Exviera Filmtabl 250 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Dasabuvir.

Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Beigefarbene, ovale Filmtabletten mit der Prägung «AV2» auf einer Seite.

Jede Filmtablette enthält 250 mg Dasabuvir (als 270,26 mg Dasabuvir-Natrium-Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Exviera ist in Kombination mit Viekirax oder Viekirax mit Ribavirin für die Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C (CHC) Genotyp 1 indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Hinsichtlich der für den Subgenotyp des Hepatitis-C-Virus (HCV) spezifischen Aktivität beachten Sie die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die empfohlene orale Dosis von Exviera beträgt eine 250-mg-Tablette zweimal täglich (morgens und abends) und zwei Viekirax-Tabletten (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir) zu 12,5 mg/75 mg/50 mg einmal täglich (morgens). Zur Maximierung der Absorption sollten Exviera-Tabletten mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Exviera muss in Kombination mit Viekirax oder mit Viekirax und Ribavirin angewendet werden. Eine Monotherapie mit Exviera wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten. Tabelle 1 zeigt das empfohlene Behandlungsregime und die empfohlene Behandlungsdauer nach Patientengruppe.

Tabelle 1. Behandlungsregime und Behandlungsdauer nach Patientengruppe

PatientengruppeBehandlungDauer
Genotyp 1b, ohne ZirrhoseExviera + Viekirax12 Wochen
Genotyp 1a, ohne ZirrhoseExviera + Viekirax + Ribavirin*12 Wochen
Genotyp 1, mit ZirrhoseExviera + Viekirax + Ribavirin12 Wochen**

* Exviera + Viekirax ohne Ribavirin kann als Therapieoption für nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose, die Ribavirin nicht vertragen oder für die eine Behandlung mit Ribavirin nicht infrage kommt, erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Behandlungsentscheidung sollte ausgehend von einer Beurteilung der möglichen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten getroffen werden.

** Bei Patienten mit Genotyp-1a-Infektion und Zirrhose, die auf eine Vorbehandlung mit Interferon (IFN) und Ribavirin nicht angesprochen hatten (Nullresponder), wird eine 24-wöchige Therapie mit Exviera + Viekirax + Ribavirin empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Exviera und Viekirax-Tabletten empfohlene Ribavirin-Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg) und sollte in zwei Dosen (morgens und abends) mit Nahrung eingenommen werden.

Zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen direkt wirkenden HCV-Virostatika, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Exviera und Viekirax sollten über die verordnete Dauer hinweg ohne Therapieunterbrechung oder Dosierungsänderung verordnungsgemäss eingenommen werden. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax oder Viekirax mit Ribavirin sollten Viekirax und Ribavirin ebenso lange wie Exviera eingenommen werden.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise mit Ribavirin in Zusammenhang steht, sollte die Ribavirin-Dosis geändert oder, sofern angemessen, das Präparat ganz abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist bzw. sich abgeschwächt hat. Tabelle 2 enthält Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen der Behandlung auf der Grundlage der Hämoglobinwerte und des kardialen Status des Patienten.

Tabelle 2. Richtlinie zur Änderung der Ribavirin-Dosis bei Begleitanwendung mit Exviera und Viekirax

LaborwerteRibavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduzieren, wenn:Ribavirin absetzen, wenn:
Hämoglobin bei Patienten ohne Herzerkrankung<10 g/dl<8,5 g/dl
Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der AnamneseVerringerung des Hämoglobins um ≥2 g/dl innerhalb von 4 Wochen während der Behandlung<12 g/dl, trotz 4-wöchiger Gabe der reduzierten Dosis

Wenn die Anwendung von Ribavirin aufgrund auffälliger Laborwerte oder einer klinischen Manifestation ausgesetzt worden ist, kann versucht werden, die Behandlung mit 600 mg Ribavirin pro Tag wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg pro Tag zu erhöhen. Es wird jedoch nicht empfohlen, die Ribavirin-Gabe wieder bis auf die ursprünglich verordnete Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu erhöhen.

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme einer Dosis von Exviera versäumt wurde, kann die verordnete Dosis innerhalb von 6 Stunden noch eingenommen werden. Wenn seit dem üblichen Zeitpunkt der Einnahme von Exviera mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollte die versäumte Dosis NICHT nachgeholt werden. Der Patient sollte stattdessen die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema einnehmen. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

Dosierungsempfehlung für Begleitmedikation

Für Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen siehe Kapitel «Interaktionen».

Besondere Patientengruppen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Exviera oder Viekirax erforderlich. Viekirax und Exviera wurden nicht in Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht und sollten deshalb in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Konkrete Anweisungen zur Dosierung von Ribavirin einschliesslich Dosisänderungen bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind der Fachinformation von Ribavirin zu entnehmen.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Exviera oder Viekirax erforderlich. Bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder Child-Pugh C) sind Exviera und Viekirax kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei geriatrischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Exviera oder Viekirax erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera und Viekirax bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Ethnische Zugehörigkeit

In Probanden asiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Paritaprevir erhöht. Aufgrund limitierter verfügbarer Daten zur Sicherheit in asiatischen Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Therapie bei asiatischen Patienten sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Anwendung

Die Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz (d.h. unzerkaut, nicht zerbrochen und nicht aufgelöst) zu schlucken. Zur Maximierung der Absorption sollten Exviera-Tabletten mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).

Wenn Exviera zusammen mit Viekirax oder Viekirax und Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen für diese Arzneimittel auch für das Kombinationsregime. Es sind auch die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.

Die Anwendung von Ribavirin ist bei Schwangeren und bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C).

Arzneimittel, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden Ereignissen verbunden sind und die empfindliche CYP3A-Substrate sind, sollten nicht gemeinsam mit Exviera und Viekirax verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Es sollte keine gemeinsame Anwendung von Exviera und Wirkstoffen erfolgen, die starke CYP2C8-Inhibitoren sind, da sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen könnte (siehe «Interaktionen»).

Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera und Viekirax angewendet werden. Starke CYP2C8-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Die folgenden Wirkstoffe sind bei Anwendung von Exviera und Viekirax kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):

  • Alfuzosinhydrochlorid
  • Astemizol, Terfenadin
  • Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital
  • Efavirenz
  • Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin, Methylergometrin
  • ethinylestradiolhaltige Präparate, wie z.B. die meisten Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Fusidinsäure
  • Gemfibrozil, Lovastatin, Simvastatin
  • orales Midazolam, Triazolam
  • Pimozid
  • Rifampicin
  • Salmeterol
  • Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie)
  • Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Exviera wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mit Viekirax oder Viekirax und Ribavirin zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion verordnet werden. Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen, einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang, in Patienten, welche mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin behandelt wurden, berichtet. Die meisten Patienten mit diesen schwerwiegenden Folgeerscheinungen hatten Anzeichen einer fortgeschrittenen oder dekompensierten Leberzirrhose vor Start der Therapie. Die berichteten Fälle traten typischerweise in den ersten 4 Behandlungswochen auf und waren charakterisiert durch den akuten Anstieg der direkten Bilirubin-Serumwerte und ohne gleichzeitige ALT-Erhöhung, verbunden mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer Leberdekompensation.

Die Anwendung von Exviera und Viekirax ist bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Für Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh A):

  • Überwachen Sie diese auf klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie z.B. Aszitis, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung)
  • Die Leberwerte, einschliesslich direktem Serum-Bilirubin, sollten zu Beginn der Therapie, innerhalb der ersten vier Behandlungswochen, und sofern klinisch indiziert, kontrolliert werden

Beenden Sie die Therapie in Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.

Erhöhungen des ALT-Serumspiegels

In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3‘039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin wieder ab.

Diese ALT-Erhöhungen waren signifikant häufiger in der Patientinnensubgruppe, die ethinylestradiolhaltige Präparate wie z.B. Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) benützten (6 von 23 Patientinnen, siehe «Kontraindikationen»). Demgegenüber waren ALT-Erhöhungen in Patientinnen, die andere, typischerweise in der Hormonersatztherapie eingesetzte Östrogene (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) benutzten, ähnlich häufig im Vergleich zu Patienten, die keine östrogenhaltige Arzneimittel verwendeten (1 von 89 gegenüber 28 von 2‘927), ungefähr 1%. Die Anzahl dieser Patientinnen war jedoch in den klinischen Studien nicht ausreichend (89 Patientinnen) um eine ALT-Erhöhung bei gleichzeitiger Anwendung von Hormonersatztherapie völlig auszuschliessen.

Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese ca. 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Exviera und Viekirax absetzen bzw. auf eine andere Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Therapie mit ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln kann ungefähr 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Exviera und Viekirax wiederaufgenommen werden.

Anwenderinnen von anderen, üblicherweise in der Hormonersatztherapie eingesetzten Östrogenen (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) sollten diese während der Therapiedauer von Exviera und Viekirax absetzen. Andernfalls sollten diesen Patientinnen besonders überwacht werden und die Leberenzyme sollten während der Therapie regelmässig kontrolliert werden.

Obwohl die ALT-Erhöhungen unter Exviera and Viekirax asymptomatisch waren, sollten die Patienten grundsätzlich angewiesen werden, auf frühe Warnzeichen einer Leberentzündung, beispielsweise Müdigkeit, Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl zu achten, und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Eine routinemässige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht notwendig (ausser in oben genannten Fällen).

Falls die ALT-Werte über die Ausgangswerte hinaus ansteigen, sollten sie engmaschig überwacht werden:

  • Exviera und Viekirax sind abzusetzen, wenn der ALT-Anstieg mit Zeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der INR einhergeht.

Schwangerschaft und gemeinsame Anwendung mit Ribavirin

Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Erhöhungen des ALT Serumspiegels» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen männlicher Patienten routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).

Begleitmedikation

Aufgrund der komplexen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht unter klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Anwendung zusammen mit Statinen

Eine gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax und Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration der Statine führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse einhergeht. Die gemeinsame Anwendung mit Statinen wird nicht empfohlen. Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden, es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich (siehe «Interaktionen»).

Anwendung mit Fluticason (von CYP3A4 metabolisierte Glukokortikoide)

Bei der Anwendung von Exviera und Viekirax mit Fluticason oder anderen von CYP3A4 metabolisierten Glukokortikoiden ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung inhalierter Glukokortikoide, die von CYP3A metabolisiert werden, kann sich die systemische Konzentration der Glukokortikoide erhöhen, und es sind Fälle von Cushing-Syndrom und nachfolgender Nebennierensuppression unter Ritonavir-haltigen Regimes berichtet worden. Eine gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax mit Glukokortikoiden, insbesondere über längere Zeit, sollte nur dann erfolgen, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko systemischer Auswirkungen der Kortikosteroide überwiegt.

Anwendung mit Quetiapin

Die Anwendung von Exviera und Viekirax zusammen mit Quetiapin ist nicht zu empfehlen, da sich die Quetiapin-Exposition dadurch erhöht. Wenn eine gemeinsame Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, reduzieren Sie die Quetiapin-Dosis auf 1/6 der bisherigen Dosis und überwachen Sie den Patienten im Hinblick auf Quetiapin-assoziierte unerwünschte Wirkungen. Empfehlungen zur Überwachung von Patienten auf unerwünschte Wirkungen finden Sie in der Fachinformation zu Quetiapin.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Exviera und Viekirax erforderlich. Exviera und Viekirax sind kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Laktose

Exviera enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Behandlung von Patienten mit den HCV-Genotypen 2, 3, 4, 5, 6

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 1 sind nicht nachgewiesen.

Gemeinsame Anwendung mit anderen direkt wirkenden Virostatika gegen HCV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera in Kombination mit Viekirax und in Kombination mit Viekirax und Ribavirin sind nachgewiesen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera mit anderen Virostatika wurde nicht untersucht und kann daher nicht empfohlen werden.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/Min. ist ausserdem die Fachinformation von Ribavirin zu beachten.

Koinfektion mit HCV und HBV (Hepatitis-B-Virus)

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit HCV/HBV-Koinfektion sind nicht nachgewiesen.

Koinfektion mit HCV und HIV (humanes Immunschwächevirus)

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion sind nicht nachgewiesen.

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Interaktionen

Einige in vivo Interaktionsstudien haben Resultate ergeben, die mit in vitro Erkenntnissen nicht vollständig erklärbar sind. Die dort beobachteten Interaktionen können durch ein komplexes Zusammenspiel von Enzym- und/oder Transportsystemen, aber auch durch noch unbekannte Interaktionsmechanismen bewirkt worden sein. Aufgrund dieser komplexen pharmakokinetischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht und unter klinischer Kontrolle und engmaschiger Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Potenzieller Einfluss von Exviera und Viekirax auf andere Substanzen

Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir sind in vitro Inhibitoren von P-gp, Bei Anwendung mit Exviera und Viekirax wurde eine leichte Erhöhung der Exposition gegenüber dem sensitiven P-gp-Substrat Digoxin festgestellt.

