rilpivirin einmal täglich wird aufgrund der Möglichkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls bei höherer Rilpivirin-Exposition nicht empfohlen.

↔ Dasabuvir

1,18

(1,02-1,37)

1,17

(0,99-1,38)

1,10

(0,89-1,37)

↑ Paritaprevir

1,30

(0,94-1,81)

1,23

(0,93-1,64)

0,95

(0,84-1,07)

↔ Ombitasvir

1,11

(1,02-1,20)

1,09

(1,04-1,14)

1,05

(1,01-1,08)

Rilpivirin

25 mg einmal täglich

Abends mit Nahrung

↑ Rilpivirin

2,16

(1,79-2,61)

2,50

(2,05-3,06)

2,87

(2,28-3,62)

Eine gemeinsame Anwendung von Viekirax + Exviera mit Rilpivirin einmal täglich wird aufgrund der Möglichkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls bei höherer Rilpivirin-Exposition nicht empfohlen.

Mechanismus: Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir

↔ Dasabuvir

1,06

(0,90-1,24)

1,07

(0,96-1,20)

1,04

(0,96-1,12)

↑ Paritaprevir

1,22

(0,96-1,55)

1,19

(0,92-1,53)

1,24

(0,90-1,71)

↔ Ombitasvir

1,06

(1,00-1,13)

1,05

(0,99-1,12)

1,06

(1,00-1,13)

Rilpivirin

25 mg einmal täglich

Abends ohne Nahrung

↑ Rilpivirin

3,00

(2,50-3,59)

3,43

(3,03-3,89)

3,73

(3,16-4,40)

Eine gemeinsame Anwendung von Viekirax + Exviera mit Rilpivirin einmal täglich wird aufgrund der Möglichkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls bei höherer Rilpivirin-Exposition nicht empfohlen.

Mechanismus: Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir

↔ Dasabuvir

0,96

(0,81-1,12)

0,97

(0,86-1,09)

0,94

(0,82-1,08)

↔ Paritaprevir

0,80

(0,58-1,09)

0,83

(0,63-1,10)

0,96

(0,68-1,35)

↔ Ombitasvir

0,96

(0,89-1,05)

0,94

(0,88-1,00)

0,96

(0,89-1,03)

Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir disoproxil fumarat 600/200/300 mg einmal täglich

Die gemeinsame Anwendung von Therapien auf Basis von Efavirenz (CYP3A4-Induktor) mit Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir führte zu Erhöhungen des ALT-Werts und daher zu einer vorzeitigen Beendigung der Studie.

Die gemeinsame Anwendung von Viekirax und Exviera mit Efavirenz ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Mechanismus: Mögliche CYP3A4-Induktion durch Efavirenz.

HIV-VIROSTATIKA: INTEGRASE-STRANGTRANSFER-INHIBITOR

Dolutegravir

↑ Dolutegravir

1,22

(1,15-1,29)

1,38

(1,30-1,47)

1,36

(1,19-1,55)

Die leichte Erhöhung der Dolutegravir Exposition erfordert voraussichtlich keine Dosisanpassung.

Mechanismus: Möglicherweise durch UGT1A1 Inhibition durch Paritaprevir, Dasabuvir und Ombitasvir und CYP3A4 Inhibition durch Ritonavir.

↔ Ombitasvir

0,96

(0,89-1,03)

0,95

(0,90-1,00)

0,92

(0,87-0,98)

↔ Paritaprevir

0,89

(0,69-1,14)

0,84

(0,67-1,04)

0,66

(0,59-0,75)

↔ Dasabuvir

1,01

(0,92-1,11)

0,98

(0,92-1,05)

0,92

(0,85-0,99)

Raltegravir

400 mg zweimal täglich

↑ Raltegravir

2,33

(1,66-3,27)

2,34

(1,70-3,24)

2,00

(1,17-3,42)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Mechanismus: Die Erhöhung der Raltegravir-Exposition ist möglicherweise auf die Hemmung von UGT1A1 durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.

Bei gemeinsamer Anwendung wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Dasabuvir-, Paritaprevir- und Ombitasvir-Exposition beobachtet (ausgehend von einem Vergleich mit historischen Daten).

HIV-VIROSTATIKA: NUKLEOSIDINHIBITOREN

Abacavir/

Lamivudin

600/300 mg einmal täglich

↔ Abacavir

0,87

(0,78-0,98)

0,94

(0,90-0,99)

NA

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↓ Lamivudine

0,78

(0,72-0,84)

0,88

(0,82-0,93)

1,29

(1,05-1,58)

↔ Ombitasvir

0,82

(0,76-0,89)

0,91

(0,87-0,95)

0,92

(0,88-0,96)

↔ Paritaprevir

0,84

(0,69-1,02)

0,82

(0,70-0,97)

0,73

(0,63-0,85)

↔ Dasabuvir

0,94

(0,86-1,03)

0,91

(0,86-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

Emtricitabin

200 mg einmal täglich + Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg einmal täglich

↔ Emtricitabin

1,05

(1,00-1,12)

1,07

(1,00-1,14)

1,09

(1,01-1,17)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↑ Tenofovir

1,07

(0,93-1,24)

1,13

(1,07-1,20)

1,24

(1,13-1,36)

↔ Dasabuvir

0,85

(0,74-0,98)

0,85

(0,75-0,96)

0,85

(0,73-0,98)

↓ Paritaprevir

0,68

(0,42-1,11)

0,84

(0,59-1,17)

1,06

(0,83-1,35)

↔ Ombitasvir

0,89

(0,81-0,97)

0,99

(0,93-1,05)

0,97

(0,90-1,04)

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOR

Rosuvastatin

5 mg einmal täglich

↑ Rosuvastatin

7,13

(5,11-9,96)

2,59

(2,09-3,21)

0,59

(0,51-0,69)

Eine begleitende Therapie mit Rosuvastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Falle sollte die Dosis nicht mehr als 10 mg Rosuvastatin/Tag überschreiten.

Mechanismus: OATP1B-Hemmung durch Paritaprevir und BCRP-Hemmung durch Paritaprevir, Ritonavir oder Dasabuvir

↔ Dasabuvir

1,07

(0,92-1,24)

1,08

(0,92-1,26)

1,15

(1,05-1,25)

↑ Paritaprevir

1,59

(1,13-2,23)

1,52

(1,23-1,90)

1,43

(1,22-1,68)

↔ Ombitasvir

0,92

(0,82-1,04)

0,89

(0,83-0,95)

0,88

(0,83-0,94)

Pravastatin

10 mg einmal täglich

↑ Pravastatin

1,37

(1,11-1,69)

1,82

(1,60-2,08)

Eine begleitende Therapie mit Pravastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Pravastatin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Falle sollte die Dosis nicht mehr als 40 mg Pravastatin/Tag überschreiten.

Mechanismus: OATP1B-Hemmung durch Paritaprevir.

↔ Dasabuvir

1,00

(0,87-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

1,03

(0,91-1,15)

↔ Paritaprevir

0,96

(0,69-1,32)

1,13

(0,92-1,38)

1,39

(1,21-1,59)

↔ Ombitasvir

0,95

(0,89-1,02)

0,94

(0,89-0,99)

0,94

(0,89-0,99)

HCV-POLYMERASE INHIBITOREN

Sofosbuvir

400 mg einmal täglich

↑ Sofosbuvir

1,61

(1,38-1,88

2,12

(1,91-2,37)

NA

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Mechanismus: BCRP und Pgp-Inhibition durch Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir

↑ GS-331007

1,02

(0,90-1,16

1,27

(1,14-1,42)

NA

↔ Ombitasvir

0,93

(0,84-1,03)

0,93

(0,87-0,99

0,92

(0,88-0,96)

↔ Paritaprevir

0,81

(0,65-1,01)

0,85

(0,71-1,01)

0,82

(0,67-1,01)

↔ Dasabuvir

1,09

(0,98-1,22)

1,02

(0,95-1,10

0,85

(0,76-0,95)

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

30 mg einmal täglich als Einzeldosis 2,3

↑ Ciclosporin

1,01

(0,85-1,20)

5,82

(4,73, 7,14)

15,8

(13,8-18,1)

Bei Beginn der gemeinsamen Anwendung mit Viekirax + Exviera einen Fünftel der Tagesgesamtdosis von Ciclosporin einmal täglich verabreichen. Ciclosporin-Konzentrationen überwachen und Dosis bzw. Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen.

Mechanismus: Der Einfluss auf Ciclosporin ist auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen, während die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition möglicherweise auf die Hemmung von OATP1B/BCRP/P-gp durch Ciclosporin zurückzuführen ist.

↓ Dasabuvir

0,66

(0,58-0,75)

0,70

(0,65-0,76)

0,76

(0,71-0,82)

↑ Paritaprevir

1,44

(1,16-1,78)

1,72

(1,49-1,99)

1,85

(1,58-2,18)

↔ Ombitasvir

0,99

(0,92-1,07)

1,08

(1,05-1,11)

1,15

(1,08-1,23)

Tacrolimus

2 mg Einzeldosis 3

↑ Tacrolimus

3,99

(3,21-4,97)

57,1

(45,5-71,7)

16,6

(13,0-21,2)

Bei Beginn der gemeinsamen Dosierung mit Viekirax + Exviera einmal wöchentlich 0,5 mg Tacrolimus verabreichen. Tacrolimus-Konzentrationen überwachen und Dosis bzw. Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen.

Mechanismus: Die Auswirkung auf Tacrolimus ist auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

0,85

(0,73-0,98)

0,90

(0,80-1,02)

1,01

(0,91-1,11)

↓ Paritaprevir

0,57

(0,42-0,78)

0,66

(0,54-0,81)

0,73

(0,66-0,80)

↔ Ombitasvir

0,93

(0,88-0,99)

0,94

(0,89-0,98)

0,94

(0,91-0,96)

MUSKELRELAXANTIEN

Carisoprodol

250 mg Einzeldosis

↓ Carisoprodol

0,54

(0,47-0,63)

0,62

(0,55-0,70)

NA

Falls klinisch indiziert kann eine vorsichtige Carisoprodol Dosissteigerung versucht werden.

