Vokanamet Filmtabl 150/1000 Mg Fl 180 Stk

Vokanamet Filmtabl 150/1000 Mg Fl 180 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Canagliflozin (als Canagliflozin-Hemihydrat), Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe: Hypromellose, Croscarmellose sodium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein), Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette zu 50 mg/850 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 50 mg Canagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid (rosafarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «358» auf der anderen Seite, Länge 20 mm).

1 Filmtablette zu 50 mg/1000 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 50 mg Canagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (beigefarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «551» auf der anderen Seite, Länge 21 mm).

1 Filmtablette zu 150 mg/850 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 150 mg Canagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid (hellgelbe, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «418» auf der anderen Seite, Länge 20 mm).

1 Filmtablette zu 150 mg/1000 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (lilafarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «611» auf der anderen Seite, Länge 21 mm).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vokanamet ist zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 zusammen mit diätetischen Massnahmen und körperlicher Betätigung indiziert:

  • bei Patienten, die mit der maximal tolerierten Dosis Metformin unzureichend eingestellt sind;
  • bei Patienten, die bereits mit der maximal tolerierten Dosis Metformin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin behandelt werden, wenn mit diesen Behandlungen keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird;
  • bei Patienten, die bereits mit Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Dosierung einer antihyperglykämischen Therapie mit Vokanamet sollte individuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt werden. Die empfohlene Höchstdosis von 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metformin zweimal täglich darf nicht überschritten werden. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.

Patienten, die mit der maximal tolerierten Dosis von Metformin unzureichend eingestellt sind

Bei Patienten, die mit Metformin allein unzureichend eingestellt sind, beträgt die empfohlene Dosis von Vokanamet 50 mg Canagliflozin zweimal täglich zusammen mit der bisher eingenommenen Dosis Metformin oder die nächste therapeutisch angemessene Dosis von Metformin. Bei Patienten, die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dosis auf 150 mg Canagliflozin zweimal täglich erhöht werden, sofern sie 50 mg Canagliflozin zweimal täglich tolerieren und ein niedriges Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens unter der Behandlung mit Canagliflozin aufweisen und eine eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 haben (siehe unten und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Anzeichen für eine Volumendepletion wird vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, die von einer Verabreichung separater Tabletten von Canagliflozin und Metformin umgestellt werden

Bei Patienten, die von einer Verabreichung separater Tabletten von Canagliflozin und Metformin umgestellt werden, sollte die Behandlung mit Vokanamet mit derselben bisher bereits eingenommenen Tagesgesamtdosis von Canagliflozin und Metformin oder der nächsten therapeutisch angemessenen Metformindosis begonnen werden.

Bei Anwendung von Vokanamet als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. Sulfonylharnstoff) muss möglicherweise eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer eGFR von 60 bis <90 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 60 bis <90 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig.

Vokanamet darf bei Patienten mit einer mässig oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Aufgrund der Möglichkeit einer Einschränkung der Nierenfunktion bei älteren Patienten und der im Alter erhöhten Anfälligkeit für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion ist bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Eine regelmässige Untersuchung der Nierenfunktion ist erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion müssen berücksichtigt werden, insbesondere bei einer allfälligen Dosiserhöhung auf 2× 150 mg Canagliflozin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vokanamet bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.

Anwendung

Vokanamet sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten oral eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen von Metformin zu verringern. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.

Falls die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient das Versäumen bemerkt, sofern der Zeitpunkt nicht bereits nahe am nächsten Einnahmezeitpunkt liegt. In letzterem Fall sollte der Patient die versäumte Dosis auslassen und das Arzneimittel zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.

Kontraindikationen

Vokanamet ist kontraindiziert bei Patienten mit:

  • Überempfindlichkeit gegenüber Canagliflozin, Metformin oder einem der Hilfsstoffe;
  • diabetischer Ketoazidose (DKA), diabetischem Präkoma;
  • Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] <60 ml/min);
  • akuten Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, wie Dehydratation, schwere Infektionen, Schock (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
  • akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie Herz- oder Lungeninsuffizienz, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, Schock;
  • Leberinsuffizienz, akuter Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Vokanamet sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angewendet werden, da keine Daten aus klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population vorliegen.