Paritaprevir hemmt OATP1B1 und OATP1B3. Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir hemmen BCRP. Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir hemmen UGT1A1 und Ritonavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Zusätzlich induziert Ritonavir mehrere CYP Enzyme.

Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit Substanzen, die vorwiegend von CYP3A und/oder UGT1A1 metabolisiert werden und/oder Substrate von, BCRP, P-gp, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen.

Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir haben in vivo keine Hemmwirkung auf den organischen Anionentransporter OAT1 und in klinisch relevanten Konzentrationen voraussichtlich auch keine Hemmwirkung auf die organischen Kationentransporter OCT1 und OCT2, den organischen Anionentransporter OAT3 oder die Multidrug- und Toxin-Extrusionsproteine MATE1 und MATE2K.

Potenzieller Einfluss anderer Substanzen auf Exviera und Viekirax

Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.

Eine Veränderung der Expositionswerte (Cmax und AUC) von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir um das 0,5- bis 2,0-Fache gilt nicht als klinisch relevant und erfordert keine Anpassung der Dosis von Exviera oder Viekirax.

Dagegen wird die gemeinsame Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren oder CYP2C8-Induktoren mit Exviera und Viekirax nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Die Verabreichung moderater/starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Exviera und Viekirax ist nicht zu empfehlen (siehe «Kontraindikationen»).

Paritaprevir, Dasabuvir und Ritonavir sind Substrate von P-gp. Paritaprevir und Dasabuvir sind Substrate von BCRP. Ombitasvir ist ein Substrat von P-gp und/oder BCRP. Paritaprevir ist ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Auswirkungen einer Hemmung von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 auf die Exposition gegenüber Exviera und Viekirax kann nicht vorhergesagt werden.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Als Richtlinie für medizinische Fachpersonen wurde ein Arzneimittel-Interaktionsprofil von Exviera und Viekirax mit einer Reihe von häufig gemeinsam verordneten Medikamenten erstellt (Tabelle 3).

Wenn ein Patient während der Behandlung mit Exviera und Viekirax bereits Medikamente anwendet oder mit einer Medikation beginnt, bei denen bzw. bei der von einer möglichen Arzneimittelinteraktion auszugehen ist, sollte eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation(en) oder eine entsprechende klinische Überwachung in Betracht gezogen werden (Tabelle 3).

Wenn aufgrund der Gabe von Exviera und Viekirax Dosisanpassungen von Begleitmedikationen vorgenommen werden, sollten die Dosen nach Abschluss der Behandlung mit Exviera und Viekirax erneut angepasst werden.

Tabelle 3 gibt das Verhältnis der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.

Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) gegenüber Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und dem gemeinsam angewendeten Arzneimittel an (↑ = Erhöhung um mehr als 20%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung oder Veränderung um weniger als 20%).

Es ist keine Dosisanpassung von Exviera und Viekirax bei Anwendung mit den in Tabelle 3 aufgeführten Begleitmedikamenten erforderlich. Arzneimittel, die in der Kombination mit Exviera und Viekirax kontraindiziert sind, sind in der Rubrik «Kontraindikationen» aufgeführt.

Tabelle 3. Interaktionen zwischen Exviera mit Viekirax und anderen Arzneimitteln

Wirkstoff

Effekt

Cmax

AUC

Cmin

Klinische Anmerkungen/Möglicher Interaktions-mechanismus

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin

(0.5 mg Einzeldosis)

↔ Digoxin

1,15

(1,04-1,27)

1,16

(1,09-1,23)

1,01

(0,97-1,05)

Zwar ist keine Anpassung der Digoxin-Dosis notwendig, dennoch wird eine entsprechende Überwachung der Serumkonzentration von Digoxin empfohlen.

Mechanismus: Die Erhöhung der Digoxin-Exposition ist möglicherweise auf eine Hemmung von P-gp durch Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

0,99

(0,92-1,07)

0,97

(0,91-1,02)

0,99

(0,92-1,07)

↔ Paritaprevir

0,92

(0,80-1,06)

0,94

(0,81-1,08)

0,92

(0,82-1,02)

↔ Ombitasvir

1,03

(0,97-1,10)

1,00

(0,98-1,03)

0,99

(0,96-1,02)

Amiodaron, Bepridil, Lidocain (systemisch), Quinidin, Disopyramid, Propafenon

↑ Antiarrhythmika

Bei Antiarrhythmika, die zusammen mit Viekirax und Exviera verabreicht werden, ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration (soweit möglich) zu empfehlen.

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin

(5 mg Einzeldosis)

↔ R-Warfarin

1,05

(0,95-1,17)

0,88

(0,81-0,95)

0,94

(0,84-1,05)

Zwar ist keine Anpassung der Warfarin-Dosis notwendig, dennoch wird eine entsprechende Überwachung des INR-Werts (International Normalized Ratio) empfohlen.

↔ S-Warfarin

0,96

(0,85-1,08)

0,88

(0,81-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

↔ Dasabuvir

0,97

(0,89-1,06)

0,98

(0,91-1,06)

1,03

(0,94-1,13)

↔ Paritaprevir

0,98

(0,82-1,18)

1,07

(0,89-1,27)

0,96

(0,85-1,09)

↔ Ombitasvir

0,94

(0,89-1,00)

0,96

(0,93-1,00)

0,98

(0,95-1,02)

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

(200 mg QD gefolgt von 200 mg zweimal täglich)

↑ Carbamazepin

1,10

(1,07-1,14)

1,17

(1,13-1,22)

1,35

(1,27-1,45)

Die gemeinsame Anwendung mit Enzyminduktoren kann zu erheblichen Verringerungen der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ritonavir und Paritavir führen und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Mechanismus: CYP3A4-Induktion durch Carbamazepin.

↓ Carbamazepin-10,11-Epoxid

0,84

(0,82-0,87)

0,75

(0,73-0,77)

0,57

(0,54-0,61)

↓ Dasabuvir

0,45

(0,41-0,50)

0,30

(0,27-0,33)

k.A.

↓ Paritaprevir

0,34

(0,25-0,48)

0,30

(0,23-0,38)

k.A.

↓ Ombitasvir

0,69

(0,61-0,78)

0,70

(0,64-0,74)

k.A.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

10 mg Einzeldosis

↔ Escitalopram

1,00

(0,96-1,05)

0,87

(0,80-0,95)

k.A.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↑ S-Desmethylcitalopram

1,15

(1,10-1,21)

1,36

(1,03-1,80)

k.A.

↔ Dasabuvir

1,10

(0,95-1,27)

1,01

(0,93-1,10)

0,89

(0,79-1,00)

↑ Paritaprevir

1,12

(0,88-1,43)

0,98

(0,85-1,14)

0,71

(0,56-0,89)

↔ Ombitasvir

1,09

(1,01-1,18)

1,02

(1,00-1,05)

0,97

(0,92-1,02)

Duloxetin

60 mg Einzeldosis

↓ Duloxetin

0,79

(0,67-0,94)

0,75

(0,67-0,83)

k.A.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ Dasabuvir

0,94

(0,81-1,09)

0,92

(0,81-1,04)

0,88

(0,76-1,01)

↓ Paritaprevir

0,79

(0,53-1,16)

0,83

(0,62-1,10)

0,77

(0,65-0,91)

↔ Ombitasvir

0,98

(0,88-1,08)

1,00

(0,95-1,06)

1,01

(0,96-1,06)

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol

400 mg einmal täglich

↑ Ketoconazol

1,15

(1,09-1,21)

2,17

(2,05-2,29)

k.A.

Ketoconazoldosen über 200 mg/Tag werden nicht empfohlen.

Mechanismus: Hemmung von CYP3A4/P-gp durch Ketoconazol und Ritonavir.

↑ Dasabuvir

1,16

(1,03-1,32)

1,42

(1,26-1,59)

k.A.

↑ Paritaprevir

1,37

(1,11-1,69)

1,98

(1,63-2,42)

k.A.

↔ Ombitasvir

0,98

(0,90-1,06)

1,17

(1,11-1,24)

k.A.

LIPIDSENKER

Gemfibrozil

600 mg zweimal täglich

↑ Dasabuvir

2,01

(1,71-2,38)

11,25

(9,05-13,99)

k.A.

Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Mechanismus: Erhöhung der Dasabuvir-Exposition aufgrund der Hemmung von CYP2C8 durch Gemfibrozil. Erhöhung von Paritaprevir vermutlich aufgrund der Hemmung von OATP1B durch Gemfibrozil..

↑ Paritaprevir

1,21

(0,94-1,57)

1,38

(1,18-1,61)

k.A.

Ombitasvir (keine Dosisangabe)

-

-

k.A.

KALZIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Besylat

5 mg Einzeldosis

↑ Amlodipin

1,26

(1,11-1,44)

2,57

(2,31-2,86)

k.A.

Es werden eine Reduzierung der Amlodipin-Dosis um 50% und eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen.

Mechanismus: Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir.

↔ Dasabuvir

1,05

(0,97-1,14)

1,01

(0,96-1,06)

0,95

(0,89-1,01)

↓ Paritaprevir

0,77

(0,64-0,94)

0,78

(0,68-0,88)

0,88

(0,80-0,95)

↔ Ombitasvir

1,00

(0,95-1,06)

1,00

(0,97-1,04)

1,00

(0,97-1,04)

KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol/Nor­gestimat

0.035/0.25 mg einmal täglich 1

↔ Ethinylestradiol

1,16

(0,90-1,50)

1,06

(0,96-1,17)

1,12

(0,94-1,33)

Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen») Die Einnahme ethinylestradiolhaltiger Präparate kann 2 Wochen nach Therapieende von Viekirax und Exviera wieder aufgenommen werden.

Mechanismus: Möglicherweise auf die Hemmung von UGT durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.

↑ Norgestrel

2,26

(1,91-2,67)

2,54

(2,09-3,09)

2,93

(2,39-3,57)

↑ Norelgestromin

2,01

(1,77-2,29)

2,60

(2,30-2,95)

3,11

(2,51-3,85)

↓ Dasabuvir

0,51

(0,22-1,18)

0,48

(0,23-1,02)

0,53

(0,30-0,95)

Paritaprevir

0,70

(0,40-1,21)

0,66

(0,42-1,04)

0,87

(0,67-1,14)

↔ Ombitasvir

1,05

(0,81-1,35)

0,97

(0,81-1,15)

1,00

(0,88-1,12)

Norethindron («Progestin only»-Pille)

(0.35 mg einmal täglich)

↔ Norethindron

0,83

(0,69-1,01)

0,91

(0,76-1,09)

0,85

(0,64-1,13)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ Dasabuvir

1,01

(0,90-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

0,95

(0,80-1,13)

↑ Paritaprevir

1,24

(0,95-1,62)

1,23

(0,96-1,57)

1,43

(1,13-1,80)

↔ Ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,99

(0,94-1,04)

0,97

(0,90-1,03)

DIURETIKA

Furosemid

(20 mg Einzeldosis)

↑ Furosemid

1,42

(1,17-1,72)

1,08

(1,00-1,17)

k.A.

Je nach klinischem Ansprechen kann eine Reduzierung der Dosis um bis zu 50% in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, die Patienten klinisch zu überwachen.

Mechanismus: Möglicherweise auf die Hemmung von UGT1A1 durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

1,12

(0,96-1,31)

1,09

(0,96-1,23)

1,06

(0,98-1,14)

↑ Paritaprevir

0,93

(0,63-1,36)

0,92

(0,70-1,21)

1,26

(1,16-1,38)

↔ Ombitasvir

1,14

(1,03-1,26)

1,07

(1,01-1,12)

1,12

(1,08-1,16)

HIV-VIROSTATIKA: PROTEASEINHIBITOREN

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal täglich

↔ Lopinavir

0,87

(0,76-0,99)

0,94

(0,81-1,10)

1,15

(0,93-1,42)

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich erhöht die Konzentration von Paritaprevir. Die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir zusammen mit Exviera und Viekirax wird nicht empfohlen

Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition könnte auf die Hemmung von CYP3A/Effluxtransportern durch die zusätzliche Ritonavirdosis zurückzuführen sein.

↓ Dasabuvir

0,99

(0,75-1,31)

0,93

(0,75-1,15)

0,68

(0,57-0,80)

↑ Paritaprevir

2,04

(1,30-3,20)

2,17

(1,63-2,89)

2,36

(1,00-5,55)

↑ Ombitasvir

1,14

(1,01-1,28)

1,17

(1,07-1,28)

1,24

(1,14-1,34)

Lopinavir/Ritonavir

800/200 mg einmal täglich

am Abend

↑ Lopinavir

0,86

(0,80-0,93)

0,94

(0,87-1,01)

3,18

(2,49-4,06)

Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (abends) erhöht die Konzentration von Paritaprevir. Die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir zusammen mit Exviera und Viekirax wird nicht empfohlen

Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition könnte auf die Hemmung von CYP3A/Effluxtransportern durch die zusätzliche Ritonavirdosis zurückzuführen sein.