Mechanismus:

CYP2C19 Induktion durch Ritonavir.

↔ Mepobramat

(Carisoprodol Metabolit)

1,17

(1,10-1,25)

1,09

(1,03-1,16)

NA

↔ Ombitasvir

0,98

(0,92-1,04)

0,95

(0,92-0,97)

0,96

(0,92-0,99)

↔ Paritaprevir

0,88

(0,75-1,03)

0,96

(0,85-1,08)

1,14

(1,02-1,27)

↔ Dasabuvir

0,96

(0,91-1,01)

1,02

(0,97-1,07)

1,00

(0,92-1,10)

Cyclobenzaprin

5 mg Einzeldosis

↓ Cyclobenazprin

0,68

(0,61-0,75)

0,60

(0,53-0,68)

NA

Falls klinisch indiziert kann eine vorsichtige Cyclobenzaprin Dosissteigerung versucht werden.

Mechanismus: möglicherweise CYP1A2 Induktion durch Ritonavir.

↓ Norocyclo­benzaprin

(Cyclobenzaprin Metabolit)

1,03

(0,87-1,23)

0,74

(0,64-0,85)

NA

↔ Ombitasvir

0,98

(0,92-1,04)

1,00

(0,97-1,03)

1,01

(0,98-1,04)

↔ Paritaprevir

1,14

(0,99-1,32)

1,13

(1,00-1,28)

1,13

(1,01-1,25)

↔ Dasabuvir

0,98

(0,90-1,07)

1,01

(0,96-1,06)

1,13

(1,07-1,18)

OPIOIDE

Methadon

20-120 mg einmal täglich 3

↔ R-Methadon

1,04

(0,98-1,11)

1,05

(0,98-1,11)

0,94

(0,87-1,01)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ S-Methadon

0,99

(0,91-1,08)

0,99

(0,89-1,09)

0,86

(0,76-0,96)

↔ Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir (basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich)

Buprenorphin/Naloxon

4-24 mg/1-6 mg einmal täglich

↑ Buprenorphin

2,18

(1,78-2,68)

2,07

(1,78-2,40)

3,12

(2,29-4,27)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollten jedoch klinisch überwacht werden auf Zeichen von Sedierung und kognitiven Effekten durch eine Erhöhung von Buprenorphin.

Mechanismus: Die Erhöhung von Buprenorphin ist wahrscheinlich auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir und Norbuprenorphin aufgrund der Hemmung von UGT durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.

↑ Norbuprenorphin

2,07

(1,42-3,01)

1,84

(1,30-2,60)

2,10

(1,49-2,97)

↑ Naloxon

1,18

(0,81-1,73)

1,28

(0,92-1,79)

k.A.

↔ Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir

(basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich)

Hydrocodon/Acetaminophen

5/300 mg Einzeldosis

↑ Hydrocodon

1,27

(1,14-1,40)

1,90

(1,72-2,10)

NA

Eine Reduktion der Hydrocodon-Dosis um 50% und/oder klinische Überwachung sollte in Betracht gezogen werden bei gleichzeitiger Anwendung.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Acetaminophen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Mechanismus: CYP-3A4 Inhibition durch Ritonavir.

↔ Acetaminophen

1,02

(0,89-1,18)

1,17

(1,09-1,26)
NA
↔ Ombitasvir

1,01

(0,93-1,10)

0,97

(0,93-1,02)

0,93

(0,90-0,97)
↔ Paritaprevir

1,01

(0,80-1,27)

1,03

(0,89-1,18)

1,10

(0,97-1,26)
↔ Dasabuvir

1,13

(1,01-1,26)

1,12

(1,05-1,19)

1,16

(1,08-1,25)

PROTONENPUMPENINHIBITOREN

Omeprazol

40 mg einmal täglich

↓ Omeprazol

0,62

(0,48-0,80)

0,62

(0,51-0,75)

k.A.

Falls klinisch indiziert, höhere Omeprazol-Dosen anwenden.

Mechanismus: Die Verringerung der Omeprazol-Konzentration ist wahrscheinlich auf die Induktion von CYP2C19 durch Ritonavir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

1,13

(1,03-1,25)

1,08

(0,98-1,20)

1,05

(0,93-1,19)

↔ Paritaprevir

1,19

(1,04-1,36)

1,18

(1,03-1,37)

0,92

(0,76-1,12)

↔ Ombitasvir

1,02

(0,95-1,09)

1,05

(0,98-1,12)

1,04

(0,98-1,11)

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Zolpidemtartrat

5 mg Einzeldosis

↔ Zolpidem

0,94

(0,76-1,16)

0,95

(0,74-1,23)

k.A.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ Dasabuvir

0,93

(0,84-1,03)

0,95

(0,84-1,08)

0,92

(0,83-1,01)

↓ oder ↑ Paritaprevir

0,63

(0,46-0,86)

0,68

(0,55-0,85)

1,23

(1,10-1,38)

↔ Ombitasvir

1,07

(1,00-1,15)

1,03

(1,00-1,07)

1,04

(1,00-1,08)

Alprazolam

0.5 mg Einzeldosis

↑ Alprazolam

1,09

(1,03-1,15)

1,34

(1,15-1,55)

k.A.

Es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Je nach klinischem Ansprechen kann eine Reduzierung der Alprazolam-Dosis in Betracht gezogen werden.

Mechanismus: Die Erhöhung von Alprazolam ist vermutlich auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

0,93

(0,83-1,04)

0,98

(0,87-1,11)

1,00

(0,87-1,15)

↔ Paritaprevir

0,91

(0,64-1,31)

0,96

(0,73-1,27)

1,12

(1,02-1,23)

↔ Ombitasvir

0,98

(0,93-1,04)

1,00

(0,96-1,04)

0,98

(0,93-1,04)

Diazepam

2 mg Einzeldosis

↓ Diazepam

1,18

(1,07-1,30)

0,78

(0,73-0,82)

NA

Eine Dosisanpassung aufgrund der geringen Abnahme der Diazepam AUC ist voraussichtlich nicht erforderlich; die Dosis erhöhen, falls klinisch indiziert.

Mechansimus: CYP2C19 Induktion durch Ritonavir

↓ Nordiazepam

(Diazepam Metabolit

1,10

(1,03-1,19)

0,56

(0,45-0,70)

NA

↔ Ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,98

(0,93-1,03)

0,93

(0,88-0,98)

↔ Paritaprevir

0,95

(0,77-1,18)

0,91

(0,78-1,07)

0,92

(0,82-1,03)

↔ Dasabuvir

1,05

(0,98-1,13)

1,01

(0,94-1,08)

1,05

(0,98-1,12)

Es ist zu beachten, dass einige der in Tabelle 3 aufgeführten Arzneimittel zwar in der Schweiz nicht mehr gebräuchlich oder erhältlich sind, aber als Beispiele für das mögliche Ausmass einer Interaktion dienen.

k.A.: keine Angaben

1 Bei dieser Studie zur Arzneimittelinteraktion wurden Ergebnisse aus Therapieschemata mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir (N=3) und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (N=6) für die Analysen kombiniert.

2 30 mg Cyclosporin wurde zusammen mit Viekirax und Exviera verabreicht und 100 mg im Vergleichsarm ohne Viekirax und Exviera

3 Dosis normalisierte Parameter wurden für Ciclosporin, Tacrolimus, Methadon, Buprenorphin und Naloxon berichtet.

Dosis Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir: 25 mg, 150 mg und 100 mg; Dosis Dasabuvir: 250 mg

Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden einmal täglich und Dasabuvir zweimal täglich in den o.g. Studien verabreicht, ausser in den Studien mit Gemfibrozil, Ketokonazol und Carbamazepin in welchen Einzeldosen verabreicht wurden.

nicht untersucht

Pädiatrie

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Weibliche Patienten und Partnerinnen männlicher Patienten müssen unter allen Umständen dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, wenn Viekirax in Kombination mit Ribavirin eingenommen wird. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, sind signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt worden. Ribavirin ist daher bei Schwangeren sowie bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten nicht mit Ribavirin behandelt werden, es sei denn, sie wenden während der Behandlung mit Ribavirin und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung zwei zuverlässige Verhütungsmethoden an.

Zusätzliche Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Viekirax bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität, und es wurden bei den höchsten getesteten Dosen keine Auswirkungen auf die fötale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Viekirax während der Schwangerschaft vermieden werden.

Bei gemeinsamer Anwendung von Ribavirin und Viekirax gelten die Kontraindikationen für die Anwendung von Ribavirin während einer Schwangerschaft (siehe Fachinformation von Ribavirin).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paritaprevir/Ritonavir oder Ombitasvir und deren Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Wirkstoffe und Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels auf Neugeborene/Säuglinge muss unter Berücksichtigung der Bedeutung der Therapie für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen eingestellt oder die Behandlung mit Viekirax beendet wird. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Ribavirin behandelt werden, ist die Fachinformation von Ribavirin zu beachten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass bei der Behandlung mit Viekirax in Kombination mit Exviera und Ribavirin über Ermüdung, Schwindelgefühl, Gedächtnisstörungen, Beunruhigung berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehende Auflistung beschreibt die unerwünschten Wirkungen bei Anwendung von Viekirax in Kombination mit Exviera oder in Kombination mit Exviera und Ribavirin. Es sind ausserdem die Fachinformationen der in Kombination mit Viekirax angewendeten Arzneimittel zu beachten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils beruht auf gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 bei mehr als 2'600 Patienten, die Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin erhalten haben.

In einer klinischen Studie, Pearl III, wurden bei manchen Patienten entblindete Hämoglobinwerte gemeldet. Es ist nicht auszuschliessen, dass die Verblindung beider Studienarme im Laufe dieser Studie nicht gewährleistet werden konnte. Somit wurden die Sicherheitsresultate dieser Studie nicht in der Zusammenfassung des Sicherheitsprofils mit den anderen Studien gepoolt und separat aufgeführt.