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine seltene, jedoch schwerwiegende (ohne sofortige Behandlung hohe Mortalität) metabolische Komplikation, die infolge einer Akkumulation von Metformin entstehen kann. Die berichteten Fälle von Laktatazidose bei Patienten unter Metformin sind vorwiegend bei diabetischen Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz aufgetreten. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte verringert werden, indem auch weitere mit ihr assoziierte Risikofaktoren beachtet werden, z.B. schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, langes Fasten, übermässiger Alkoholgenuss, eingeschränkte Leberfunktion und alle mit einer Hypoxie verbundenen Erkrankungen.

Das Risiko für eine Laktatazidose muss im Fall von unspezifischen Anzeichen wie Muskelkrämpfen in Verbindung mit Störungen des Verdauungstraktes wie Bauchschmerzen und schwerer Asthenie berücksichtigt werden.

Daran können sich eine azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen, Hypothermie und Koma anschliessen. Diagnostische Laborwerte umfassen einen erniedrigten pH-Wert des Blutes, Plasma-Laktat-Spiegel über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Besteht ein Verdacht auf eine metabolische Azidose, sollte die Therapie mit Metformin abgebrochen und der Patient umgehend hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).

Diabetische Ketoazidose

Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist.

In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10’687) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle von DKA für Canagliflozin-behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Deshalb muss bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin eine DKA auch bei Fehlen einer ausgeprägten Hyperglykämie in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst Atembeschwerden, Verwirrtheit, fruchtig riechender Atem, ungewöhnliche Erschöpfung oder Müdigkeit aufweisen. Bei Canagliflozin-behandelten Patienten mit dieser Symptomatik sollte unabhängig vom Blutzuckerwert umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden.

Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Canagliflozin kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat.

Ein höheres Risiko für das Auftreten einer DKA unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor (z.B. Canagliflozin) könnte für Patienten bestehen, die sich gleichzeitig sehr kohlenhydratarm ernähren (zusätzliche Begünstigung von Stoffwechselaktivität unter Bildung von Ketonkörpern), für stark dehydrierte Patienten, für Patienten mit einer DKA in der Anamnese und für Patienten mit signifikant verringerter Beta-Zell-Funktion. Canagliflozin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Reduzierung der Insulindosis von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Canagliflozin zusätzlich zu Insulin erhalten.

Nierenfunktion

Da Metformin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung die eGFR oder die Kreatinin-Clearance bestimmt werden:

  • mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
  • mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten.

Eine Einschränkung der Nierenfunktion kommt bei älteren Patienten häufig vor und ist asymptomatisch. In Situationen, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, ist daher besondere Vorsicht geboten, z.B. wenn eine blutdrucksenkende oder eine diuretische Therapie eingeleitet oder eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAR) begonnen wird.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel im Rahmen von radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen. Diese kann eine Akkumulation von Metformin verursachen und eine Laktatazidose zur Folge haben. Daher muss die Behandlung mit Vokanamet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung unterbrochen werden und darf erst 48 Stunden danach und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Chirurgische Eingriffe

Da Vokanamet Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit einer Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie unterbrochen werden. Die Therapie darf erst 48 Stunden nach dem Eingriff bzw. der Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Canagliflozin über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten.

Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Canagliflozin im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten. Aus diesem Grund wird bei solchen Patienten (z.B. Patienten unter Schleifendiuretika oder Patienten ≥75 Jahre) nach Beginn einer Behandlung mit Vokanamet aufgrund des mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion steigenden Risikos für eine Akkumulation von Metformin und eine Laktatazidose die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sollten angewiesen werden, Symptome eines reduzierten intravaskulären Volumens zu melden. Diese unerwünschten Wirkungen führten in seltenen Fällen zum Abbruch der Therapie mit Canagliflozin und wurden oft unter fortgesetzter Therapie mit Canagliflozin durch eine Anpassung der antihypertensiven Therapie (inklusive Diuretika) behandelt. Bei Patienten mit Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen.

Bei Patienten unter Vokanamet wird im Fall von interkurrenten Erkrankungen, die eine Volumendepletion verursachen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus einschliesslich Nierenfunktion und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Vokanamet eine Volumendepletion entwickeln, kann eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Vokanamet bis zur Korrektur des Zustandes in Erwägung gezogen werden. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, sollte ein intensiveres Glukose-Monitoring in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, für die eine zusätzliche Blutdrucksenkung ein erhöhtes Risiko darstellen kann, sollte vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Anpassung der begleitenden diätetischen Massnahmen (z.B. Salzaufnahme) und/oder der antihypertensiven Behandlung in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde unter der Therapie mit Canagliflozin eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperkaliämie

Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Kaliumausscheidung, beispielsweise Kalium-sparende Diuretika, oder Arzneimittel mit Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem einnehmen, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hyperkaliämie unter einer Behandlung mit Canagliflozin erhöht.