↓ Dasabuvir

0,56

(0,47-0,66)

0,54

(0,46-0,65)

0,47

(0,39-0,58)

↑ Paritaprevir

0,99

(0,79-1,25)

1,87

(1,40-2,52)

8,23

(5,18-13,1)

↔ Ombitasvir

0,87

(0,83-0,92)

0,97

(0,94-1,02)

1,11

(1,06-1,16)

Darunavir

800 mg einmal täglich

↓ Darunavir

0,92

(0,87-0,98)

0,76

(0,71-0,82)

0,52

(0,47-0,58)

Die Darunavir-Dosis sollte bei Anwendung mit Exviera und Viekirax nicht zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Das Ritonavir in Viekirax hat eine pharmakokinetische Verstärkung der Darunavir-Dosis zur Folge.

Mechanismus: Unbekannt

↔ Dasabuvir

1,10

(0,88-1,37)

0,94

(0,78-1,14)

0,90

(0,76-1,06)

↑ Paritaprevir

1,54

(1,14-2,09)

1,29

(1,04-1,61)

1,30

(1,09-1,54)

↔ Ombitasvir

0,86

(0,77-0,95)

0,86

(0,79-0,94)

0,87

(0,82-0,92)

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich

↓ Darunavir

0,87

(0,79-0,96)

0,80

(0,74-0,86)

0,57

(0,48-0,67)

Die Darunavir-Dosis sollte bei gemeinsamer Anwendung mit Exviera und Viekirax nicht zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Das Ritonavir in Viekirax hat eine pharmakokinetische Verstärkung der Darunavir-Dosis zur Folge.

Die Darunavir-Dosis sollte mit Ritonavir eingenommen werden, wenn KEINE gleichzeitige Anwendung von Viekirax erfolgt.

Mechanismus: Unbekannt

↓ Dasabuvir

0,84

(0,67-1,05)

0,73

(0,62-0,86)

0,54

(0,49-0,61)

↓ Paritaprevir

0,70

(0,43-1,12)

0,59

(0,44-0,79)

0,83

(0,69-1,01)

↓ Ombitasvir

0,76

(0,65-0,88)

0,73

(0,66-0,80)

0,73

(0,64-0,83)

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg einmal täglich am Abend

↑ oder ↓ Darunavir

0,79

(0,70-0,90)

1,34

(1,25-1,43)

0,54

(0,48-0,62)

Die Darunavir-Dosis sollte mit Ritonavir eingenommen werden, wenn KEINE gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax erfolgt.

Mechanismus: Unbekannt

↓ Dasabuvir

0,75

(0,64-0,88)

0,72

(0,64-0,82)

0,65

(0,58-0,72)

↓ oder ↓ Paritaprevir

0,70

(0,50-0,99)

0,81

(0,60-1,09)

1,59

(1,23-2,05)

↔ Ombitasvir

0,87

(0,82-0,93)

0,87

(0,81-0,93)

0,87

(0,80-0,95)

Atazanavir

300 mg einmal täglich

↔ Atazanavir

0,91

(0,84-0,99)

1,01

(0,93-1,10)

0,90

(0,81-1,01)

Atazanavir sollte bei Anwendung mit Exviera und Viekirax nicht zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Das Ritonavir in Viekirax ermöglicht die pharmako-kinetische Verstärkung von Atanazavir.

Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition könnte auf die Hemmung von OATP1B durch Atazanavir zurückzuführen sein.

↓ Dasabuvir

0,83

(0,71-0,96)

0,82

(0,71-0,94)

0,79

(0,66-0,94)

↑ Paritaprevir

1,46

(1,06-1,99)

1,94

(1,34-2,81)

3,26

(2,06-5,16)

↓ Ombitasvir

0,77

(0,70-0,85)

0,83

(0,74-0,94)

0,89

(0,78-1,02)

Atazanavir/Ritonavir

300/100 mg einmal täglich am Abend

↑ Atazanavir

1,02

(0,92-1,13)

1,19

(1,11-1,28)

1,68

(1,44-1,95)

Die Anwendung von Atazanavir + Ritonavir zusammen mit Exviera und Viekirax wird nicht empfohlen.

Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition könnte auf die Hemmung von CYP3A/Effluxtransportern durch die zusätzliche Ritonavirdosis am Abend und die Hemmung von OATP1B1/B3 durch Atazanavir zurückzuführen sein.

↔ Dasabuvir

0,81

(0,73-0,91)

0,81

(0,71-0,92)

0,80

(0,65-0,98)

↑ Paritaprevir

2,19

(1,61-2,98)

3,16

(2,40-4,17)

11,95

(8,94-15,98)

↔ Ombitasvir

0,83

(0,72-0,96)

0,90

(0,78-1,02)

1,00

(0,89-1,13)

HIV-VIROSTATIKA: NICHT-NUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN (NNRTI)

Rilpivirin

25 mg einmal täglich

Morgens mit Nahrung

↑ Rilpivirin

2,55

(2,08-3,12)

3,25

(2,80-3,77)

3,62

(3,12-4,21)

Eine gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit Rilpivirin einmal täglich wird aufgrund der Möglichkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls bei höherer Rilpivirin-Exposition nicht empfohlen.

↔ Dasabuvir

1,18

(1,02-1,37)

1,17

(0,99-1,38)

1,10

(0,89-1,37)

↑ Paritaprevir

1,30

(0,94-1,81)

1,23

(0,93-1,64)

0,95

(0,84-1,07)

↔ Ombitasvir

1,11

(1,02-1,20)

1,09

(1,04-1,14)

1,05

(1,01-1,08)

Rilpivirin

25 mg einmal täglich

Abends mit Nahrung

↑ Rilpivirin

2,16

(1,79-2,61)

2,50

(2,05-3,06)

2,87

(2,28-3,62)

Eine gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit Rilpivirin einmal täglich wird aufgrund der Möglichkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls bei höherer Rilpivirin-Exposition nicht empfohlen.

Mechanismus: Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir

↔ Dasabuvir

1,06

(0,90-1,24)

1,07

(0,96-1,20)

1,04

(0,96-1,12)

↑ Paritaprevir

1,22

(0,96-1,55)

1,19

(0,92-1,53)

1,24

(0,90-1,71)

↔ Ombitasvir

1,06

(1,00-1,13)

1,05

(0,99-1,12)

1,06

(1,00-1,13)

Rilpivirin

25 mg einmal täglich

Abends ohne Nahrung

↑ Rilpivirin

3,00

(2,50-3,59)

3,43

(3,03-3,89)

3,73

(3,16-4,40)

Eine gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit Rilpivirin einmal täglich wird aufgrund der Möglichkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls bei höherer Rilpivirin-Exposition nicht empfohlen.

Mechanismus: Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir

↔ Dasabuvir

0,96

(0,81-1,12)

0,97

(0,86-1,09)

0,94

(0,82-1,08)

↔ Paritaprevir

0,80

(0,58-1,09)

0,83

(0,63-1,10)

0,96

(0,68-1,35)

↔ Ombitasvir

0,96

(0,89-1,05)

0,94

(0,88-1,00)

0,96

(0,89-1,03)

Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir disoproxil fumarat 600/200/300 mg

einmal täglich

Die gemeinsame Anwendung von Therapien auf Basis von Efavirenz (CYP3A4-Induktor) mit Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir führte zu Erhöhungen des ALT-Werts und daher zu einer vorzeitigen Beendigung der Studie.

Eine gemeinsame Anwendung mit Efavirenz ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Mechanismus: Mögliche CYP3A4-Induktion durch Efavirenz.

HIV-VIROSTATIKA: INTEGRASE-STRANGTRANSFER-INHIBITOR

Raltegravir

400 mg zweimal täglich

↑ Raltegravir

2,33

(1,66-3,27)

2,34

(1,70-3,24)

2,00

(1,17-3,42)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Mechanismus: Die Erhöhung der Raltegravir-Exposition ist möglicherweise auf die Hemmung von UGT1A1 durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.

Bei gemeinsamer Anwendung wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Dasabuvir-, Paritaprevir- und Ombitasvir-Expositionen beobachtet (ausgehend von einem Vergleich mit historischen Daten).

HIV-VIROSTATIKA: NUKLEOSIDINHIBITOREN

Emtricitabin

200 mg einmal täglich + Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg einmal täglich

↔ Emtricitabin

1,05

(1,00-1,12)

1,07

(1,00-1,14)

1,09

(1,01-1,17)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ Tenofovir

1,07

(0,93-1,24)

1,13

(1,07-1,20)

1,24

(1,13-1,36)

↔ Dasabuvir

0,85

(0,74-0,98)

0,85

(0,75-0,96)

0,85

(0,73-0,98)

↓ Paritaprevir

0,68

(0,42-1,11)

0,84

(0,59-1,17)

1,06

(0,83-1,35)

↔ Ombitasvir

0,89

(0,81-0,97)

0,99

(0,93-1,05)

0,97

(0,90-1,04)

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOR

Rosuvastatin

5 mg einmal täglich

↑ Rosuvastatin

7,13

(5,11-9,96)

2,59

(2,09-3,21)

0,59

(0,51-0,69)

Eine begleitende Therapie mit Rosuvastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Falle sollte die Dosis nicht mehr als 10 mg Rosuvastatin/Tag überschreiten.

Mechanismus: OATP1B-Hemmung durch Paritaprevir und BCRP-Hemmung durch Paritaprevir, Ritonavir oder Dasabuvir

↔ Dasabuvir

1,07

(0,92-1,24)

1,08

(0,92-1,26)

1,15

(1,05-1,25)

↑ Paritaprevir

1,59

(1,13-2,23)

1,52

(1,23-1,90)

1,43

(1,22-1,68)

↔ Ombitasvir

0,92

(0,82-1,04)

0,89

(0,83-0,95)

0,88

(0,83-0,94)

Pravastatin

10 mg einmal täglich

↑ Pravastatin

1,37

(1,11-1,69)

1,82

(1,60-2,08)

Eine begleitende Therapie mit Pravastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Pravastatin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Falle sollte die Dosis nicht mehr als 40 mg Pravastatin/Tag überschreiten.

Mechanismus: OATP-Hemmung durch Paritaprevir.

↔ Dasabuvir

1,00

(0,87-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

1,03

(0,91-1,15)

↔ Paritaprevir

0,96

(0,69-1,32)

1,13

(0,92-1,38)

1,39

(1,21-1,59)

↔ Ombitasvir

0,95

(0,89-1,02)

0,94

(0,89-0,99)

0,94

(0,89-0,99)

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

30 mg einmal täglich als Einzeldosis 2,3

↑ Ciclosporin

1,01

(0,85-1,20)

5,82

(4,73, 7,14)

15,8

(13,81-18,1)

Bei Beginn der gemeinsamen Anwendung mit Exviera und Viekirax einen Fünftel der Tagesgesamtdosis von Ciclosporin einmal täglich verabreichen. Ciclosporin-Konzentrationen überwachen und Dosis bzw. Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen.

Mechanismus: Der Einfluss auf Ciclosporin ist auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen, während die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition auf die Hemmung von OATP1B/ BCRP/P-gp durch Ciclosporin zurückzuführen sein könnte.

↓ Dasabuvir

0,66

(0,58-0,75)

0,70

(0,65-0,76)

0,76

(0,71-0,82)

↑ Paritaprevir

1,44

(1,16-1,78)

1,72

(1,49-1,99)

1,85

(1,58-2,18)

↔ Ombitasvir

0,99

(0,92-1,07)

1,08

(1,05-1,11)

1,15

(1,08-1,23)

Tacrolimus

2 mg Einzeldosis 3

↑ Tacrolimus

3,99

(3,21-4,97)

57,1

(45,5-71,7)

16,6

(13,0-21,2)

Bei Beginn der gemeinsamen Dosierung mit Exviera und Viekirax einmal wöchentlich 0,5 mg Tacrolimus verabreichen. Tacrolimus-Konzentrationen überwachen und Dosis bzw. Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen.