Viekirax und Exviera mit Ribavirin bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1 (inkl. Patienten mit Zirrhose)

Unter Behandlung mit Viekirax und Exviera mit Ribavirin waren Ermüdung und Übelkeit die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 20% der Patienten). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft beendeten, betrug 1,2% (25/2'044). Bei 1,3% (27/2'044) der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung der Behandlung. Bei 7,7% (158/2'044) der Patienten wurde die Ribavirin-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen reduziert.

Das Sicherheitsprofil von Viekirax und Exviera mit Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose war ähnlich wie das bei Patienten ohne Zirrhose.

Viekirax und Exviera ohne Ribavirin bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1:

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft beendeten, betrug 0,3% (2/588). Bei 0,5% (3/588) der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung der Behandlung.

Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen

In Tabelle 4 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die unter Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin, oder die unter Placebo auftraten.

Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 4. Bei Anwendung von Viekirax in Kombination mit Exviera mit und ohne Ribavirin identifizierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

System-Organ-Klasse nach MedDRAExviera und Viekirax + Ribavirin*N=1834N (%)PlazeboN=255N (%)Exviera und Viekirax*N=379N (%)Pearl III Exviera und Viekirax + RibavirinN=210N (%)Pearl III Exviera und ViekiraxN=209N (%)

Infektionen

HäufigHarnwegsinfekte49 (2.7)2 (0.8)13 (3.4)1 (0.5)3 (1.4)
Nasopharyngitis126 (6.9)15 (5.9)17 (4.5)3 (1.4)10 (4.8)

Störungen des Blut- und Lymphsystems

HäufigAnämie125 (6.8)01 (0.3)14 (6.7)1 (0.5)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

HäufigVerminderter Appetit124 (6.8)7 (2.7)14 (3.7)7 (3.3)7 (3.3)

Psychiatrische Störungen

Sehr häufigSchlaflosigkeit**276 (15.0)19 (7.5)25 (6.6)19 (9.0)7 (3.3)
HäufigAgitiertheit20 (1.1)1 (0.4)1 (0.3)1 (0.5)0
Schlafstörungen71 (3.9)5 (2.0)3 (0.8)1 (0.5)1 (0.5)
Ängstlichkeit104 (5.7)9 (3.5)14 (3.7)8 (3.8)6 (2.9)
Affektlabilität18 (1.0)02 (0.5)1 (0.5)1 (0.5)

Störungen des Nervensystems

Sehr häufigKopfschmerzen540 (29.4)76 (29.8)95 (25.1)51 (24.3)49 (23.4)
Aufmerksamkeitsstörungen52 (2.8)4 (1.6)5 (1.3)2 (1.0)2 (1.0)
HäufigBenommenheit128 (7.0)11 (4.3)20 (5.3)9 (4.3)9 (4.3)
Depressionen72 (3.9)6 (2.4)14 (3.7)4 (1.9)5 (2.4)

Störungen des Ohrs und des Innenohrs

HäufigVertigo28 (1.5)3 (1.2)5 (1.3)2 (1.0)0

Gefässe

HäufigHypertension35 (1.9)2 (0.8)6 (1.6)5 (2.4)2 (1.0)
Hitzewallungen21 (1.1)03 (0.8)1 (0.5)0

Atmungsorgane

HäufigDyspnoea163 (8.9)14 (5.5)9 (2.4)7 (3.3)3 (1.4)
Husten162 (8.8)13 (5.1)21 (5.5)19 (9.0)5 (2.4)
Belastungsdyspnoe99 (5.4)8 (3.1)2 (0.5)2 (1.0)0

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufigDiarrhö243 (13.2)23 (9.0)58 (15.3)9 (4.3)13 (6.2)
Nausea**379 (20.7)38 (14.9)45 (11.9)23 (11.0)9 (4.3)
HäufigErbrechen95 (5.2)6 (2.4)9 (2.4)4 (1.9)3 (1.4)
Dyspepsie98 (5.3)10 (3.9)10 (2.6)14 (6.7)9 (4.3)
Abdominaler Schmerz64 (3.5)7 (2.7)10 (2.6)4 (1.9)8 (3.8)
Oberbauchschmerzen95 (5.2)11 (4.3)8 (2.1)11 (5.2)6 (2.9)
Gastrointestinale Störungen35 (1.9)2 (0.8)6 (1.6)3 (1.4)2 (1.0)

Leber und Galle

HäufigGelbsucht41 (2.2)007 (3.3)1 (0.5)

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufigPruritus**267 (14.6)11 (4.3)23 (6.1)25 (11.9)11 (5.3)
Hautausschlag187 (10.2)15 (5.9)17 (4.5)12 (5.7)8 (3.8)
HäufigTrockene Haut109 (5.9)4 (1.6)7 (1.8)6 (2.9)5 (2.4)
Alopecia43 (2.3)5 (2.0)5 (1.3)3 (1.4)4 (1.9)
Ekzem18 (1.0)02 (0.5)00

Muskelskelettsystem

HäufigMuskelspasmen76 (4.1)5 (2.0)6 (1.6)4 (1.9)2 (1.0)
Muskel-Skelett-Schmerzen28 (1.5)1 (0.4)3 (0.8)1 (0.5)0

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufigFatigue**615 (33.5)67 (26.3)103 (27.2)45 (21.4)48 (23.0)
Asthenie**213 (11.6)17 (6.7)14 (3.7)22 (10.5)11 (5.3)
HäufigFrösteln41 (2.2)2 (0.8)4 (1.1)1 (0.5)2 (1.0)

Untersuchungen

HäufigVermindertes Hämoglobin47 (2.6)01 (0.3)4 (1.9)0

* Datenset enthält alle Genotyp 1 infizierten Patienten aus Phase II und III Studien einschliesslich zirrhotische Patienten (ausser Daten aus der Studie Pearl III)

** Unerwünschte Wirkungen bei welchen aufgrund der Häufigkeit >5% gegenüber Plazebo (SAPPHIRE I und II ), ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Viekirax und Exvira und Ribavirin vermutet wird.

Die Intensität der meisten in Tabelle 4 aufgeführten unerwünschten Wirkungen entsprach bei Therapien mit Viekirax und Exviera dem Schweregrad 1. Das Sicherheitsprofil von Viekirax in Kombination mit Exviera und Ribavirin korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribavirin.

Laboranomalien

In Tabelle 5 sind Veränderungen ausgewählter Laborwerte aufgeführt. Zur Vereinfachung der Darstellung sind die Werte nebeneinander aufgeführt. Aufgrund unterschiedlicher Studiendesigns sollte kein direkter Vergleich zwischen den Studien gezogen werden.

Tabelle 5. Ausgewählte unter der Behandlung aufgetretene Laboranomalien

LaborwerteSAPPHIRE I und IIPEARL II, III und IVTURQUOISE II (zirrhotische Patienten)
Viekirax und Exviera + RBV12 Wo N=770n (%)Plazebo12 WoN=255n (%)Viekirax und Exviera + RBV12 WoN=401n (%)Viekirax und Exviera12 WoN=509n (%)Viekirax und Exviera + RBV12 oder 24 WoN=380n (%)

ALT

>5-20× ULN* (Grade 3)6/765 (0.8%)10/254 (3.9%)3/401 (0.7%)1/509 (0.2%)4/380 (1.1%)
>20× ULN (Grad 4)3/765 (0.4%)0002/380 (0.5%)

Hämoglobin

<10-8 g/dL (Grade 2)41/765 (5.4%)023/401 (5.7%)030/380 (7.9%)
<8-6.5 g/dL (Grad 3)1/765 (0.1%)02/401 (0.5%)03/380 (0.8%)
<6.5 g/dL (Grad 4)00001/380 (0.3%)

Gesamtbilirubin**

>3-10× ULN (Grad 3)19/765 (2.5%)023/401 (5.7%)2/509 (0.4%)37/380 (9.7%)
>10× ULN (Grad 4)1/765 (0.1%)0000

* ULN: Obere Normgrenze (Upper Limit of Normal) im Prüflabor.

** Siehe Abschnitt «Erhöhungen des Bilirubin-Serumspiegels».

Erhöhungen des ALT-Serumspiegels

In klinischen Studien mit Viekirax und Exviera mit und ohne Ribavirin entwickelten weniger als 1% der Patienten, die keine begleitenden ethinylestradiolhaltige Präparate anwendeten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende ALT-Serumspiegel über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Kontraindikationen»). Diese Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen auf, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie wieder normalisierten. Die Erhöhungen des ALT-Spiegels waren im Allgemeinen nicht von Erhöhungen des Bilirubin-Serumwerts begleitet. Zirrhose war kein Risikofaktor für eine Erhöhung des ALT-Werts(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erhöhungen des Bilirubin-Serumspiegels

Unter Behandlung mit Viekirax und Exviera mit Ribavirin kam es zu vorübergehenden Erhöhungen des Bilirubinspiegels im Serum (vorwiegend des indirekten bzw. unkonjugierten Bilirubins), was mit der Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1/1B3 durch Paritaprevir und einer Ribavirin-induzierten Hämolyse in Zusammenhang stand. Die Erhöhung des Bilirubinwerts setzte nach Behandlungsbeginn ein und erreichte in Woche 1 der Studie einen Höchstwert, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen wieder normalisierten. Die Erhöhung der Bilirubinwerte war nicht mit einem Aminotransferase-Anstieg assoziiert. Bei den Patienten, die kein Ribavirin erhielten, war die Häufigkeit von Erhöhungen des indirekten Bilirubins niedriger.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Viekirax mit und ohne Exviera nach Markteinführung beobachtet.