Die Kaliumspiegel sind nach dem Beginn einer Vokanamet-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund ihrer Medikation oder anderer Erkrankungen für Hyperkaliämie prädisponiert sind, regelmässig zu überprüfen.

Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämen Wirkstoffen

Insulin und Insulin-Sekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffe) können zu Hypoglykämien führen. Wenn Canagliflozin als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. einem Sulfonylharnstoff) verwendet wird, liegt eine höhere Inzidenz von Hypoglykämien vor als unter Placebo plus Insulin oder Insulinsekretagogum.

Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Beim Wechsel von einer 1× täglichen auf eine 2× tägliche Verabreichung von Vokanamet kann bei Patienten, die gleichzeitig mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff behandelt werden, eine leichte Erhöhung des Hypoglykämierisikos in der ersten Hälfte der Nacht nicht ausgeschlossen werden.

Genitale Pilzinfektionen

Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt.

Bei Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden genitalen Pilzinfektionen muss im Rahmen einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Vokanamet angemessen ist.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Canagliflozin beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Canagliflozin abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzinsuffizienz

Die Erfahrungen bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III sind begrenzt, und es bestehen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV.

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Vokanamet durchgeführt; mit den Einzelwirkstoffen (Canagliflozin und Metformin) von Vokanamet sind jedoch entsprechende Studien durchgeführt worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin (300 mg einmal täglich) und Metformin (2000 mg einmal täglich) hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin bzw. Metformin.

Canagliflozin

In vitro Beurteilung von Interaktionen

Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.

In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurden die CYP450 Isoenzyme 3A4, 2B6, 2C8 und 2C9 durch Canagliflozin leicht gehemmt. In einer klinischen Studie wurde jedoch keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Andere CYP450-Isoenzyme wurden durch Canagliflozin nicht induziert oder gehemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Canagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.

Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor der P-gp.

Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.

In vivo Beurteilung von Interaktionen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin

In klinischen Studien wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Canagliflozin verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die eine Vokanamet Dosis mit 50 mg Canagliflozin zweimal täglich erhalten, überwacht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin zweimal täglich kann in Erwägung gezogen werden, wenn die Patienten momentan Canagliflozin 50 mg zweimal täglich tolerieren und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen.

Tabelle 1: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1

Dosis von Canagliflozin1

Geometrische mittlere Ratio (Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel)Keine Auswirkung = 1.0

AUC2(90% KI)

Cmax(90% KI)

Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehenden Angaben im Text):

Rifampicin

600 mg einmal täglich während 8 Tagen

300 mg

0,49(0,44; 0,54)

0,72(0,61; 0,84)

Keine Dosisanpassung von Canagliflozin nötig für:

Ciclosporin

400 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

1,23(1,19; 1,27)

1,01(0,91; 1,11)

Ethinylestradiol und Levonorgestrel

0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

0,91(0,88; 0,94)

0,92(0,84; 0,99)

Hydrochlorothiazid

25 mg einmal täglich während 35 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

1,12(1,08; 1,17)

1,15(1,06; 1,25)

Metformin

2000 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

1,10(1,05; 1,15)

1,05(0,96; 1,16)

Probenecid

500 mg zweimal täglich während 3 Tagen

300 mg einmal täglich während 17 Tagen

1,21(1,16; 1,25)

1,13(1,00; 1,28)

1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.

2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.

Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.

Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von P‑gp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Tabelle 2: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1

Dosis von Canagliflozin1

Geometrische mittlere Ratio (Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel)Keine Auswirkung = 1.0

AUC2(90% KI)

Cmax(90% KI)

Ad klinische Relevanz siehe Angaben im Text:

Digoxin

0,5 mg einmal täglich am ersten Tag gefolgt von 0,25 mg einmal täglich während 6 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Digoxin

1,20(1,12; 1,28)

1,36(1,21; 1,53)

Keine Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels nötig für:

Ethinylestradiol und Levonorgestrel

0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

Ethinylestradiol

1,07(0,99; 1,15)

1,22(1,10; 1,35)

Levonorgestrel

1,06(1,00; 1,13)

1,22(1,11; 1,35)

Glibenclamid

1,25 mg

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

Glibenclamid

1,02(0,98; 1,07)

0,93(0,85; 1,01)

3-Cis-hydroxy-Glibenclamid

1,01(0,96; 1,07)