Mechanismus: Die Auswirkung auf Tacrolimus ist auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

0,85

(0,73-0,98)

0,90

(0,80-1,02)

1,01

(0,91-1,11)

↓ Paritaprevir

0,57

(0,42-0,78)

0,66

(0,54-0,81)

0,73

(0,66-0,88)

↔ Ombitasvir

0,93

(0,88-0,99)

0,94

(0,89-0,98)

0,94

(0,91-0,96)

OPIOIDE

Methadon

20-120 mg einmal täglich 3

↔ R-Methadon

1,04

(0,98-1,11)

1,05

(0,98-1,11)

0,94

(0,87-1,01)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ S-Methadon

0,99

(0,91-1,08)

0,99

(0,89-1,09)

0,86

(0,76-0,96)

↔ Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir (basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich)

Buprenorphin/Naloxon

4-24 mg/1-6 mg einmal täglich

↑ Buprenorphin

2,18

(1,78-2,68)

2,07

(1,78-2,40)

3,12

(2,29-4,27)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Mechanismus: Die Erhöhung von Buprenorphin ist wahrscheinlich auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir und Norbuprenorphin aufgrund der Hemmung von UGT durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.

↑ Norbuprenorphin

2,07

(1,42-3,01)

1,84

(1,30-2,60)

2,10

(1,49-2,97)

↑ Naloxon

1,18

(0,81-1,73)

1,28

(0,92-1,79)

k.A.

↔ Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir

(basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich)

PROTONENPUMPENINHIBITOREN

Omeprazol

40 mg einmal täglich

↓ Omeprazol

0,62

(0,48-0,80)

0,62

(0,51-0,75)

k.A.

Falls klinisch indiziert, höhere Omeprazol-Dosen anwenden.

Mechanismus: Die Verringerung der Omeprazol-Konzentration ist wahrscheinlich auf die Induktion von CYP2C19 durch Ritonavir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

1,13

(1,03-1,25)

1,08

(0,98-1,20)

1,05

(0,93-1,19)

↔ Paritaprevir

1,19

(1,04-1,36)

1,18

(1,03-1,37)

0,92

(0,76-1,12)

↔ Ombitasvir

1,02

(0,95-1,09)

1,05

(0,98-1,12)

1,04

(0,98-1,11)

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Zolpidem

-tartrat

5 mg Einzeldosis

↔ Zolpidem

0,94

(0,76-1,16)

0,95

(0,74-1,23)

k.A.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

↔ Dasabuvir

0,93

(0,84-1,03)

0,95

(0,84-1,08)

0,92

(0,83-1,01)

↓ Paritaprevir

0,63

(0,46-0,86)

0,68

(0,55-0,85)

1,23

(1,10-1,38)

↔ Ombitasvir

1,07

(1,00-1,15)

1,03

(1,00-1,07)

1,04

(1,00-1,08)

Alprazolam

0.5 mg Einzeldosis

↑ Alprazolam

1,09

(1,03-1,15)

1,34

(1,15-1,55)

k.A.

Es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Je nach klinischem Ansprechen kann eine Reduzierung der Alprazolam-Dosis in Betracht gezogen werden.

Mechanismus: Die Erhöhung von Alprazolam ist vermutlich auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen.

↔ Dasabuvir

0,93

(0,83-1,04)

0,98

(0,87-1,11)

1,00

(0,87-1,15)

↔ Paritaprevir

0,91

(0,64-1,31)

0,96

(0,73-1,27)

1,12

(1,02-1,23)

↔ Ombitasvir

0,98

(0,93-1,04)

1,00

(0,96-1,04)

0,98

(0,93-1,04)

Es ist zu beachten, dass einige der in Tabelle 3 aufgeführten Arzneimittel zwar in der Schweiz nicht mehr gebräuchlich oder erhältlich sind, aber als Beispiele für das mögliche Ausmass einer Interaktion dienen.

k.A.: keine Angaben

1 Bei dieser Studie zur Arzneimittelinteraktion wurden Ergebnisse aus Therapieschemata mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir (N=3) und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (N=6) für die Analysen kombiniert.

2 30 mg Cyclosporin wurde zusammen mit Viekirax und Exviera verabreicht und 100 mg im Vergleichsarm ohne Viekirax und Exviera

3 Dosis-normalisierte Parameter wurden für Ciclosporin, Tacrolimus, Methadon, Buprenorphin und Naloxon berichtet.

Dosis Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir: 25 mg, 150 mg und 100 mg; Dosis Dasabuvir: 250 mg

Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden einmal täglich und Dasabuvir zweimal täglich in den o.g. Studien verabreicht, ausser in den Studien mit Gemfibrozil, Ketokonazol und Carbamazepin in welchen Einzeldosen verabreicht wurden.

nicht untersucht.

Pädiatrie

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Weibliche Patienten und Partnerinnen männlicher Patienten, müssen unter allen Umständen dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, wenn Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin angewendet wird. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, sind signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt worden. Ribavirin ist daher bei Schwangeren sowie bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten nicht mit Ribavirin behandelt werden, es sei denn, sie wenden während der Behandlung mit Ribavirin und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung zwei zuverlässige Verhütungsmethoden an.

Zusätzliche Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Exviera bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten Zeichen direkter Reproduktionstoxizität bei Ratten (beim 36-fachen der systemischen Exposition beim Menschen) und Kaninchen (beim 4- bis 9-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen). Bei den höchsten getesteten Dosen von Dasabuvir (33-Faches der systemische Exposition beim Menschen) wurden Auswirkungen auf die fötale Entwicklung beobachtet, welche als nicht erheblich klassifiziert wurden (siehe «Präklinische Daten»). Exviera sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist unbedingt erforderlich.

Bei gemeinsamer Anwendung von Ribavirin mit Exviera und Viekirax gelten die Warnhinweise (z.B. regelmässige Schwangerschaftstestung) sowie Kontraindikationen für die Anwendung von Ribavirin während einer Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation von Ribavirin).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dasabuvir und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Wirkstoff und Metaboliten in die Milch übergehen. Aufgrund der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels auf gestillte Säuglinge muss unter Berücksichtigung der Bedeutung der Therapie für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen eingestellt oder die Behandlung mit Exviera beendet wird. Bei Patienten, die mit Ribavirin behandelt werden, sollte ausserdem die Fachinformation von Ribavirin beachtet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass bei der Behandlung mit Exviera in Kombination mit Viekirax und Ribavirin über Ermüdung, Schwindelgefühl, Gedächtnisstörungen, Beunruhigung berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehende Auflistung beschreibt die unerwünschten Wirkungen bei Anwendung von Exviera in Kombination mit Viekirax oder in Kombination mit Viekirax und Ribavirin. Es sind auch die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils beruht auf gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 bei mehr als 2'600 Patienten, die Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin erhalten haben.

In einer klinischen Studie, Pearl III, wurden bei manchen Patienten entblindete Hämoglobinwerte gemeldet. Es ist nicht auszuschliessen, dass die Verblindung beider Studienarme im Laufe dieser Studie nicht gewährleistet werden konnte. Somit wurden die Sicherheitsresultate dieser Studie nicht in der Zusammenfassung des Sicherheitsprofils mit den anderen Studien gepoolt und separat aufgeführt.

Exviera und Viekirax mit Ribavirin (inkl. Patienten mit Zirrhose):

Unter Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin waren Ermüdung und Übelkeit die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 20% der Patienten). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft beendeten, betrug 1,2% (25/2'044). Bei 1,3% (27/2'044) der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung der Behandlung. Bei 7,7% (158/2'044) der Patienten wurde die Ribavirin-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen reduziert.

Das Sicherheitsprofil von Exviera und Viekirax mit Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose war ähnlich wie das bei Patienten ohne Zirrhose.

Exviera und Viekirax ohne Ribavirin:

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft beendeten, betrug 0,3% (2/588). Bei 0,5% (3/588) der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung der Behandlung.

Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen

In Tabelle 4 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die unter Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin, oder unter Placebo auftraten, Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 4. Bei Anwendung von Exviera in Kombination mit Viekirax oder mit Viekirax und Ribavirin identifizierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

System-Organ-Klasse nach MedDRAExviera und Viekirax + Ribavirin*N=1834N (%)PlazeboN=255N (%)Exviera und Viekirax*N=379N (%)Pearl IIIExviera und Viekirax + RibavirinN=210N (%)Pearl IIIExviera und ViekiraxN=209N (%)

Infektionen

HäufigHarnwegsinfekte49 (2.7)2 (0.8)13 (3.4)1 (0.5)3 (1.4)
Nasopharyngitis126 (6.9)15 (5.9)17 (4.5)3 (1.4)10 (4.8)

Störungen des Blut- und Lymphsystems

HäufigAnämie125 (6.8)01 (0.3)14 (6.7)1 (0.5)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

HäufigVerminderter Appetit124 (6.8)7 (2.7)14 (3.7)7 (3.3)7 (3.3)

Psychiatrische Störungen

Sehr häufigSchlaflosigkeit**276 (15.0)19 (7.5)25 (6.6)19 (9.0)7 (3.3)
HäufigAgitiertheit20 (1.1)1 (0.4)1 (0.3)1 (0.5)0
Schlafstörungen71 (3.9)5 (2.0)3 (0.8)1 (0.5)1 (0.5)
Ängstlichkeit104 (5.7)9 (3.5)14 (3.7)8 (3.8)6 (2.9)
Affektlabilität18 (1.0)02 (0.5)1 (0.5)1 (0.5)

Störungen des Nervensystems

Sehr häufigKopfschmerzen540 (29.4)76 (29.8)95 (25.1)51 (24.3)49 (23.4)
Aufmerksamkeitsstörungen52 (2.8)4 (1.6)5 (1.3)2 (1.0)2 (1.0)
HäufigBenommenheit128 (7.0)11 (4.3)20 (5.3)9 (4.3)9 (4.3)
Depressionen72 (3.9)6 (2.4)14 (3.7)4 (1.9)5 (2.4)

Störungen des Ohrs und des Innenohrs

HäufigVertigo28 (1.5)3 (1.2)5 (1.3)2 (1.0)0

Gefässe

HäufigHypertension35 (1.9)2 (0.8)6 (1.6)5 (2.4)2 (1.0)
Hitzewallungen21 (1.1)03 (0.8)1 (0.5)0

Atmungsorgane

HäufigDyspnoea163 (8.9)14 (5.5)9 (2.4)7 (3.3)3 (1.4)
Husten162 (8.8)13 (5.1)21 (5.5)19 (9.0)5 (2.4)
Belastungsdyspnoe99 (5.4)8 (3.1)2 (0.5)2 (1.0)0

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufigDiarrhö243 (13.2)23 (9.0)58 (15.3)9 (4.3)13 (6.2)
Nausea**379 (20.7)38 (14.9)45 (11.9)23 (11.0)9 (4.3)
HäufigErbrechen95 (5.2)6 (2.4)9 (2.4)4 (1.9)3 (1.4)
Dyspepsie98 (5.3)10 (3.9)10 (2.6)14 (6.7)9 (4.3)
Abdominaler Schmerz64 (3.5)7 (2.7)10 (2.6)4 (1.9)8 (3.8)
Oberbauchschmerzen95 (5.2)11 (4.3)8 (2.1)11 (5.2)6 (2.9)
Gastrointestinale Störungen35 (1.9)2 (0.8)6 (1.6)3 (1.4)2 (1.0)

Leber und Galle

HäufigGelbsucht41 (2.2)007 (3.3)1 (0.5)

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufigPruritus**267 (14.6)11 (4.3)23 (6.1)25 (11.9)11 (5.3)
Hautausschlag187 (10.2)15 (5.9)17 (4.5)12 (5.7)8 (3.8)
HäufigTrockene Haut109 (5.9)4 (1.6)7 (1.8)6 (2.9)5 (2.4)
Alopecia43 (2.3)5 (2.0)5 (1.3)3 (1.4)4 (1.9)
Ekzem18 (1.0)02 (0.5)00

Muskelskelettsystem

HäufigMuskelspasmen76 (4.1)5 (2.0)6 (1.6)4 (1.9)2 (1.0)
Muskel-Skelett-Schmerzen28 (1.5)1 (0.4)3 (0.8)1 (0.5)0

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufigFatigue**615 (33.5)67 (26.3)103 (27.2)45 (21.4)48 (23.0)
Asthenie**213 (11.6)17 (6.7)14 (3.7)22 (10.5)11 (5.3)
HäufigFrösteln41 (2.2)2 (0.8)4 (1.1)1 (0.5)2 (1.0)

Untersuchungen

HäufigVermindertes Hämoglobin47 (2.6)01 (0.3)4 (1.9)0

* Datenset enthält alle Genotyp 1 infizierten Patienten aus Phase II und III Studien einschliesslich zirrhotische Patienten (ausser Studie Pearl III)

** Unerwünschte Wirkungen bei welchen aufgrund der Häufigkeit >5% gegenüber Plazebo (SAPPHIRE I und II), ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Viekirax und Exvira und Ribavirin vermutet wird.

Die Intensität der meisten in Tabelle 4 aufgeführten unerwünschten Wirkungen entsprach bei Therapien mit Exviera und Viekirax dem Schweregrad 1.