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Zungen- und Lippenschwellung) wurden beobachtet.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberdekompensation, Leberversagen einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang wurden beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die höchsten dokumentierten Einzeldosen, die an gesunde Freiwillige verabreicht wurden, waren 400 mg Paritaprevir (mit 100 mg Ritonavir), 200 mg Ritonavir (mit 100 mg Paritaprevir) und 350 mg Ombitasvir. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betreffenden Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen und Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX67

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Viekirax mit Exviera (Dasabuvir) stellt eine Kombination dreier direkt wirkender Virostatika mit individuellen Wirkungsmechanismen und nicht-überlappenden Resistenzprofilen dar. Ziel der Kombinationstherapie ist es, das HCV in verschiedenen Stadien seines viralen Lebenszyklus anzugreifen. Angaben zu den pharmakologischen Eigenschaften von Exviera sind der Fachinformation des Präparates zu entnehmen.

Ritonavir ist nicht gegen HCV wirksam. Ritonavir ist ein pharmakokinetischer Verstärker, der die Spitzen- und Tal-Plasmakonzentrationen von Paritaprevir und die allgemeine Substanzexposition (d.h. den AUC-Wert bzw. «Area under the curve») steigert.

Ombitasvir

Ombitasvir hemmt HCV NS5A, einen essenziellen Faktor der Virusreplikation. In Replicon-Zellkulturassays weist Ombitasvir EC50-Werte von 14,1 und 5,0 pM gegen die HCV-Genotypen 1a bzw. 1b auf.

Paritaprevir

Paritaprevir ist ein Inhibitor der Protease NS3/4A von HCV, die für die proteolytische Spaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essenziell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Paritaprevir die proteolytische Aktivität rekombinanter NS3/4A-Proteaseenzyme der HCV-Genotypen 1a und 1b mit IC50-Werten von 0,18 bzw. 0,43 nM.

Dasabuvir

Dasabuvir ist ein nichtnukleosidischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase von HCV, die vom NS5B-Gen kodiert wird und für die Replikation des Virusgenoms benötigt wird. In einem biochemischen Assay hemmte Dasabuvir die Polymeraseaktivität der rekombinanten NS5B-Enzyme der HCV-Genotypen 1a und 1b mit IC50-Werten von 2,8 bzw. 10,7 nM.

Aktivität in Zellkultur und/oder biochemischen Studien

Ombitasvir

Die EC50 von Ombitasvir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 in HCV-Replicon-Zellkulturassays betrug 14,1 bzw. 5 pM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Aktivität von Ombitasvir 11 bis 13 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Ombitasvir gegen NS5A enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,66 pM (Bereich: 0,35 bis 0,88 pM; n=11) bzw. 1,03 pM (Bereich: 0,74 bis 1,5 pM; n=11). Gegen mit NS5A konstruierte Replicon-Zelllinien aus Einzelisolaten der Genotypen 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a ergaben sich für Ombitasvir EC50-Werte von 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 und 366 pM.

Paritaprevir

Die EC50 von Paritaprevir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 1,0 bzw. 0,21 nM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Aktivität von Paritaprevir 24 bis 27 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Paritaprevir gegen NS3 enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,86 nM (Bereich 0,43 bis 1,87 nM; n=11) bzw. 0,06 nM (Bereich 0,03 bis 0,09 nM; n=9). Paritaprevir wies gegen die Replicon-Zelllinie 2a-JFH-1 einen EC50-Wert von 5,3 nM und EC50-Werte von 19, 0,09 und 0,68 nM gegen NS3 enthaltende Replicon-Zelllinien von Einzelisolaten der Genotypen 3a, 4a bzw. 6a auf. In einem biochemischen Assay hemmte Paritaprevir die Aktivität von NS3/4A-Enzymen aus Einzelisolaten der Genotypen 2a, 2b, 3a und 4a mit IC50-Werten von 2,4, 6,3, 14,5 bzw. 0,16 nM. Ritonavir zeigte keine direkte virostatische Wirkung auf die Replikation von subgenomischen HCV-Replicons, und das Vorhandensein von Ritonavir hatte keinen Einfluss auf die virostatische Aktivität von Paritaprevir in vitro.

Dasabuvir

Die EC50 von Dasabuvir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 in HCV-Replicon-Zellkulturassays betrug 7,7 bzw. 1,8 nM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Repliconaktivität von Dasabuvir 12 bis 13 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Dasabuvir gegen NS5B enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,77 nM (Bereich 0,4 bis 2,1 nM; n=11) bzw. 0,46 nM (Bereich 0,2 bis 2 nM; n=10). In biochemischen Assays hemmte Dasabuvir ein Panel von Genotyp-1a- und -1b-Polymerasen mit einem mittleren IC50-Wert von 4,2 nM (Bereich 2,2 bis 10,7 nM; n=7).

Kombinierte Wirkung in vitro

Alle Substanz-Zweierkombinationen aus Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin bewirkten in den meisten in Kurzzeit-Zellkulturassays geprüften Wirkstoffkonzentrationen eine additive bis synergistische Hemmung des HCV-Genotyp-1-Replicons. In Langzeit-Replicon-Überlebensstudien wurde die Fähigkeit wirkstoffresistenter Zellen zur Bildung von Kolonien in Gegenwart eines einzelnen Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination untersucht. Bei Anwendung von paarweisen Kombinationen von Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir in einer 10 Mal höheren Konzentration als ihrem jeweiligen EC50-Wert war die Anzahl der Kolonien gegenüber der Anwendung des jeweiligen Einzelwirkstoffs um mehr als das 100-Fache reduziert. Wenn alle drei Wirkstoffe kombiniert in einer 5 Mal höheren Konzentration als ihrem jeweiligen EC50-Wert angewendet wurden, wurden keine überlebenden wirkstoffresistenten Kolonien festgestellt.

Resistenz

In Zellkultur

Es wurde eine phänotypische Charakterisierung der in Zellkulturen selektierten oder in klinischen Studien der Phasen 2b und 3 identifizierten und von NS3-, NS5A- bzw. NS5B-Varianten vermittelten Resistenz gegen Paritaprevir, Ombitasvir bzw. Dasabuvir in den jeweiligen Genotyp-1a- bzw. -1b-Replicons durchgeführt (Tabellen 6-8).

Bei Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen F43L, R155K, A156T und D168A/H/V/Y in HCV NS3 die Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir. Die Substitutionen V36A/M, V55I, Y56H, Q80K oder E357K im Genotyp 1a hatten keinen signifikanten Einfluss (Reduzierung um maximal das 3-Fache) auf die Aktivität von Paritaprevir. Doppelvarianten, einschliesslich der Kombinationen aus V36M, Y56H oder E357K mit R155K oder einer Substitution an D168, reduzierten die Aktivität von Paritaprevir zusätzlich um das 2- bis 3-Fache verglichen mit der Einzelsubstitution R155K oder einer Substitution an D168. Bei Genotyp 1b bewirkten die Substitutionen R155Q, D168H, D168V und Y56H in Kombination mit D168V in HCV NS3 eine Reduzierung der Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir.

Tabelle 6. Resistenz gegenüber Paritaprevir in NS3

NS3 Aminosäure (Variante)Genotyp 1aGenotyp 1b
-fache Resistenz zu ParitaprevirReplikations­fähigkeit§-fache Resistenz zu ParitaprevirReplikations­fähigkeit*
36(V36A) 3130%--
(V36M)281%--
43(F43L)2017%--
55(V55I) 181%--
56(Y56H) 33.5%-<0.5%
80(Q80K)391%--
155(R155K)3731%--
(R155Q)#---<0.5%
156(A156T) 175.2%--
168(D168A) 5035%--
(D168H)#6224%76108%
(D168V)961.5%159157%
(D168Y)2193.5%--
357(E357K)2131%--
(V36M+R155K)7929%--
(Y56H+D168A)35246%--
(Y56H+D168V) 56115%247222%
(Y56H+D168Y)4511.1%--
(D168V+E357K)41124%--
(D168Y+E357K)3498.2%--

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.

* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.

Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.

# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.

Bei Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N und M28V + Q30R in HCV NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir. Im Genotyp 1b bewirkte die Substitution L31F/V sowie Y93H allein oder in Kombination mit L28M, R30Q, L31F/M/V oder P58S in HCV NS5A eine Abschwächung der Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir.

Tabelle 7. Resistenz gegenüber Ombitasvir in NS5A

NS5A Aminosäureposition (Variante)Genotyp 1aGenotyp 1b
-fache Resistenz zu OmbitasvirReplikations­fähigkeit§-fache Resistenz zu OmbitasvirReplikations­fähigkeit*
28(M28T)8965100%--
(M28V)5887%--
30(Q30R)80060%--
31(L31F)#--10127%
(L31V)#--886%
58(H58D)24366%
93(Y93C)167524%--
(Y93H)4138318%7773%
(Y93N)6674025%--
(M28V+Q30R)4280217%--
(L28M+Y93H)#--415104%
(R30Q+Y93H)#--28460%
(L31F+Y93H)#--1027235%
(L31M+Y93H)#--14211%
(L31V+Y93H)#--1232824%
(P58S+Y93H)#--140134%

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.

* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.

Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.

# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.

Die Substitutionen C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R und Y561H in NS5B von HCV des Genotyps 1a reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Die Substitutionen C316N, C316Y, M414T, Y448H und S556G in NS5B von HCV des Genotyps 1b bewirkten eine Abschwächung der Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Gegen Replicons mit den Substitutionen S282T in der Nukleosidbindungsstelle, M423T in der unteren «thumb»-Domäne und P495A/S, P496S oder V499A in der oberen «thumb»-Domäne blieb die Aktivität von Dasabuvir in vollem Umfang erhalten.

Tabelle 8. Resistenz gegenüber Dasabuvir in NS5B

NS5B Aminosäureposition (Variante)Genotyp 1aGenotyp 1b
-fache Resistenz zu DasabuvirReplikations­fähigkeit§-fache Resistenz zu DasabuvirReplikations­fähigkeit*
316(C316Y)147282%156996%
(C316N)--5154%
414(M414T) #32110%4731%
448(Y448H)†,#97541%4658%
553(A553T)15266%--
554(G554S)19822%--
556(S556G)3059%1162%
(S556R)26174%--
558(G558R)-<0.5%--
559(D559G)-<0.5%--
(D559N)-<0.5%--
561(Y561H)2131%--

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.

* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.

Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.

# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.