Das Sicherheitsprofil von Exviera und Viekirax mit Ribavirin korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribavirin.

Laboranomalien

In Tabelle 5 sind Veränderungen ausgewählter Laborwerte aufgeführt. Im Sinne einer vereinfachten Darstellung sind die Werte nebeneinander aufgeführt. Es sollten keine direkten Vergleiche zwischen Studien mit unterschiedlichem Studiendesign angestellt werden.

Tabelle 5. Ausgewählte unter der Behandlung aufgetretene Laboranomalien

LaborwerteSAPPHIRE I und IIPEARL II, III und IVTURQUOISE II(zirrhotische Patienten)
Viekirax und Exviera + RBV12 WoN=770n (%)Plazebo12 WoN=255 n (%)Viekirax und Exviera + RBV12 Wo N=401n (%)Viekirax und Exviera12 WoN=509n (%)Viekirax und Exviera + RBV12 oder 24 WoN=380n (%)

ALT

>5-20× ULN* (Grade 3)6/765 (0.8%)10/254 (3.9%)3/401 (0.7%)1/509 (0.2%)4/380 (1.1%)
>20× ULN (Grad 4)3/765 (0.4%)0002/380 (0.5%)

Hämoglobin

<10-8 g/dL (Grade 2)41/765 (5.4%)023/401 (5.7%)030/380 (7.9%)
<8-6.5 g/dL (Grad 3)1/765 (0.1%)02/401 (0.5%)03/380 (0.8%)
<6.5 g/dL (Grad 4)00001/380 (0.3%)

Gesamtbilirubin**

>3-10× ULN (Grad 3)19/765 (2.5%)023/401 (5.7%)2/509 (0.4%)37/380 (9.7%)
>10× ULN (Grad 4)1/765 (0.1%)0000

* ULN: Obere Normgrenze (Upper Limit of Normal) im Prüflabor.

** Siehe Abschnitt «Erhöhungen des Bilirubin-Serumspiegels».

Erhöhungen des ALT-Serumspiegels

In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin entwickelten weniger als 1% der Patienten, die keine begleitenden ethinylestradiolhaltige Präparate anwendeten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende ALT-Serumspiegel über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Kontraindikationen»). Diese Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen auf, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie wieder normalisierten. Die Erhöhungen des ALT-Spiegels waren im Allgemeinen nicht von Erhöhungen des Bilirubin-Serumwerts begleitet. Zirrhose war kein Risikofaktor für eine Erhöhung des ALT-Werts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erhöhungen des Bilirubin-Serumspiegels

Unter Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin kam es zu vorübergehenden Erhöhungen des Bilirubinspiegels im Serum (vorwiegend des indirekten bzw. unkonjugierten Bilirubins), was mit der Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1/1B3 durch Paritaprevir und einer Ribavirin-induzierten Hämolyse in Zusammenhang stand. Die Erhöhung des Bilirubinwerts setzte nach Behandlungsbeginn ein und erreichte in Woche 2 der Studie einen Höchstwert, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen wieder normalisierten. Die Erhöhung der Bilirubinwerte war nicht mit einem Aminotransferase-Anstieg assoziiert. Bei den Patienten, die kein Ribavirin erhielten, war die Häufigkeit von Erhöhungen des indirekten Bilirubins niedriger.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Exviera und Viekirax nach Markteinführung beobachtet.

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Zungen- und Lippenschwellung) wurden beobachtet.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberdekompensation, Leberversagen einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang wurden beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die höchste dokumentierte Einzeldosis von Dasabuvir, die an gesunde Freiwillige verabreicht wurde, betrug 2 g. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betreffenden Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen und Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX16

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Exviera und Viekirax (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir) stellt eine Kombination dreier direkt wirkender Virostatika mit individuellen Wirkungsmechanismen und nicht-überlappenden Resistenzprofilen dar. Ziel der Kombinationstherapie ist es, das HCV in verschiedenen Stadien seines viralen Lebenszyklus anzugreifen. Angaben zu den pharmakologischen Eigenschaften von Viekirax sind der Fachinformation des Präparates zu entnehmen.

Dasabuvir

Dasabuvir ist ein nichtnukleosidischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase von HCV, die vom NS5B-Gen kodiert wird und für die Replikation des Virusgenoms benötigt wird. In einem biochemischen Assay hemmte Dasabuvir die Polymeraseaktivität rekombinanter NS5B-Enzyme der HCV-Genotypen 1a und 1b mit IC50-Werten von 2,8 bzw. 10,7 nM.

Ombitasvir

Ombitasvir hemmt HCV NS5A, einen essenziellen Faktor der Virusreplikation. In Replicon-Zellkulturassays weist Ombitasvir EC50-Werte von 14,1, 5,0 bzw. 1,7 pM gegen die HCV-Genotypen 1a, 1b bzw. 4a auf.

Paritaprevir

Paritaprevir ist ein Inhibitor der Protease NS3/4A von HCV, die für die proteolytische Spaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essenziell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Paritaprevir die proteolytische Aktivität rekombinanter NS3/4A-Proteaseenzyme der HCV-Genotypen 1a, 1b und 4a mit IC50-Werten von 0,18, 0,43 bzw. 0,16 nM.

Aktivität in Zellkultur und/oder biochemischen Studien

Dasabuvir

Die EC50 von Dasabuvir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 in HCV-Replicon-Zellkulturassays betrug 7,7 bzw. 1,8 nM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Repliconaktivität von Dasabuvir 12 bis 13 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Dasabuvir gegen NS5B enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,77 nM (Bereich 0,4 bis 2,1 nM; n=11) bzw. 0,46 nM (Bereich 0,2 bis 2 nM; n=10). In biochemischen Assays hemmte Dasabuvir ein Panel von Genotyp-1a- und -1b-Polymerasen mit einem mittleren IC50-Wert von 4,2 nM (Bereich 2,2 bis 10,7 nM; n=7).

Ombitasvir

Die EC50 von Ombitasvir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 in HCV-Replicon-Zellkulturassays betrug 14,1 bzw. 5 pM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Aktivität von Ombitasvir 11 bis 13 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Ombitasvir gegen NS5A enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,66 pM (Bereich: 0,35 bis 0,88 pM; n=11) bzw. 1,0 pM (Bereich: 0,74 bis 1,5 pM; n=11). Gegen mit NS5A konstruierte Replicon-Zelllinien aus Einzelisolaten der Genotypen 2a, 2b, 3a, 4a, 5a bzw. 6a ergaben sich für Ombitasvir EC50-Werte von 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 bzw. 366 pM.

Paritaprevir

Die EC50 von Paritaprevir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 1,0 bzw. 0,21 nM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Aktivität von Paritaprevir 24 bis 27 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Paritaprevir gegen NS3 enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,86 nM (Bereich 0,43 bis 1,87 nM; n=11) bzw. 0,06 nM (Bereich 0,03 bis 0,09 nM; n=9). Paritaprevir wies gegen die Replicon-Zelllinie 2a-JFH-1 einen EC50-Wert von 5,3 nM und EC50-Werte von 19, 0,09 bzw. 0,68 nM gegen NS3 enthaltende Replicon-Zelllinien von Einzelisolaten der Genotypen 3a, 4a bzw. 6a auf. In einem biochemischen Assay hemmte Paritaprevir die Aktivität von NS3/4A-Enzymen aus Einzelisolaten der Genotypen 2a, 2b, 3a und 4a mit IC50-Werten von 2,4, 6,3, 14,5 bzw. 0,16 nM.

Ritonavir zeigte keine direkte virostatische Wirkung auf die Replikation von subgenomischen HCV-Replicons, und das Vorhandensein von Ritonavir hatte keinen Einfluss auf die virostatische Aktivität von Paritaprevir in vitro.

Kombinierte Wirkung in vitro

Alle Substanz-Zweierkombinationen aus Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ribavirin bewirkten in den meisten in Kurzzeit-Zellkulturassays geprüften Wirkstoffkonzentrationen eine additive bis synergistische Hemmung des HCV-Genotyp-1-Replicons. In Langzeit-Replicon-Überlebensstudien wurde die Fähigkeit wirkstoffresistenter Zellen zur Bildung von Kolonien in Gegenwart eines einzelnen Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination untersucht. Bei Anwendung von paarweisen Kombinationen von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir in einer 10 Mal höheren Konzentration als ihrem jeweiligen EC50-Wert war die Anzahl der Kolonien gegenüber der Anwendung des jeweiligen Einzelwirkstoffs um mehr als das 100-Fache reduziert. Wenn alle drei Wirkstoffe kombiniert in einer 5 Mal höheren Konzentration als ihrem jeweiligen EC50-Wert angewendet wurden, wurden keine überlebenden wirkstoffresistenten Kolonien festgestellt.

Resistenz

In Zellkultur

Es wurde eine phänotypische Charakterisierung der in Zellkulturen selektierten oder in klinischen Studien der Phasen 2b und 3 identifizierten und von NS3-, NS5A- oder NS5B-Varianten vermittelten Resistenz gegen Dasabuvir, Ombitasvir oder Paritaprevir in den jeweiligen Genotyp-1a- bzw. -1b-Replicons durchgeführt (Tabellen 6-8).

Die Substitutionen C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R und Y561H in NS5B von HCV des Genotyps 1a reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Die Substitutionen C316N, C316Y, M414T, Y448H und S556G in NS5B von HCV des Genotyps 1b bewirkten eine Abschwächung der Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Gegen Replicons mit den Substitutionen S282T in der Nukleosidbindungsstelle, M423T in der unteren «Daumen»-Domäne und P495A/S, P496S oder V499A in der oberen «Daumen»-Domäne blieb die Aktivität von Dasabuvir in vollem Umfang erhalten.

Tabelle 6. Resistenz gegenüber Dasabuvir in NS5B

NS5B Aminosäureposition (Variante)Genotyp 1aGenotyp 1b
-fache Resistenz zu DasabuvirReplikations­fähigkeit§-fache Resistenz zu DasabuvirReplikations­fähigkeit*
316(C316Y)147282%156996%
(C316N)--5154%
414(M414T) #32110%4731%
448(Y448H)†,#97541%4658%
553(A553T)15266%--
554(G554S)19822%--
556(S556G)3059%1162%
(S556R)26174%--
558(G558R)-<0.5%--
559(D559G)-<0.5%--
(D559N)-<0.5%--
561(Y561H)2131%--

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.

* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.

Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.

# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.

Bei Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N und M28V + Q30R in HCV NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir. Im Genotyp 1b bewirkte die Substitution L31F/V sowie Y93H allein oder in Kombination mit L28M, R30Q, L31F/M/V oder P58S in HCV NS5A eine Abschwächung der Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir.

Tabelle 7. Resistenz gegenüber Ombitasvir in NS5A

NS5A Aminosäureposition (Variante)Genotyp 1aGenotyp 1b
-fache Resistenz zu OmbitasvirReplikations­fähigkeit§-fache Resistenz zu OmbitasvirReplikations­fähigkeit*
28(M28T)8965100%--
(M28V)5887%--
30(Q30R)80060%--
31(L31F)#--10127%
(L31V)#--886%
58(H58D)24366%
93(Y93C)167524%--
(Y93H)4138318%7773%
(Y93N)6674025%--
(M28V+Q30R)4280217%--
(L28M+Y93H)#--415104%
(R30Q+Y93H)#--28460%
(L31F+Y93H)#--1027235%
(L31M+Y93H)#--14211%
(L31V+Y93H)#--1232824%
(P58S+Y93H)#--140134%

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.

* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.

Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.

# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.

Bei Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen F43L, R155K, A156T und D168A/H/V/Y in HCV NS3 die Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir. Die Substitutionen V36A/M, V55I, Y56H, Q80K oder E357K im Genotyp 1a hatten keinen signifikanten Einfluss (Reduzierung um maximal das 3-Fache) auf die Aktivität von Paritaprevir. Doppelvarianten, einschliesslich der Kombinationen aus V36M, Y56H oder E357K mit R155K oder einer Substitution an D168, reduzierten die Aktivität von Paritaprevir zusätzlich um das 2- bis 3-Fache verglichen mit der Einzelsubstitution R155K oder einer Substitution an D168. Bei Genotyp 1b bewirkten die Substitutionen R155Q, D168H, D168V und Y56H in Kombination mit D168V in HCV NS3 eine Reduzierung der Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir.

Tabelle 8. Resistenz gegenüber Paritaprevir in NS3

NS3 Aminosäure (Variante)Genotyp 1aGenotyp 1b
-fache Resistenz zu ParitaprevirReplikations­fähigkeit§-fache Resistenz zu ParitaprevirReplikations­fähigkeit*
36(V36A) 3130%--
(V36M)281%--
43(F43L)2017%--
55(V55I) 181%--
56(Y56H) 33.5%-<0.5
80(Q80K)391%--
155(R155K)3731%--
(R155Q)#---<0.5%
156(A156T) 175.2%--
168(D168A) 5035%--
(D168H)#6224%76108%
(D168V)961.5%159157%
(D168Y)2193.5%--
357(E357K)2131%--
(V36M+R155K)7929%--
(Y56H+D168A)35246%--
(Y56H+D168V) 56115%247222%
(Y56H+D168Y)4511.1%--
(D168V+E357K)41124%--
(D168Y+E357K)3498.2%--

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.

* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.

Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.

# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.

Auswirkung von zum Studienbeginn vorhandenen HCV-Substitutionen/Polymorphismen auf das Therapieansprechen

Anhand einer gepoolten Analyse von Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion in den klinischen Studien der Phase 2b und 3 unter Behandlung mit Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir mit oder ohne Ribavirin wurde die Assoziation zwischen den zum Studienbeginn vorhandenen Substitutionen/Polymorphismen von NS3/4A, NS5A oder NS5B und dem Behandlungsergebnis mit diesen empfohlenen Therapien untersucht.

Die häufigsten resistenzassoziierten Varianten in den mehr als 500 Genotyp-1a-Baseline-Proben bei dieser Analyse waren M28V (7,4%) in NS5A und S556G (2,9%) in NS5B. Q80K ist zwar ein hoch prävalenter Polymorphismus in NS3 (41,2% der Proben), verleiht aber nur minimale Resistenz gegen Paritaprevir. Resistenzassoziierte Varianten an den Aminosäurepositionen R155 und D168 in NS3 wurden zum Studienbeginn selten beobachtet (bei weniger als 1%). Die häufigsten resistenzassoziierten Varianten in den mehr als 200 Genotyp-1b-Baseline-Proben in dieser Analyse waren Y93H (7,5%) in NS5A und C316N (17,0%) und S556G (15%) in NS5B. In Anbetracht der niedrigen Raten von virologischem Versagen unter den empfohlenen Therapieregimes bei Patienten mit Infektion mit HCV-Genotyp 1a und 1b scheint das Vorhandensein der Baseline-Varianten wenig Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit des Erreichens eines anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) zu haben.

In klinischen Studien

Von den 2'510 mit HCV-Genotyp 1 infizierten Patienten in den klinischen Studien der Phasen 2b und 3, die mit Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir mit oder ohne Ribavirin (8, 12 oder 24 Wochen lang) behandelt wurden, kam es bei insgesamt 74 Patienten (3%) zu einem virologischen Versagen (überwiegend Rezidive, die nach der Behandlung eintraten). In Tabelle 9 sind behandlungsassoziierte Varianten und ihre Prävalenz in diesen Patientengruppen mit virologischem Versagen aufgeführt. Von den 67 mit Genotyp 1a infizierten Patienten wiesen 50 NS3-Varianten auf, 46 wiesen NS5A-Varianten auf, 37 wiesen NS5B-Varianten auf und bei 30 Patienten wurden behandlungsassoziierte Varianten in allen 3 Wirkstoffzielen festgestellt. Bei den 7 mit Genotyp 1b infizierten Patienten wurden behandlungsassoziierte Varianten in NS3 bei 4 Patienten, in NS5A bei 2 Patienten und sowohl in NS3 als auch in NS5A bei 1 Patienten nachgewiesen. Keiner der mit Genotyp 1b infizierten Patienten wies behandlungsassoziierte Varianten in allen 3 Wirkstoffzielen auf.

Tabelle 9. Behandlungsassoziierte Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten Analyse von Therapieregimes mit Exviera und Viekirax mit und ohne RBV in klinischen Studien der Phasen 2b und 3 (N=2510)

ZielBehandlungsassoziierte AminosäuresubstitutionenaGenotyp 1aN=67b% (n)Genotyp 1bN=7% (n)
NS3V55Ic6 (4)
Y56Hc9 (6)42,9 (3)d
I132Vc6 (4)
R155K13,4 (9)
D168A6 (4)
D168V50,7 (34)42,9 (3)d
D168Y7,5 (5)
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc<5%
NS5AM28T20,9 (14)
M28Ve9 (6)
Q30Re40,3 (27)
Y93H28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N<5%
NS5BA553T6,1 (4)
S556G33,3 (22)
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H<5%

a Beobachtet in mindestens 2 Patienten mit demselben Subtyp.

b N=66 für das NS5B-Target.

c Substitutionen wurden in Kombination mit anderen behandlungsassoziierten Substitutionen an der NS3-Position R155 oder D168 festgestellt.

d Beobachtet in Kombination bei Genotyp-1b-infizierten Patienten.

e Beobachtet in Kombination bei 6% (4/67) der Patienten.

Hinweis: Die folgenden Varianten wurden in Zellkultur selektiert, waren aber nicht behandlungsassoziiert: NS3-Varianten A156T bei Genotyp 1a und R155Q und D168H bei Genotyp 1b; NS5A-Varianten Y93C/H bei Genotyp 1a und L31F/V oder Y93H in Kombination mit L28M, L31F/V oder P58S bei Genotyp 1b; und NS5B-Varianten Y448H bei Genotyp 1a und M414T und Y448H bei Genotyp 1b.

Persistenz resistenzassoziierter Substitutionen

In Phase-2b-Studien wurde bei Patienten mit Genotyp-1a-Infektion die Persistenz von Aminosäuresubstitutionen in NS3, NS5A und NS5B untersucht, die mit Resistenz gegen Paritaprevir, Ombitasvir bzw. Dasabuvir assoziiert waren. Bei 47 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Paritaprevir die Varianten V36A/M, R155K oder D168V in NS3 festgestellt. Bei 32 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Ombitasvir die Varianten M28T, M28V oder Q30R in NS5A festgestellt. Bei 34 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Dasabuvir die Varianten M414T, G554S, S556G, G558R oder D559G/N in NS5B festgestellt.

Die NS3-Varianten V36A/M und R155K sowie die NS5B-Varianten M414T und S556G waren auch in Woche 48 nach der Behandlung noch nachweisbar, was bei der NS3-Variante D168V und allen anderen NS5B-Varianten nicht der Fall war. Alle behandlungsassoziierten Varianten in NS5A waren auch in Woche 48 nach der Behandlung noch nachweisbar. Aufgrund der hohen SVR-Raten bei Genotyp 1b konnten keine Trends hinsichtlich der Persistenz behandlungsassoziierter Varianten bei diesem Genotyp festgestellt werden.

Die Tatsache, dass kein Virus mit resistenzassoziierter Substitution nachzuweisen war, bedeutet nicht, dass das resistente Virus nicht mehr in klinisch signifikanter Konzentration vorhanden ist. Der klinische Langzeiteinfluss des Auftretens oder der Persistenz eines Virus mit Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Exviera und Viekirax assoziiert sind, ist unbekannt.

Kreuzresistenz

Bei NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Protease-Inhibitoren und nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitoren ist vom Auftreten einer klassenbezogenen Kreuzresistenz auszugehen. Die Auswirkung einer Vorbehandlung mit Dasabuvir, Ombitasvir oder Paritaprevir auf die Wirksamkeit anderer NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Protease-Inhibitoren oder NS5B-Inhibitoren wurde nicht untersucht.

Auswirkungen im Elektrokardiogramm

Die Auswirkung einer Kombination von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) QT-Studie mit 4-Fach-Crossover bei 60 gesunden Probanden nach Gabe von Exviera, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir untersucht. In der Studie, hatten supratherapeutische Dosen von 500 mg Dasabuvir, 50 mg Ombitasvir, 350 mg Paritaprevir und 150 mg Ritonavir keine klinisch signifikante QT-Verlängerung zur Folge. Mit diesen Dosen werden Konzentrationen erreicht, die ungefähr 6-, 1,8- bzw. 2-mal so hoch sind wie die therapeutischen Konzentrationen von Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit und Sicherheit von Exviera in Kombination mit Viekirax mit und ohne Ribavirin wurden in sechs randomisierten klinischen Phase-3-Studien (darunter eine Studie nur mit Patienten mit Zirrhose des Schweregrads Child-Pugh A) bei mehr als 2'300 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, untersucht (Übersicht in Tabelle 10).

Tabelle 10. Randomisierte, globale, multizentrische Phase-3-Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin (RBV)

Studie1

Anzahl der behandelten Patienten2

HCV-Genotyp (GT)

Übersicht über das Studiendesign3

Nicht vorbehandelt4, ohne Zirrhose

SAPPHIRE-I631GT1Arm A: Exviera und Viekirax + RBVArm B: Placebo
PEARL-III419GT1bArm A: Exviera und Viekirax + RBVArm B: Exviera und Viekirax
PEARL-IV305GT1aArm A: Exviera und Viekirax + RBVArm B: Exviera und Viekirax

Vorbehandelt5, ohne Zirrhose

SAPPHIRE-II394GT1Arm A: Exviera und Viekirax + RBVArm B: Placebo
PEARL-II(offen)179GT1bArm A: Exviera und Viekirax + RBVArm B: Exviera und Viekirax

Nicht vorbehandelt und vorbehandelt, mit Zirrhose

TURQUOISE-II (offen)380GT1Arm A: Exviera und Viekirax + RBV (12 Wochen)Arm B: Exviera und Viekirax + RBV (24 Wochen)

1 Doppelblind, sofern nicht anders angegeben

2 Behandelt ist definiert als Patienten, die nach Randomisierung mindestens eine Dosis von Exviera und Viekirax erhielten.

3 Die Behandlungsdauer betrug in allen Armen 12 Wochen, ausser in der TURQUOISE-II, die einen 24-Wochen-Arm beinhaltete.

4 Nicht vorbehandelt war definiert als Patienten, die keine Vortherapie gegen die HCV-Infektion erhalten hatten.

5 Vorbehandelte Patienten waren wie folgt definiert: Patienten mit vorhergehendem Rezidiv (Patienten, bei denen zwar am Ende einer mindestens 36-wöchigen Behandlung mit pegIFN/RBV oder im Anschluss daran keine HCV-RNA nachweisbar war, dies aber später innerhalb von 52 Wochen nach Therapieende wieder der Fall war) oder Patienten mit vorhergehendem partiellem Ansprechen (mindestens 20-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um mindestens 2 log10 IE/ml, aber keine Reduzierung der HCV-RNA bis unter die Nachweisgrenze bis zum Behandlungsende) oder vorhergehende Nullresponder (mindestens 12-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV ohne Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um 2 log10 IE/ml oder mindestens 4-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 4 um <1 log10 IE/ml).

In allen sechs Studien wurde Exviera in einer Dosis von 250 mg zweimal täglich und Viekirax in der Dosierung 25/150/100/mg einmal täglich angewendet. Patienten, die mit Ribavirin behandelt wurden, erhielten eine Ribavirin-Dosis von 1000 mg pro Tag, wenn sie weniger als 75 kg wogen, bzw. 1200 mg pro Tag bei einem Körpergewicht von mindestens 75 kg.

Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) war in den Phase-3-Studien der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate und war definiert als nicht quantifizierbare bzw. nicht nachweisbare HCV-RNA 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung (SVR12). Die Behandlungsdauer war in jeder Studie festgelegt und richtete sich nicht nach der HCV-RNA-Konzentration der Patienten (kein vom Ansprechen abhängiger Algorithmus). Zur Messung der HCV-RNA-Plasmakonzentrationen in den klinischen Studien wurde der COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) zusammen mit dem High Pure System verwendet. Der Assay hatte eine untere Quantifizierungsgrenze (Lower Limit Of Quantification, LLOQ) von 25 IE pro ml.

Klinische Studien bei nicht vorbehandelten Erwachsenen

SAPPHIRE-I – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion

SAPPHIRE-I war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 631 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, ohne Zirrhose. Die Patienten erhielten 12 Wochen lang Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin. Die Patienten, die in den Placeboarm randomisiert worden waren, erhielten 12 Wochen lang das Placebo und im Anschluss daran 12 Wochen lang eine offene Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin.

Die behandelten Patienten (N=631) hatten ein medianes Alter von 52 Jahren (Bereich: 18 bis 70); 54,5% waren männlich; 5,4% waren schwarz; 16,2% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 15,2% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 69,3% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 79,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 15,4% hatten eine portale Fibrose (F2) und 8,7% eine Brückenfibrose (F3); 67,7% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert; 32,3% waren mit dem HCV-Genotyp 1b infiziert.

Tabelle 11 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin in der SAPPHIRE-I-Studie.