Auswirkung von zum Studienbeginn vorhandenen HCV-Substitutionen/Polymorphismen auf das Therapieergebnis

Anhand einer gepoolten Analyse von Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion in den klinischen Studien der Phase 2b und 3 unter Behandlung mit Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin (RBV) wurde die Assoziation zwischen zum Studienbeginn vorhandenen Substitutionen/Polymorphismen von NS3/4A, NS5A oder NS5B und dem Behandlungsergebnis mit empfohlenen Therapien untersucht.

Die häufigsten resistenzassoziierten Varianten in den mehr als 500 Genotyp-1a-Baseline-Proben bei dieser Analyse waren M28V (7,4%) in NS5A und S556G (2,9%) in NS5B. Q80K ist zwar ein hoch prävalenter Polymorphismus in NS3 (41,2% der Proben), verleiht aber nur minimale Resistenz gegen Paritaprevir. Resistenzassoziierte Varianten an den Aminosäurepositionen R155 und D168 in NS3 wurden zum Studienbeginn selten beobachtet (bei weniger als 1%). Die häufigsten resistenzassoziierten Varianten in den mehr als 200 Genotyp-1b-Baseline-Proben in dieser Analyse waren Y93H (7,5%) in NS5A und C316N (17,0%) und S556G (15%) in NS5B. In Anbetracht der niedrigen Raten von virologischem Versagen unter den empfohlenen Therapieregimes bei Patienten mit Infektion mit HCV-Genotyp 1a und 1b scheint das Vorhandensein der Baseline-Varianten wenig Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit des Erreichens eines anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) zu haben.

In klinischen Studien

Von den 2'510 mit HCV-Genotyp-1 infizierten Patienten in den klinischen Studien der Phasen 2b und 3, die mit Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin (8, 12 oder 24 Wochen lang) behandelt wurden, kam es bei insgesamt 74 Patienten (3%) zu einem virologischen Versagen (überwiegend nach der Behandlung eintretende Rezidive). In Tabelle 9 sind behandlungsassoziierte Varianten und ihre Prävalenz in diesen Patientengruppen mit virologischem Versagen aufgeführt. Von den 67 mit Genotyp 1a infizierten Patienten wiesen 50 NS3-Varianten auf, 46 wiesen NS5A-Varianten auf, 37 wiesen NS5B-Varianten auf und bei 30 Patienten wurden behandlungsassoziierte Varianten in allen 3 Wirkstoffzielen festgestellt. Bei den 7 mit Genotyp 1b infizierten Patienten wurden behandlungsassoziierte Varianten in NS3 bei 4 Patienten, in NS5A bei 2 Patienten und sowohl in NS3 als auch in NS5A bei 1 Patienten nachgewiesen. Keiner der mit Genotyp 1b infizierten Patienten wies behandlungsassoziierte Varianten in allen 3 Wirkstoffzielen auf.

Tabelle 9. Behandlungsassoziierte Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten Analyse von Therapieregimes mit Viekirax und Exviera mit und ohne RBV in klinischen Studien der Phasen 2b und 3 (N=2510)

ZielBehandlungsassoziierte AminosäuresubstitutionenaGenotyp 1aN=67b% (n)Genotyp 1bN=7% (n)
NS3V55Ic6 (4)
Y56Hc9 (6)42,9 (3)d
I132Vc6 (4)
R155K13,4 (9)
D168A6 (4)
D168V50,7 (34)42,9 (3)d
D168Y7,5 (5)
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc≤5%
NS5AM28T20,9 (14)
M28Ve9 (6)
Q30Re40,3 (27)
Y93H28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N≤5%
NS5BA553T6,1 (4)
S556G33,3 (22)
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H≤5%

a Beobachtet in mindestens 2 Patienten mit demselben Subtyp.

b N=66 für das NS5B-Target.

c Substitutionen wurden in Kombination mit anderen behandlungsassoziierten Substitutionen an der NS3-Position R155 oder D168 festgestellt.

d Beobachtet in Kombination bei Genotyp-1b-infizierten Patienten.

e Beobachtet in Kombination bei 6% (4/67) der Patienten.

Hinweis: Die folgenden Varianten wurden in Zellkultur selektiert, waren aber nicht behandlungsassoziiert: NS3-Varianten A156T bei Genotyp 1a und R155Q und D168H bei Genotyp 1b; NS5A-Varianten Y93C/H bei Genotyp 1a und L31F/V oder Y93H in Kombination mit L28M, L31F/V oder P58S bei Genotyp 1b; und NS5B-Varianten Y448H bei Genotyp 1a und M414T und Y448H bei Genotyp 1b.

Persistenz resistenzassoziierter Substitutionen

In Phase-2b-Studien wurde bei Patienten mit Genotyp-1a-Infektion die Persistenz von Aminosäuresubstitutionen in NS3, NS5A und NS5B untersucht, die mit Resistenz gegen Paritaprevir, Ombitasvir bzw. Dasabuvir assoziiert waren. Bei 47 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Paritaprevir die Varianten V36A/M, R155K oder D168V in NS3 festgestellt. Bei 32 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Ombitasvir die Varianten M28T, M28V oder Q30R in NS5A festgestellt. Bei 34 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Dasabuvir die Varianten M414T, G554S, S556G, G558R oder D559G/N in NS5B festgestellt.

Die NS3-Varianten V36A/M und R155K sowie die NS5B-Varianten M414T und S556G waren auch in Woche 48 nach der Behandlung noch nachweisbar, was bei der NS3-Variante D168V und allen anderen NS5B-Varianten nicht der Fall war. Alle behandlungsassoziierten Varianten in NS5A waren auch in Woche 48 nach der Behandlung noch nachweisbar. Aufgrund der hohen SVR-Raten bei Genotyp 1b konnten keine Trends hinsichtlich der Persistenz behandlungsassoziierter Varianten bei diesem Genotyp festgestellt werden.

Die Tatsache, dass kein Virus mit resistenzassoziierter Substitution nachzuweisen war, bedeutet nicht, dass das resistente Virus nicht mehr in klinisch signifikanter Konzentration vorhanden ist. Der klinische Langzeiteinfluss des Auftretens oder der Persistenz eines Virus mit Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Viekirax und Exviera assoziiert sind, ist unbekannt.

Kreuzresistenz

Bei NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Protease-Inhibitoren und nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitoren ist vom Auftreten einer klassenbezogenen Kreuzresistenz auszugehen. Die Auswirkung einer Vorbehandlung mit Ombitasvir, Paritaprevir oder Dasabuvir auf die Wirksamkeit anderer NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Protease-Inhibitoren oder NS5B-Inhibitoren wurde nicht untersucht.

Auswirkungen im Elektrokardiogramm

Die Auswirkung einer Kombination von Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) QT-Studie mit 4-Fach-Crossover bei 60 gesunden Probanden nach Gabe von Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir untersucht. In der Studie hatten supratherapeutische Dosen von 50 mg Ombitasvir, 350 mg Paritaprevir, 150 mg Ritonavir und 500 mg Dasabuvir keine klinisch signifikante QT-Verlängerung zur Folge. Mit diesen Dosen werden Konzentrationen erreicht, die ungefähr 6-, 1,8- bzw. 2-mal so hoch sind wie die therapeutischen Konzentrationen von Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien bei Patienten mit Hepatitis C-Infektion, Genotyp 1

Wirksamkeit und Sicherheit von Viekirax in Kombination mit Exviera mit oder ohne Ribavirin wurden in sechs randomisierten klinischen Phase-3-Studien (darunter eine Studie nur mit Patienten mit Zirrhose des Schweregrads Child-Pugh A) bei mehr als 2'300 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, untersucht (Übersicht in Tabelle 10).

Tabelle 10. Randomisierte, globale, multizentrische Phase-3-Studien mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin (RBV)

Studie1Anzahl der behandelten Patienten2HCV-Genotyp (GT)Übersicht über das Studiendesign3

Nicht vorbehandelt4, ohne Zirrhose

SAPPHIRE-I631GT1Arm A: Viekirax und Exviera + RBVArm B: Placebo
PEARL-III419GT1bArm A: Viekirax und Exviera + RBVArm B: Viekirax und Exviera
PEARL-IV305GT1aArm A: Viekirax und Exviera + RBVArm B: Viekirax und Exviera

Vorbehandelt5, ohne Zirrhose

SAPPHIRE-II394GT1Arm A: Viekirax und Exviera + RBVArm B: Placebo
PEARL-II(offen)179GT1bArm A: Viekirax und Exviera +RBVArm B: Viekirax und Exviera

Nicht vorbehandelt und vorbehandelt, mit Zirrhose

TURQUOISE-II (offen)380GT1Arm A: Viekirax und Exviera + RBV (12 Wochen)Arm B: Viekirax und Exviera + RBV (24 Wochen)

1 Doppelblind, sofern nicht anders angegeben

2 Behandelt ist definiert als Patienten, die nach Randomisierung mindestens eine Dosis von Viekirax und Exviera erhielten.

3 Die Behandlungsdauer betrug in allen Armen 12 Wochen, ausser in der TURQUOISE-II, die einen 24-Wochen-Arm beinhaltete.

4 Nicht vorbehandelt war definiert als Patienten, die keine Vortherapie gegen die HCV-Infektion erhalten hatten.

5 Vorbehandelte Patienten waren wie folgt definiert: Patienten mit vorhergehendem Rezidiv (Patienten, bei denen zwar am Ende einer mindestens 36-wöchigen Behandlung mit pegIFN/RBV oder im Anschluss daran keine HCV-RNA nachweisbar war, dies aber später innerhalb von 52 Wochen nach Therapieende wieder der Fall war) oder Patienten mit vorhergehendem partiellem Ansprechen (mindestens 20-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um mindestens 2 log10 IE/ml, aber keine Reduzierung der HCV-RNA bis unter die Nachweisgrenze bis zum Behandlungsende) oder vorhergehende Nullresponder (mindestens 12-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV ohne Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um 2 log10 IE/ml oder mindestens 4-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 4 um <1 log10 IE/ml).