Tabelle 11. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in SAPPHIRE-I

BehandlungsergebnisExviera und Viekirax mit RBV für 12 Wochen
n/N%95%-KI
Gesamt-SVR12456/47396,494,7, 98,1
HCV-Genotyp 1a308/32295,793,4, 97,9
HCV-Genotyp1b148/15198,095,8, 100,0

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlunga1/4730,2
Rezidivb7/4631,5
Sonstigec9/4731,9

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; ein Patient mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelte ein Rezidiv.

Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin behandelten Gruppe höher (352/363 = 97,0%) als in der Placebogruppe (18/114 = 15,8%).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegInterferon und Ribavirin (pegIFN/RBV)) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 70%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Genotyp-1-Subtyp, Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.

Patienten mit Baseline BMI ≥30 kg/m2 erreichten hingegen eine SVR12 Rate von 91,5% (95% KI: 85,1, 98,0) gegenüber einer SVR12 Rate von 98,0% (95% KI: 95,4, 98,7) in Patienten mit BMI ≤30 kg/m2.

PEARL-III – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1b-Infektion

PEARL-III war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie bei 419 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1b, ohne Zirrhose. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Exviera und Viekirax mit bzw. ohne Ribavirin zugewiesen.

Die behandelten Patienten (N=419) hatten ein medianes Alter von 50 Jahren (Bereich: 19 bis 70); 45,8% waren männlich; 4,8% waren schwarz; 16,5% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 9,3% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 79,0% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 73,3% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 20,3% hatten eine portale Fibrose (F2) und 10,0% eine Brückenfibrose (F3).

Tabelle 12 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1b infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin in der PEARL-III-Studie. In dieser Studie ergab sich unter Exviera und Viekirax ohne Ribavirin eine ähnliche SVR12-Rate (100,0%) wie unter Exviera und Viekirax mit Ribavirin (99,5%).

Tabelle 12. SVR12 bei mit Genotyp 1b infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in PEARL-III

BehandlungsergebnisExviera und Viekirax für 12 Wochen
Mit RBVOhne RBV
n/N%95%-KIn/N%95%-KI
Gesamt-SVR12209/21099,598,6, 100,0209/209100,098,2, 100,0

Ergebnis bei Patienten ohne SVR

VF während der Behandlunga1/2100,50/2090
Rezidivb0/21000/2090
Sonstigee0/21000/2090

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 73%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.

PEARL-IV – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1a-Infektion

PEARL-IV war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie bei 305 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1a, ohne Zirrhose. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:2 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Exviera und Viekirax mit bzw. ohne Ribavirin zugewiesen.

Die behandelten Patienten (N=305) hatten ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 19 bis 70); 65,2% waren männlich; 11,8% waren schwarz; 19,7% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 20,7% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 69,2% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 86,6% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 18,4% hatten eine portale Fibrose (F2) und 17,7% eine Brückenfibrose (F3).

Tabelle 13 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1a infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin in der PEARL-IV-Studie.

Tabelle 13. SVR12 bei mit Genotyp 1a infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in PEARL-IV

BehandlungsergebnisExviera und Viekirax für 12 Wochen
Mit RBVOhne RBV
n/N%95%-KIn/N%95%-KI
Gesamt-SVR1297/10097,093,7, 100,0185/20590,286,2, 94,3

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlunga1/1001,06/2052,9
Rezidivb1/981,010/1945,2
Sonstigec1/1001,04/2052,0

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

In der sekundären Wirksamkeitsanalyse konnte die Nicht-Unterlegenheit (non-inferiority) von Exviera und Viekirax ohne Ribavirin gegenüber Exviera und Viekirax mit Ribavirin für SVR12 nicht gezeigt werden.

In der Gruppe Exviera und Viekirax ohne Ribavirin zeigten ein numerisch höherer Prozentsatz an Patienten ein virologisches Versagen und Rezidiv als in der Gruppe Exviera und Viekirax mit Ribavirin.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 65%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese.

In der Gruppe Exviera und Viekirax ohne Ribavirin wurde bei Patienten mit IL28B nicht CC Genotyp eine statistisch niedrigere SVR12 Rate gezeigt als bei Patienten mit IL28B CC Genotyp. Eine niedrigere SVR12 Rate wurde in dieser Gruppe auch bei Patienten mit Fibrosestadium F2 oder höher gezeigt.

Klinische Studien bei vorbehandelten Erwachsenen

SAPPHIRE-II – Vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion

SAPPHIRE-II war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 394 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, ohne Zirrhose, die bei einer Vorbehandlung mit pegIFN/RBV kein SVR erreichten oder nach Erreichen des SVR rezidivierten. Die Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin erfolgte über eine Dauer von 12 Wochen. Die Patienten, die in den Placeboarm randomisiert worden waren, erhielten 12 Wochen lang das Placebo und im Anschluss daran 12 Wochen lang Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin.

Die behandelten Patienten (N=394) hatten ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 19 bis 71); 49,0% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 21,8% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 29,2% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 57,6% waren männlich; 8,1% waren schwarz; 19,8% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 20,6% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 89,6% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 87,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 17,8% hatten eine portale Fibrose (F2) und 14,5% eine Brückenfibrose (F3); 58,4% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert; 41,4% waren mit dem HCV-Genotyp 1b infiziert.

Tabelle 14 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten, vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin in der SAPPHIRE-II-Studie.

Tabelle 14. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten vorbehandelten Patienten in SAPPHIRE-II

BehandlungsergebnisExviera und Viekirax mit RBV für 12 Wochen
n/N%95%-KI
Gesamt-SVR12286/29796,394,1, 98,4
HCV-Genotyp 1a166/17396,093,0, 98,9
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung83/8795,491,0, 99,8
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung36/36100100,0, 100,0
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung47/5094,087,4, 100,0
HCV-Genotyp1b119/12396,793,6, 99,9
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung56/5994,989,3, 100,0
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung28/28100100,0, 100,0
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung35/3697,291,9, 100,0

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlunga0/2970
Rezidivb7/2932,4
Sonstigec4/2971,3

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; 2 Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelten ein Rezidiv. Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Exviera und Viekirax behandelten Gruppe höher (217/224 = 96,9%) als in der Placebogruppe (10/78 = 12,8%). Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 60%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Genotyp-1-Subtyp.
  • Wirtsfaktoren: Ansprechen auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.

PEARL-II – Vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1b-Infektion

PEARL-II war eine randomisierte, multizentrische, offene Studie mit 179 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1b, ohne Zirrhose, die bei einer Vorbehandlung mit pegIFN/RBV kein SVR erreichten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Exviera und Viekirax mit bzw. ohne Ribavirin zugewiesen.

Die behandelten Patienten (N=179) hatten ein medianes Alter von 57 Jahren (Bereich: 26 bis 70); 35,2% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 28,5% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 36,3% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 54,2% waren männlich; 3,9% waren schwarz; 21,8% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 12,8% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 90,5% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 87,7% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 17,9% hatten eine portale Fibrose (F2) und 14,0% eine Brückenfibrose (F3).

Tabelle 15 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1b infizierten, vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin in der PEARL-II-Studie. Exviera und Viekirax ohne Ribavirin war gegenüber Exviera und Viekirax mit Ribavirin nicht unterlegen.

Tabelle 15. SVR12 bei mit Genotyp 1b infizierten, vorbehandelten Patienten in PEARL-II

BehandlungsergebnisExviera und Viekirax für 12 Wochen
Mit RBVOhne RBV
n/N%95%-KIn/N%95%-KI
Gesamt-SVR1286/8897,794,6, 10091/9110095,9, 100,0
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung30/3196,890,6, 10032/3210089,3, 100,0
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung24/2596,088,3, 100,026/2610087,1, 100,0
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung32/3210089,3, 100,033/3310089,6, 100,0

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlunga0/8800/910
Rezidivb0/8800/910

Sonstigec

2/88

2,3

0/91

0

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA unter 25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.

c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 64%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Ansprechen auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.

Klinische Studien bei Patienten mit Zirrhose

TURQUOISE-II – Nicht vorbehandelte oder vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion und Zirrhose

TURQUOISE-II war eine randomisierte, multizentrische, offene Studie, an der ausschliesslich 380 Genotyp-1-infizierte Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh A) ohne Vorbehandlung oder ohne SVR nach Vorbehandlung mit pegIFN/RBV teilnahmen. Die Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin erfolgte über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen.

Die behandelten Patienten (N=380) hatten ein medianes Alter von 58 Jahren (Bereich: 21 bis 71); 42,1% waren nicht vorbehandelt; 36,1% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 8,2% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 13,7% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 70,3% waren männlich; 3,2% waren schwarz; 28,4% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 14,7% hatten Plättchenzahlen von unter 90× 109/l; 49,7% hatten einen Albuminwert von unter 40 g/l; 86,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 81,8% wiesen einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp auf; 24,7% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 68,7% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert und 31,3% mit dem HCV-Genotyp 1b.

Tabelle 16 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit Zirrhose ohne Vorbehandlung oder mit pegIFN/RBV-Vorbehandlung.

Tabelle 16. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit Zirrhose ohne Vorbehandlung oder mit pegIFN/RBV-Vorbehandlung

BehandlungsergebnisExviera und Viekirax mit RBV
12 Wochen24 Wochen
n/N%KIan/N%KIa
Gesamt-SVR12191/20891,887,6, 96,1166/17296,593,4, 99,6
HCV-Genotyp 1a124/14088,683,3, 93,8115/12195,091,2, 98,9
Nicht vorbehandelt59/6492,253/5694,6
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung40/5080,039/4292,9
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung11/1110010/10100
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung14/1593,313/13100
HCV-Genotyp 1b67/6898,595,7, 10051/5110093,0, 100
Nicht vorbehandelt22/2210018/18100
Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung25/2510020/20100
Partielle Responder auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung6/785,73/3100
Mit Rezidiv nach pegIFN/RBV-Vorbehandlung14/1410010/10100

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlungb1/2080,53/1721,7
Rezidivc12/2035,91/1640,6
Sonstiged4/2081,92/1721,2

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)

a 97,5-%-Konfidenzintervalle werden für die primären Wirksamkeitsendpunkte verwendet (SVR12-Gesamtrate); 95-%-Konfidenzintervalle werden für zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte verwendet (SVR12-Raten bei Patienten mit Infektion mit HCV-Genotyp 1a und 1b).

b VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.

c Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11- oder 22-wöchigen Behandlung (entsprechend der Zuweisung zur 12- bzw. 24-wöchigen Behandlung).

d Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).

In der primären Wirksamkeitsanalyse erwies sich eine 12- oder 24-wöchige Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin bei nicht vorbehandelten oder bei mit pegIFN/RBV vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit Zirrhose gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.

Bei Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion die vorherige Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung waren, war die SVR12 Rate nach 12 Wochen Behandlung deutlich niedriger als nach 24 Wochen Behandlung (80% gegenüber 92,9%).

In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 43%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:

  • Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
  • Wirtsfaktoren: Geschlecht, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Plättchenzahl zum Studienbeginn, Albuminwert zum Studienbeginn.

Gepoolte Analysen klinischer Studien

Dauer des Ansprechens

Insgesamt lagen von 660 Patienten aus den klinischen Phase-2- und -3-Studien HCV-RNA-Ergebnisse für die Zeitpunkte SVR12 und SVR24 vor. Der positive prädiktive Wert von SVR12 bzgl. SVR24 betrug bei diesen Patienten 99,8%.

Gepoolte Wirksamkeitsanalyse

In klinischen Phase-3-Studien erhielten 1096 Patienten (inkl. 202 Patienten mit Zirrhose) die für ihren jeweiligen HCV-Genotyp-1-Subtyp, ihren Zirrhosestatus und ihr Ansprechen auf eine Vorbehandlung empfohlene Therapie. Tabelle 17 zeigt die SVR-Raten dieser Patienten.

Von den Patienten, die die jeweils empfohlene Therapie erhielten, erzielten insgesamt 97% ein SVR (von 202 Patienten mit Zirrhose erzielten 95% ein SVR), während bei 0,5% ein virologischer Durchbruch festgestellt wurde und 1,6% nach der Behandlung ein Rezidiv entwickelten.

Tabelle 17. SVR12-Raten bei empfohlenen Therapieregimes

HCV-Genotyp 1bHCV-Genotyp 1a
Ohne Zirrhose Exviera und ViekiraxMit Zirrhose Exviera und Viekirax mit RBVOhne Zirrhose Exviera und Viekirax mit RBVMit Zirrhose Exviera und Viekirax mit RBV
12 Wochen12 Wochen12 Wochen12 Wochen*
Nicht vorbehandelt100% (210/210)100% (22/22)96% (403/420)92% (61/66)
Vorbehandelt100% (91/91)98% (45/46)96% (166/173)94% (64/68)*
Rezidiv nach Vorbehandlung100% (33/33)100% (14/14)94% (47/50)93% (14/15)
Partielles Ansprechen auf Vorbehandlung100% (26/26)86% (6/7)100% (36/36)100% (11/11)
Kein Ansprechen auf Vorbehandlung100% (32/32)100% (25/25)95% (83/87)93% (39/42)(24 Wochen)
GESAMT100% (301/301)99% (67/68)96% (569/593)93% (125/134)*

* Alle Patienten erhielten eine 12-wöchige Therapie, nur Patienten mit Genotyp-1a-Infektion und Zirrhose, die auf ihre Vorbehandlung nicht angesprochen hatten (Nullresponder), erhielten eine 24-wöchige Behandlung.