In allen sechs Studien wurde Viekirax in der Dosierung 25 mg/150 mg/100 mg einmal täglich und Exviera in einer Dosis von 250 mg zweimal täglich angewendet. Patienten, die mit Ribavirin behandelt wurden, erhielten eine Ribavirin-Dosis von 1000 mg pro Tag, wenn sie weniger als 75 kg wogen, bzw. 1200 mg pro Tag bei einem Körpergewicht von mindestens 75 kg.

Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) war in den Phase-3-Studien der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate und war definiert als nicht quantifizierbare bzw. nicht nachweisbare HCV-RNA 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung (SVR12). Die Behandlungsdauer war in jeder Studie festgelegt und richtete sich nicht nach der HCV-RNA-Konzentration der Patienten (kein vom Ansprechen abhängiger Algorithmus). Zur Messung der HCV-RNA-Plasmakonzentrationen in den klinischen Studien wurde der COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) zusammen mit dem High Pure System verwendet. Der Assay hatte eine untere Quantifizierungsgrenze (Lower Limit Of Quantification, LLOQ) von 25 IE pro ml.

Klinische Studien bei nicht vorbehandelten Erwachsenen

SAPPHIRE-I – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion

SAPPHIRE-I war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 631 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, ohne Zirrhose. Die Patienten erhielten 12 Wochen lang Viekirax und Exviera in Kombination mit Ribavirin. Die Patienten, die in den Placeboarm randomisiert worden waren, erhielten 12 Wochen lang das Placebo und im Anschluss daran 12 Wochen lang eine offene Behandlung mit Viekirax und Exviera in Kombination mit Ribavirin.

Die behandelten Patienten (N=631) hatten ein medianes Alter von 52 Jahren (Bereich: 18 bis 70); 54,5% waren männlich; 5,4% waren schwarz; 16,2% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 15,2% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 69,3% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 79,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 15,4% hatten eine portale Fibrose (F2) und 8,7% eine Brückenfibrose (F3); 67,7% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert; 32,3% waren mit dem HCV Genotyp 1b infiziert.

Tabelle 11 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Viekirax und Exviera in Kombination mit Ribavirin in der SAPPHIRE-I-Studie.

Tabelle 11. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in SAPPHIRE-I

BehandlungsergebnisViekirax und Exviera mit RBV für 12 Wochen
n/N%95%-KI
Gesamt-SVR12456/47396,494,7, 98,1
HCV-Genotyp 1a308/32295,793,4, 97,9
HCV-Genotyp 1b148/15198,095,8, 100,0

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlunga1/4730,2
Rezidivb7/4631,5
Sonstigec9/4731,9

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; ein Patient mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelte ein Rezidiv.

Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Viekirax und Exviera behandelten Gruppe höher (352/363 = 97,0%) als in der Placebogruppe (18/114=15,8%).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegInterferon und Ribavirin (pegIFN/RBV)) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 70%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Genotyp-1-Subtyp, Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.

Patienten mit Baseline BMI ≥30 kg/m2 erreichten hingegen eine SVR12 Rate von 91,5% (95% KI: 85,1, 98,0) gegenüber einer SVR12 Rate von 98,0% (95% KI: 95,4, 98,7) in Patienten mit BMI ≤30 kg/m2.

PEARL-III – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1b-Infektion

PEARL-III war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie bei 419 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1b, ohne Zirrhose. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Viekirax und Exviera mit bzw. ohne Ribavirin zugeteilt.

Die behandelten Patienten (N=419) hatten ein medianes Alter von 50 Jahren (Bereich: 19 bis 70); 45,8% waren männlich; 4,8% waren schwarz; 16,5% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 9,3% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 79,0% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 73,3% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 20,3% hatten eine portale Fibrose (F2) und 10,0% eine Brückenfibrose (F3).

Tabelle 12 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1b infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Viekirax und Exviera mit Ribavirin oder mit Viekirax und Exviera ohne Ribavirin in der PEARL-III-Studie. In dieser Studie ergaben sich unter Viekirax und Exviera ohne Ribavirin ähnliche SVR12-Raten (100,0%) wie unter Viekirax und Exviera mit Ribavirin (99,5%).

Tabelle 12. SVR12 bei mit Genotyp 1b infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in PEARL-III

BehandlungsergebnisViekirax und Exviera für 12 Wochen
Mit RBVOhne RBV
n/N%95%-KIn/N%95%-KI

Gesamt-SVR12

209/210

99,5

98,6, 100,0

209/209

100,0

98,2, 100,0

Ergebnis bei Patienten ohne SVR

VF während der Behandlunga

1/210

0,5

0/209

0

Rezidivb

0/210

0

0/209

0

Sonstigec

0/210

0

0/209

0

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 73%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.

PEARL-IV – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1a-Infektion

PEARL-IV war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie bei 305 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1a, ohne Zirrhose. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:2 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Viekirax und Exviera mit bzw. ohne Ribavirin zugewiesen.

Die behandelten Patienten (N=305) hatten ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 19 bis 70); 65,2% waren männlich; 11,8% waren schwarz; 19,7% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 20,7% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 69,2% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 86,6% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 18,4% hatten eine portale Fibrose (F2) und 17,7% eine Brückenfibrose (F3).

Tabelle 13 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1a infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin in der PEARL-IV-Studie.

Tabelle 13. SVR12 bei mit Genotyp 1a infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in PEARL-IV

BehandlungsergebnisViekirax und Exviera für 12 Wochen
Mit RBVOhne RBV
n/N%95%-KIn/N%95%-KI
Gesamt-SVR1297/10097,093,7, 100,0185/20590,286,2, 94,3

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlunga1/1001,06/2052,9
Rezidivb1/981,010/1945,2
Sonstigec1/1001,04/2052,0

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

In der sekundären Wirksamkeitsanalyse konnte die Nicht-Unterlegenheit (non-inferiority) von Viekirax und Exviera ohne Ribavirin gegenüber Viekirax und Exviera mit Ribavirin für SVR12 nicht gezeigt werden.

In der Gruppe Viekirax und Exviera ohne Ribavirin zeigten ein numerisch höherer Prozentsatz an Patienten ein virologisches Versagen und Rezidiv als in der Gruppe Viekirax und Exviera mit Ribavirin.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 65%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese.

In der Gruppe Viekirax und Exviera ohne Ribavirin wurde bei Patienten mit IL28B nicht CC Genotyp eine statistisch niedrigere SVR12 Rate gezeigt als bei Patienten mit IL28B CC Genotyp. Eine niedrigere SVR12 Rate wurde in dieser Gruppe auch bei Patienten mit Fibrosestadium F2 oder höher gezeigt.

Klinische Studien bei vorbehandelten Erwachsenen

SAPPHIRE-II – Vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion

SAPPHIRE-II war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 394 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, ohne Zirrhose, die bei einer Vorbehandlung mit pegIFN/RBV kein SVR erreichten oder nach Erreichen des SVR rezidivierten. Die Behandlung mit Viekirax und Exviera in Kombination mit Ribavirin erfolgte über eine Dauer von 12 Wochen. Die Patienten, die in den Placeboarm randomisiert worden waren, erhielten 12 Wochen lang das Placebo und im Anschluss daran 12 Wochen lang Viekirax und Exviera in Kombination mit Ribavirin.

Die behandelten Patienten (N=394) hatten ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 19 bis 71); 49,0% der Patienten waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 21,8% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 29,2% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 57,6% waren männlich; 8,1% waren schwarz; 19,8% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 20,6% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 89,6% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 87,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 17,8% hatten eine portale Fibrose (F2) und 14,5% eine Brückenfibrose (F3); 58,4% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert; 41,4% waren mit dem HCV-Genotyp 1b infiziert.

Tabelle 14 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten, vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Viekirax und Exviera in Kombination mit Ribavirin in der SAPPHIRE-II-Studie.

Tabelle 14. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten vorbehandelten Patienten in SAPPHIRE-II

BehandlungsergebnisViekirax und Exviera mit RBV für 12 Wochen
n/N%95%-KI
Gesamt-SVR12286/29796,394,1, 98,4
HCV-Genotyp 1a166/17396,093,0, 98,9
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung83/8795,491,0, 99,8
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung36/36100100,0, 100,0
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung47/5094,087,4, 100,0
HCV-Genotyp 1b119/12396,793,6, 99,9
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung56/5994,989,3, 100,0
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung28/28100100,0, 100,0
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung35/3697,291,9, 100,0

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlunga0/2970
Rezidivb7/2932,4
Sonstigec4/2971,3

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; 2 Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelten ein Rezidiv. Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Viekirax und Exviera behandelten Gruppe höher (217/224 = 96,9%) als in der Placebogruppe (10/78=12,8%).Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.

In einer ähnlichen Analyse waren diese Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 60%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Genotyp-1-Subtyp,
  • Wirtsfaktoren: Ansprechen auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.

PEARL-II – Vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1b-Infektion

PEARL-II war eine randomisierte, multizentrische, offene Studie mit 179 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1b, ohne Zirrhose, die bei einer Vorbehandlung mit pegIFN/RBV kein SVR erreichten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Viekirax und Exviera mit bzw. ohne Ribavirin zugeteilt.

Die behandelten Patienten (N=179) hatten ein medianes Alter von 57 Jahren (Bereich: 26 bis 70); 35,2% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 28,5% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 36,3% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 54,2% waren männlich; 3,9% waren schwarz; 21,8% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 12,8% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 90,5% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 87,7% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 17,9% hatten eine portale Fibrose (F2) und 14,0% eine Brückenfibrose (F3).

Tabelle 15 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1b infizierten, vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin in der PEARL-II-Studie. Viekirax und Exviera ohne Ribavirin war gegenüber Viekirax und Exviera mit Ribavirin nicht unterlegen.