Einfluss der Anpassung der Ribavirin-Dosis auf die SVR-Wahrscheinlichkeit

Bei 91,5% der Patienten in den klinischen Phase-3-Studien war während der Therapie keine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Bei den 8,5% der Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis während der Therapie geändert wurde, war die SVR-Rate (98,5%) vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Ausgangsdosis während der gesamten Behandlung beibehalten wurde.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus Exviera und Viekirax wurden bei gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Tabelle 18 zeigt die mittleren Cmax- und AUC-Werte von 250 mg Exviera zweimal täglich mit 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich nach Mehrfachdosierung mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen.

Tabelle 18. Geometrischer Mittelwert (CV%) von Cmax und AUC nach Mehrfachdosierung von 250 mg Exviera zweimal täglich und 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen

Cmax (ng/ml)(% CV)AUC (ng*Std./ml)(% CV)
Dasabuvir1030 (31)6840 (32)
Ombitasvir127 (31)1420 (36)
Paritaprevir1470 (87)6990 (96)
Ritonavir1600 (40)9470 (41)

AUC24 Werte für Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir; AUC12 für Dasabuvir.

Absorption

Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden nach oraler Gabe mit einer mittleren Tmax von ca. 4 bis 5 Stunden absorbiert. Während sich die Dasabuvir- und Ombitasvir-Expositionen dosisproportional erhöhten, verlief der Anstieg der Paritaprevir- und der Ritonavir-Exposition überproportional zur Dosis. Das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady State) der Kombination ist nach ca. 12-tägiger Dosierung erreicht Die Akkumulation von Dasabuvir und Ombitasvir im Steady State ist minimal und liegt bei Ritonavir und Paritaprevir ungefähr beim 1,5- bis 2-Fachen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dasabuvir wird auf ca. 70% geschätzt.

Einfluss von Nahrung

Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir sollten mit Nahrung eingenommen werden. In allen klinischen Studien wurden Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir gemeinsam mit Nahrung eingenommen.

Nahrung erhöhte die Exposition (AUC) von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir um bis zu 30%, 82%, 211% bzw. 49% gegenüber derjenigen bei Nahrungskarenz. Der Anstieg der Exposition war unabhängig von der Art der Mahlzeit (z.B. hoher vs. mittlerer Fettgehalt) oder dem Kaloriengehalt (ca. 600 kcal vs. ca. 1000 kcal) jeweils ähnlich. Zur Maximierung der Absorption sollten Exviera und Viekirax mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind.

Distribution

Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir sind in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion ist die Plasmaproteinbindung nicht massgeblich verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beim Menschen lag bei 0,7, 0,49, 0,6 und 0,7 für Dasabuvir, Ombitasvir, Ritonavir und Paritaprevir, d.h. sie sind vorzugsweise im Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt. Dasabuvir war im Konzentrationsbereich von 0,15 bis 5 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Ombitasvir war im Konzentrationsbereich von 0,09 bis 9 µg/ml beim Menschen zu ca. 99,9% an Plasmaproteine gebunden. Paritaprevir war im Konzentrationsbereich von 0,08 bis 8 µg/ml beim Menschen zu ca. 97 bis 98,6% an Plasmaproteine gebunden. Ritonavir war im Konzentrationsbereich von 0,007 bis 22 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.

Bei Tieren sind die Paritaprevir-Konzentrationen in der Leber signifikant höher als die im Plasma (z.B. Leber:Plasma-Verhältnis von mehr als 300:1 bei der Maus). In-vitro-Daten zufolge ist Paritaprevir ein Substrat der humanen hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3.

Metabolismus

Dasabuvir

Dasabuvir wird vorwiegend von CYP2C8 und in geringerem Mass von CYP3A metabolisiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir beim Menschen war unverändertes Dasabuvir die Hauptkomponente (ca. 60%) der substanzbedingten Radioaktivität im Plasma. Es wurden sieben Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Der primäre Plasmametabolit war M1, der 21% der substanzbedingten Radioaktivität (AUC) im Blut ausmachte und in vitro ähnliche Aktivität gegen den Genotyp 1 aufweist wie die Muttersubstanz (nach Korrektur für Plasma-Proteinbindung).

Ombitasvir

Ombitasvir wird über Amidhydrolyse und anschliessenden oxidativen Metabolismus metabolisiert. Nach alleiniger Gabe einer Einzeldosis von 25 mg 14C-Ombitasvir bestanden 8,9% der Gesamtradioaktivität im Humanplasma aus der unveränderten Muttersubstanz; insgesamt wurden im Humanplasma 13 Metaboliten identifiziert. Diese Metaboliten haben voraussichtlich keine antivirale Aktivität oder pharmakologische Aktivität gegenüber anderen Zielen.

Paritaprevir

Paritaprevir wird vorwiegend von CYP3A4 und in geringerem Mass von CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 200 mg/100 mg 14C-Paritaprevir/Ritonavir beim Menschen war die Muttersubstanz die primäre Komponente und machte ca. 90% der Radioaktivität im Plasma aus. Es wurden mindestens 5 kleinere Metaboliten von Paritaprevir im Blut festgestellt, die etwa 10% der Radioaktivität im Plasma ausmachten. Diese Metaboliten haben voraussichtlich keine antivirale Aktivität.

Ritonavir

Ritonavir wird vorwiegend von CYP3A und in geringerem Mass von CYP2D6 metabolisiert. Nach einer Einzeldosis von 600 mg 14C-Ritonavir in Form einer oralen Lösung beim Menschen war fast die gesamte Plasmaradioaktivität auf unverändertes Ritonavir zurückzuführen.

Elimination

Dasabuvir

Nach Dosierung von Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Dasabuvir ca. 5,5 bis 6 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir wurden ca. 94,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (ca. 2%) vorhanden war. Unverändertes Dasabuvir machte dabei 26,2% und M1 31,5% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Dasabuvir machte 0,03% der Dosis im Urin aus. M1 mit 0,9% der Dosis ist die häufigste Komponente im Urin.

Ombitasvir

Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ombitasvir ca. 21 bis 25 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 25 mg 14C-Ombitasvir wurden ca. 90,2% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (1,91%) vorhanden war. Unverändertes Ombitasvir machte 87,8% der Dosis in den Fäzes und 0,03% im Urin aus. Mehrere unbekannte kleine Metaboliten waren die Hauptbestandteile im Urin, jedes davon trug weniger als 1% der Dosis bei.

Paritaprevir

Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Paritaprevir ca. 5,5 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir und dessen Hydrolyseprodukt M29 machten 1,1% respektive 59,9% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Paritaprevir machte 0,05% der Dosis im Urin aus. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8,6% der Dosis.

Ritonavir

Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ritonavir ca. 4 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 600 mg 14C-Ritonavir in Form einer oralen Lösung wurden 86,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während 11,3% der Dosis im Urin ausgeschieden wurden. Unverändertes Ritonavir und der M2 Metabolit waren die primären Komponenten in den Fäzes und im Urin, mit 33,8% respektive 24,0% der Dosis in den Fäzes und 3,5% respektive 6,4% der Dosis im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei geriatrischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Exviera und Viekirax erforderlich. In den klinischen Phase-3-Studien waren 8,5% (174/2053) der Patienten mindestens 65 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Probanden wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet. Aus den sonstigen gemeldeten klinischen Erfahrungen lassen sich ausserdem keine Unterschiede hinsichtlich des Therapieansprechens zwischen älteren und jüngeren Patienten ableiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht oder Körpergewicht

Es ist keine Anpassung der Dosis von Exviera und Viekirax nach Geschlecht oder Körpergewicht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Es ist keine Anpassung der Dosis von Exviera und Viekirax nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich. In Probanden asiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Paritaprevir erhöht. Aufgrund limitierter verfügbarer Daten zur Sicherheit in asiatischen Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Therapie bei asiatischen Patienten sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Tierexperimentell wurden hohe Gewebekonzentrationen in der Niere beobachtet. Die Veränderungen der Dasabuvir-, Ombitasvir-, Paritaprevir- und Ritonavir-Exposition bei Patienten mit leichter und mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei HCV-infizierten Patienten mit leichter und mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird keine Anpassungen der Dosis von Exviera und Viekirax empfohlen. Zur Anwendung von Exviera und Viekirax bei Dialysepatienten wurden keine Untersuchungen durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Exviera und Viekirax wurden in Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht untersucht und sollten deshalb in dieser Patientengruppe nicht verwendet werden. Zur Anwendung von Exviera bei HCV-infizierten Dialysepatienten wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Die Pharmakokinetik der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 150 mg Paritaprevir und 100 mg Ritonavir mit oder ohne 400 mg Dasabuvir wurde bei Patienten mit leichter (CrCl: 60 bis 89 ml/Min.), mittelstarker (CrCl: 30 bis 59 ml/Min.) und starker (CrCl: 15 bis 29 ml/Min.) Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht.

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 5% bis 21% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, während die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und von Paritaprevir vergleichbar (bis zu 7% niedriger bzw. bis zu 19% höher) und die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir 26% bis 42% höher waren.

Bei Patienten mit mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 9% bis 37% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und der mittlere Cmax-Wert von Paritaprevir waren vergleichbar (bis zu 12% niedriger bzw. weniger als 1% höher) und der mittlere AUC-Wert von Paritaprevir sowie die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir waren 33% bzw. 48% bis 80% höher.

Bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 12% bis 50% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und der mittlere Cmax-Wert von Paritaprevir waren vergleichbar (bis zu 15% niedriger bzw. weniger als 1% höher) und der mittlere AUC-Wert von Paritaprevir sowie die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir waren 45% bzw. 66% bis 114% höher.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Tierexperimentell wurden sehr hohe Gewebekonzentrationen in der Leber beobachtet. Die Veränderungen der Dasabuvir-, Ombitasvir-, Paritaprevir- und Ritonavir-Exposition bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei HCV-infizierten Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion wird keine Anpassung der Exviera- oder Viekirax-Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Exviera mit Viekirax ist kontraindiziert bei HCV-infizierten Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik der Kombination aus 400 mg Dasabuvir mit 25 mg Ombitasvir, 200 mg Paritaprevir und 100 mg Ritonavir wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mittelstarker (Child-Pugh B) und starker (Child-Pugh C) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Exviera mit Viekirax bei pädiatrischen Patienten ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In den Studien zur wiederholten Toxizität inklusive der Kanzerogenitätsstudie wurden folgende Targetorgane identifiziert: Leber, renales System, Nebenniere, immunkompetente Gewebe, Gastrointestinaltrakt (lokale Reizwirkung). Auswirkungen auf das Zentralnervensystem in hohen Dosen können ebensowenig wie eine teilweise Verstärkung der allgemeinen Toxizität durch die Kombination mit Ribavirin ausgeschlossen werden. Diese Effekte waren mild und vorübergehend und/oder reversibel.

Dasabuvir war in den durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Assays nicht genotoxisch.

In der 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Dasabuvir bis zur höchsten getesteten Dosis (2 g/kg/Tag; entsprechend dem ca. 19-Fachen der systemischen Exposition (AUC) beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 250 mg zweimal täglich) nicht karzinogen. Die Studie zur Karzinogenität von Dasabuvir bei Ratten ist noch nicht abgeschlossen.

In hohen Dosierungen hatte Dasabuvir bei Nagern Auswirkungen auf die frühe embryofötale Entwicklung, die als nicht relevant eingestuft worden sind. Die Substanz zeigte keinen Einfluss auf die Fertilität und war bei zwei Spezies nicht teratogen. Skelettale Variationen wurden beim 4- bis 9-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen beobachtet. Bei hohen Dosen (33-fache systemische Exposition beim Menschen) beobachtbare Effekte in der prä- und postnatalen Entwicklung der F1 nicht aber der F2-Generation (Zahnentwicklungsstörungen, Anzahl Todgeburten) sind unklaren Ursprungs.

In der Milch laktierender Ratten wurde hauptsächlich Dasabuvir in höheren Spiegeln als im Plasma nachgewiesen, ohne dass ein Einfluss auf die gesäugten Jungen festgestellt wurde. Dasabuvir passiert die Plazenta; verteilt sich jedoch nur minimal im foetalen Gewebe.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65302 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

Februar 2016.

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