Tabelle 15. SVR12 bei mit Genotyp 1b infizierten, vorbehandelten Patienten in PEARL-II

BehandlungsergebnisViekirax und Exviera für 12 Wochen
Mit RBVOhne RBV
n/N%95%-KIn/N%95%-KI
Gesamt-SVR1286/8897,794,6, 10091/9110095,9, 100,0
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung30/3196,890,6, 10032/3210089,3, 100,0
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung24/2596,088,3, 100,026/2610087,1, 100,0
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung32/3210089,3, 100,033/3310089,6, 100,0

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlunga0/8800/910
Rezidivb0/8800/910
Sonstigec2/882,30/910

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 64%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Ansprechen auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.

Klinische Studien bei Patienten mit Zirrhose

TURQUOISE-II – Nicht-vorbehandelte oder vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion und Zirrhose

TURQUOISE-II war eine randomisierte, multizentrische, offene Studie, an der ausschliesslich 380 Genotyp-1-infizierte Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh A) ohne Vorbehandlung oder ohne SVR nach Vorbehandlung mit pegIFN/RBV teilnahmen. Die Behandlung mit Viekirax und Exviera in Kombination mit Ribavirin erfolgte über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen.

Die behandelten Patienten (N=380) hatten ein medianes Alter von 58 Jahren (Bereich: 21 bis 71); 42,1% waren nicht vorbehandelt; 36,1% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 8,2% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung, 13,7% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 70,3% waren männlich; 3,2% waren schwarz; 28,4% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 14,7% hatten Plättchenzahlen unter 90× 109/l; 49,7% hatten einen Albuminwert unter 40 g/l; 86,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 81,8% wiesen einen IL28B-Nicht‑CC-Genotyp auf; 24,7% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 68,7% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert und 31,3% mit dem HCV-Genotyp 1b.

Tabelle 16 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit Zirrhose ohne Vorbehandlung oder mit pegIFN/RBV-Vorbehandlung.

Tabelle 16. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit Zirrhose ohne Vorbehandlung oder mit pegIFN/RBV-Vorbehandlung

BehandlungsergebnisViekirax und Exviera mit RBV
12 Wochen24 Wochen
n/N%KIan/N%KIa
Gesamt-SVR12191/20891,887,6, 96,1166/17296,593,4, 99,6
HCV-Genotyp 1a124/14088,683,3, 93,8115/12195,091,2, 98,9
Nicht vorbehandelt59/6492,253/5694,6
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung40/5080,039/4292,9
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung11/1110010/10100
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung14/1593,313/13100
HCV-Genotyp 1b67/6898,595,7, 10051/5110093,0, 100
Nicht vorbehandelt22/2210018/18100
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung25/2510020/20100
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung6/785,73/3100
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung14/1410010/10100

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlungb1/2080,53/1721,7
Rezidivc12/2035,91/1640,6
Sonstiged4/2081,92/1721,2

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a 97,5-%-Konfidenzintervalle werden für die primären Wirksamkeitsendpunkte verwendet (SVR12-Gesamtrate); 95-%-Konfidenzintervalle werden für zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte verwendet (SVR12-Raten bei Patienten mit Infektion mit HCV-Genotyp 1a und 1b).

b VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

c Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11- oder 22-wöchigen Behandlung (entsprechend der Zuweisung zur 12- bzw. 24-wöchigen Behandlung).

d Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwies sich eine 12- oder 24-wöchige Behandlung mit Viekirax und Exviera mit Ribavirin bei nicht vorbehandelten oder bei mit pegIFN/RBV vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit Zirrhose gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

Bei Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion die vorherige Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung waren, war die SVR12 Rate nach 12 Wochen Behandlung deutlich niedriger als nach 24 Wochen Behandlung (80% gegenüber 92,9%).

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 43%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren:Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Geschlecht, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Plättchenzahl zum Studienbeginn, Albuminwert zum Studienbeginn.

Gepoolte Analysen klinischer Studien

Dauer des Ansprechens

Insgesamt lagen von 660 Patienten aus den klinischen Phase-2- und -3-Studien HCV-RNA-Ergebnisse für die Zeitpunkte SVR12 und SVR24 vor. Der positive prädiktive Wert von SVR12 bzgl. SVR24 betrug bei diesen Patienten 99,8%.

Gepoolte Wirksamkeitsanalyse

In klinischen Phase-3-Studien erhielten 1096 Patienten (inkl. 202 Patienten mit Zirrhose) mit HCV-Genotyp-1-Infektion die für ihren jeweiligen HCV-Genotyp-1-Subtyp, ihren Zirrhosestatus und ihr Ansprechen auf eine Vorbehandlung empfohlene Therapie. Tabelle 17 zeigt die SVR-Raten dieser Patienten.

Von den Patienten, die die jeweils empfohlene Therapie erhielten, erzielten insgesamt 97% ein SVR (von den 202 Patienten mit Zirrhose erzielten 95% ein SVR), während bei 0,5% ein virologischer Durchbruch festgestellt wurde und 1,6% nach der Behandlung ein Rezidiv entwickelten.

Tabelle 17. SVR12-Raten bei empfohlenen Therapien nach Patientengruppe

HCV-Genotyp 1bHCV-Genotyp 1a
Ohne Zirrhose Viekirax und ExvieraMit Zirrhose Viekirax und Exviera mit RBVOhne Zirrhose Viekirax und Exviera mit RBVMit Zirrhose Viekirax und Exviera mit RBV
12 Wochen12 Wochen12 Wochen12 Wochen*
Nicht vorbehandelt100% (210/210)100% (22/22)96% (403/420)92% (61/66)
Vorbehandelt100% (91/91)98% (45/46)96% (166/173)94% (64/68)*
Rezidiv nach Vorbehandlung100% (33/33)100% (14/14)94% (47/50)93% (14/15)
Partielles Ansprechen auf Vorbehandlung100% (26/26)86% (6/7)100% (36/36)100% (11/11)
Kein Ansprechen auf Vorbehandlung100% (32/32)100% (25/25)95% (83/87)93% (39/42)(24 Wochen)
GESAMT100% (301/301)99% (67/68)96% (569/593)93% (125/134)*

* Alle Patienten erhielten eine 12-wöchige Therapie, nur Patienten mit Genotyp-1a-Infektion und Zirrhose, die auf ihre Vorbehandlung nicht angesprochen hatten (Nullresponder), erhielten eine 24-wöchige Behandlung.

Einfluss der Anpassung der Ribavirin-Dosis auf die SVR-Wahrscheinlichkeit

Bei 91,5% der Patienten in den klinischen Phase-3-Studien war während der Therapie keine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Bei den 8,5% der Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis während der Therapie geändert wurde, war die SVR-Rate (98,5%) vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Ausgangsdosis während der gesamten Behandlung beibehalten wurde.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus Viekirax und Exviera wurden bei gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Tabelle 18 zeigt die mittleren Cmax- und AUC-Werte von 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich mit 250 mg Exviera zweimal täglich nach Mehrfachdosierung mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen.

Tabelle 18. Geometrischer Mittelwert (CV%) von Cmax und AUC von 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich mit 250 mg Exviera zweimal täglich nach Mehrfachdosierung mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen

Cmax (ng/ml) (% CV)AUC (ng*Std./ml) (% CV)
Ombitasvir127 (31)1420 (36)
Paritaprevir1470 (87)6990 (96)
Dasabuvir1030 (31)6840 (32)
Ritonavir1600 (40)9470 (41)

AUC24 Werte für Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir; AUC12 für Dasabuvir.

Absorption

Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir wurden nach oraler Gabe mit einer mittleren Tmax von ca. 4 bis 5 Stunden absorbiert. Während sich die Ombitasvir- und die Dasabuvir-Exposition dosisproportional erhöhten, verlief der Anstieg der Paritaprevir- und der Ritonavir-Exposition überproportional zur Dosis. Das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady State) der Kombination ist nach ca. 12-tägiger Dosierung erreicht. Die Akkumulation von Ombitasvir und Dasabuvir im Steady State ist minimal und liegt bei Ritonavir und Paritaprevir beim 1,5- bis 2-Fachen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ombitasvir und Paritaprevir betrug bei Verabreichung mit Ritonavir 48% bzw. 53%.

Einfluss von Nahrung

Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir sollten zusammen mit Nahrung eingenommen werden. In allen klinischen Studien wurden Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir gemeinsam mit Nahrung eingenommen.

Nahrung erhöhte die Exposition (AUC) von Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir um bis zu 82%, 211%, 49% und 30% gegenüber derjenigen bei Nahrungskarenz. Der Anstieg der Exposition war unabhängig von der Art der Mahlzeit (z.B. hoher vs. mittlerer Fettgehalt) oder dem Kaloriengehalt (ca. 600 kcal vs. ca. 1000 kcal) jeweils ähnlich. Zur Maximierung der Absorption sollte Viekirax mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind.

Distribution

Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir werden in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion ist die Plasmaproteinbindung nicht massgeblich verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beim Menschen lag. bei 0,49, 0,7, 0,6 und 0,7 für Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir, d.h. sie sind vorzugsweise im Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt. Ombitasvir war im Konzentrationsbereich von 0,09 bis 9 µg/ml beim Menschen zu ca. 99,9% an Plasmaproteine gebunden. Paritaprevir war im Konzentrationsbereich von 0,08 bis 8 µg/ml beim Menschen zu ca. 97 bis 98,6% an Plasmaproteine gebunden. Dasabuvir war im Konzentrationsbereich von 0,15 bis 5 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Ritonavir war im Konzentrationsbereich von 0,007 bis 22 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.

Bei Tieren sind die Paritaprevir-Konzentrationen in der Leber signifikant höher als die im Plasma (z.B. Leber:Plasma-Verhältnis von mehr als 300:1 bei der Maus). In-vitro-Daten zufolge ist Paritaprevir ein Substrat der humanen hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3.

Metabolismus

Ombitasvir

Ombitasvir wird über Amidhydrolyse und anschliessenden oxidativen Metabolismus metabolisiert. Nach alleiniger Gabe einer Einzeldosis von 25 mg 14C-Ombitasvir bestanden 8,9% der Gesamtradioaktivität im Humanplasma aus der unveränderten Muttersubstanz; insgesamt wurden im Humanplasma 13 Metaboliten identifiziert. Diese Metaboliten haben voraussichtlich keine antivirale Aktivität oder pharmakologische Aktivität gegenüber anderen Zielen.

Paritaprevir

Paritaprevir wird vorwiegend von CYP3A4 und in geringerem Mass von CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 200 mg/100 mg 14C-Paritaprevir/Ritonavir beim Menschen war die Muttersubstanz die primäre Komponente und machte ca. 90% der Radioaktivität im Plasma aus. Es wurden mindestens 5 kleinere Metaboliten von Paritaprevir im Blut festgestellt, die etwa 10% der Radioaktivität im Plasma ausmachten. Diese Metaboliten haben voraussichtlich keine antivirale Aktivität.

Dasabuvir

Dasabuvir wird vorwiegend von CYP2C8 und in geringerem Mass von CYP3A metabolisiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir beim Menschen war unverändertes Dasabuvir die Hauptkomponente (ca. 60%) der substanzbedingten Radioaktivität im Plasma. Es wurden sieben Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Der primäre Plasmametabolit war M1, der 21% der substanzbedingten Radioaktivität (AUC) im Blut ausmachte und in vitro ähnliche Aktivität gegen den Genotyp 1 aufweist wie die Muttersubstanz (nach Korrektur für Plasma-Proteinbindung).

Ritonavir

Ritonavir wird vorwiegend von CYP3A und in geringerem Mass von CYP2D6 metabolisiert. Nach einer Einzeldosis von 600 mg 14C-Ritonavir in Form einer oralen Lösung beim Menschen war fast die gesamte Plasmaradioaktivität auf unverändertes Ritonavir zurückzuführen.

Elimination

Ombitasvir

Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ombitasvir ca. 21 bis 25 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 25 mg 14C-Ombitasvir wurden ca. 90,2% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (1,91%) vorhanden war. Unverändertes Ombitasvir machten 87,8% der Dosis in den Fäzes und 0,03% im Urin aus. Mehrere unbekannte kleine Metaboliten waren die Hauptbestandteile im Urin, jedes davon trug weniger als 1% der Dosis bei.

Paritaprevir

Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Paritaprevir ca. 5,5 Stunden.

Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir machte 1,1% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Paritaprevir machte 0,05% der Dosis im Urin aus. Insgesamt 87.8% der im Stuhl gemessenen Gesamtradioaktivität entfielen auf unveränderte Muttersubstanz und dessen Hydrolyseprodukt M29. Dies weisst darauf hin, dass ein wichtiger Eliminationsweg von Paripratevir die Ausscheidung der Muttersubstanz über die Galle ist. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8,6% der Dosis.

Dasabuvir

Nach Dosierung von Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Dasabuvir ca. 5,5 bis 6 Stunden.

Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir wurden ca. 94,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (ca. 2%) vorhanden war. Unverändertes Dasabuvir machte dabei 26,2% und M1 31,5% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Dasabuvir machte 0,03% der Dosis im Urin aus. M1 mit 0,9% der Dosis ist die häufigste Komponente im Urin.

Ritonavir

Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ritonavir ca. 4 Stunden.

Nach Gabe einer Dosis von 600 mg 14C-Ritonavir in Form einer oralen Lösung wurden 86,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während 11,3% der Dosis im Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ritonavir und der M2 Metabolit waren die primären Komponenten in den Fäzes und im Urin, mit 33.8% respektive 24.0% der Dosis in den Fäzes und 3.5% respektive 6.4% der Dosis im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei geriatrischen Patienten ist keine Anpassung der Viekirax-Dosis erforderlich. In den klinischen Phase-3-Studien waren 8,5% (174/2053) der mit Genotyp 1 infizierten Patienten mindestens 65 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Probanden wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet. Aus den sonstigen gemeldeten klinischen Erfahrungen lassen sich ausserdem keine Unterschiede hinsichtlich des Therapieansprechens zwischen älteren und jüngeren Patienten ableiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht oder Körpergewicht

Es ist keine Anpassung der Viekirax-Dosis nach Geschlecht oder Körpergewicht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Es ist keine Anpassung der Viekirax-Dosis nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich. In Probanden asiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Paritaprevir erhöht. Aufgrund limitierter verfügbarer Daten zur Sicherheit in asiatischen Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Therapie bei asiatischen Patienten sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Die Veränderungen der Ombitasvir-, Paritaprevir-, Dasabuvir- und Ritonavir-Exposition bei Patienten mit leichter und mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei HCV-infizierten Patienten mit leichter und mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird keine Anpassung der Dosis von Viekirax und Exviera empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Viekirax und Exviera wurden in Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht untersucht und sollten deshalb in dieser Patientengruppe nicht verwendet werden. Zur Anwendung von Viekirax bei HCV-infizierten Dialysepatienten wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Die Pharmakokinetik der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 150 mg Paritaprevir und 100 mg Ritonavir mit oder ohne 400 mg Dasabuvir wurde bei Patienten mit leichter (CrCl: 60 bis 89 ml/Min.), mittelstarker (CrCl: 30 bis 59 ml/Min.) und starker (CrCl: 15 bis 29 ml/Min.) Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht.

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und von Paritaprevir mit den entsprechenden Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar (bis zu 7% niedriger bzw. bis zu 19% höher), wohingegen die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir 26% bis 42% höher und die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 5% bis 21% höher waren.

Bei Patienten mit mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und der mittlere Cmax-Wert von Paritaprevir mit den entsprechenden Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar (bis zu 12% niedriger bzw. weniger als 1% höher), wohingegen der AUC-Wert von Paritaprevir 33% höher war, die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir 48% bis 80% höher und die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 9% bis 37% höher waren.

Bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und der mittlere Cmax-Wert von Paritaprevir mit den entsprechenden Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar (bis zu 15% niedriger bzw. weniger als 1% höher), wohingegen der AUC-Wert von Paritaprevir 45% höher war, die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir 66% bis 114% höher und die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 12% bis 50% höher waren.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Die Veränderungen der Ombitasvir-, Paritaprevir-, Dasabuvir- und Ritonavir-Exposition bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) Beeinträchtigung der Leberfunktion werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei HCV-infizierten Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion wird keine Anpassung der Dosis von Viekirax oder Exviera empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Viekirax ist kontraindiziert bei HCV-infizierten Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 200 mg Paritaprevir und 100 mg Ritonavir mit 400 mg Dasabuvir wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mittelstarker (Child-Pugh B) und starker (Child-Pugh C) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Viekirax bei pädiatrischen Patienten ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Ombitasvir

Ombitasvir und seine primären inaktiven humanen Metaboliten (M29, M36) waren in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Assays, beispielsweise in bakteriellen Mutagenitätsassays, Chromosomen-aberrationstests mit Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut und In-vivo-Mikrokerntests bei der Maus, nicht genotoxisch.

In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Ombitasvir bis zur höchsten getesteten Dosis (150 mg/kg/Tag; diese Dosis entsprach einer ca. 26 Mal höheren Exposition (AUC) als beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg) nicht karzinogen. Ebenso war Ombitasvir in einer 2-jährigen Studie an Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (30 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Die Ombitasvir-Expositionen waren ungefähr 16-mal höher als jene beim Menschen nach einer Dosis von 25 mg.

Ombitasvir hatte bei der Maus keinerlei Auswirkungen auf die embryofötale Lebensfähigkeit oder auf die Fertilität und war bei der Maus und beim Kaninchen nicht teratogen. Die AUC-Werte von Ombitasvir waren in diesen Studien 25 bis 28 Mal (Maus) bzw. 4 Mal (Kaninchen) höher als nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen. Auch die primären inaktiven Metaboliten von Ombitasvir beim Menschen waren bei der Maus bei einer ca. 26 Mal höheren Exposition als nach Anwendung der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen nicht teratogen.

In der Milch laktierender Ratten wurde hauptsächlich unverändertes Ombitasvir nachgewiesen, ohne dass ein Einfluss auf die gesäugten Jungen festgestellt wurde. Bei trächtigen Ratten fand eine geringfügige Übertragung von Abbauprodukten von Ombitasvir durch die Plazenta statt.

Paritaprevir/Ritonavir

Bei Paritaprevir-Expositionen, die weit über den entsprechenden klinischen Expositionen lagen, war die Gallenblase in der Maus und im Hund ein Zielorgan.

In einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest beim Menschen war Paritaprevir positiv. In einem bakteriellen Mutationstest und in zwei In-vivo-Assays zur genetischen Toxikologie (Mikrokerntest an Rattenknochenmark und Comet-Tests an Rattenleber) war Paritaprevir negativ.

In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen waren Paritaprevir/Ritonavir bis zur höchsten getesteten Dosis (300 mg/30 mg/kg/Tag; diese Dosis entsprach in Bezug auf Paritaprevir einer ca. 38 Mal höheren Exposition (AUC) als beim Menschen nach Gabe der empfohlenen Dosis von 150 mg) nicht karzinogen. Entsprechend war Paritaprevir/Ritonavir auch in einer 2-jährigen Studie bei Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (300 mg/30 mg/kg/Tag; diese Dosis entsprach in Bezug auf Paritaprevir einer ca. 8 Mal höheren Exposition (AUC) als beim Menschen nach Gabe von 150 mg) nicht karzinogen.

Paritaprevir/Ritonavir hatten bei der Ratte keinerlei Auswirkungen auf die embryofötale Lebensfähigkeit oder auf die Fertilität und waren bei der Ratte und der Maus nicht teratogen. Die AUC-Werte von Paritaprevir waren in diesen Studien ungefähr 2 bis 8 Mal (Ratte) bzw. 98 Mal (Maus) höher als nach Anwendung der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen.

In der Milch laktierender Ratten wurden hauptsächlich Paritaprevir und sein hydrolysiertes Produkt M13 nachgewiesen, ohne dass ein Einfluss auf die gesäugten Jungen festgestellt wurde. Bei trächtigen Ratten fand eine geringfügige Übertragung von Abbauprodukten von Paritaprevir durch die Plazenta statt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65301 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

September 2016.

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