0,99(0,91; 1,08)

4-Trans-hydroxy-Glibenclamid

1,03(0,97; 1,09)

0,96(0,88; 1,04)

Hydrochlorothiazid

25 mg einmal täglich während 35 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Hydrochlorothiazid

0,99(0,95; 1,04)

0,94(0,87; 1,01)

Metformin

2000 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

Metformin

1,20(1,08; 1,34)

1,06(0,93; 1,20)

Paracetamol

1000 mg

300 mg zweimal täglich während 25 Tagen

Paracetamol

1,063(0,98; 1,14)

1,00(0,92; 1,09)

Simvastatin

40 mg

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Simvastatin

1,12(0,94; 1,33)

1,09(0,91; 1,31)

Simvastatinsäure

1,18(1,03; 1,35)

1,26(1,10; 1,45)

Warfarin

30 mg

300 mg einmal täglich während 12 Tagen

(R)-Warfarin

1,01(0,96; 1,06)

1,03(0,94; 1,13)

(S)-Warfarin

1,06(1,00; 1,12)

1,01(0,90; 1,13)

INR

1,00(0,98; 1,03)

1,05(0,99; 1,12)

1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.

2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.

3 AUC0-12h.

Interferenzen des Arzneimittels mit Laboruntersuchungen

1,5-AG-Assay

Die Steigerung der Glukoseausscheidung im Urin durch Canagliflozin kann die renale 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Rückresorption vermindern und zu einer Unzuverlässigkeit der 1,5-AG-Messungen bei der Beurteilung der glykämischen Kontrolle führen. Daher sollten 1,5-AG-Assays bei Patienten unter Vokanamet nicht zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle verwendet werden. Es kann ratsam sein, sich für genauere Informationen an den Hersteller des 1,5-AG-Assays zu wenden.

Harnglukosetest

Aufgrund des Wirkungsmechanismus fällt bei Patienten, die Vokanamet einnehmen, der Harnglukosetest positiv aus.

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Die Einnahme von Alkohol und Alkohol enthaltenden Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Canagliflozin bei Schwangeren vor. Mit der kombinierten Gabe der Wirkstoffe von Vokanamet wurden keine Studien bei trächtigen Tieren durchgeführt. In entsprechenden Tierstudien konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Daten bei einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren zeigten kein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen durch Metformin. Tierexperimentelle Studien mit Metformin zeigten keine Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten, die Geburt und/oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Vokanamet abgesetzt werden.

Stillzeit

Bei säugenden Tieren wurden keine Studien mit der kombinierten Gabe der Wirkstoffe von Vokanamet durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten eine Exkretion von Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch und pharmakologisch vermittelte Wirkungen in gestillten Jungtieren und juvenilen Ratten, denen Canagliflozin verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Metformin wird in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Vokanamet sollte während der Stillzeit nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Vokanamet als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulären Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Vokanamet Filmtabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Vokanamet mit gleichzeitig gegebenem Canagliflozin und Metformin wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).

Unerwünschte Wirkungen, die unter Behandlung mit den Einzelwirkstoffen Canagliflozin und Metformin beobachtet worden sind, können auch unter Vokanamet auftreten, selbst wenn diese in den klinischen Studien zur kombinierten Gabe von Canagliflozin und Metformin nicht beobachtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die eine Monotherapie mit Canagliflozin erhielten, werden für Vokanamet ebenfalls aufgelistet und sind im Folgenden genauer beschrieben.

Canagliflozin

Die Sicherheit von Canagliflozin wurde anhand von Daten von 10'285 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, darunter 5'151 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Ausserdem wurde mit 279 Patienten eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit zweimal täglicher Dosierung (50 mg oder 150 mg Canagliflozin als Add-on-Therapie zu 500 mg Metformin) durchgeführt, von welchen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurden.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die im Folgenden aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der gepoolten Analyse der Daten von vier placebo-kontrollierten Studien (N=2'313), die über 26 Wochen gingen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulphonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanophosthitis (0,5% aller Männer). Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen der erwähnten vier Studien sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) geordnet. Die Häufigkeitsklassen sind gemäss folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).

Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in placebo-kontrollierten Studiena

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff.

Gelegentlich: Dehydratation*.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: lageabhängiger Schwindel*, Synkope*.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Obstipation, Durstb, Übelkeit.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlagc.

Selten: Urtikaria.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Polyurie oder Pollakisuried, Harnwegsinfektione.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Sehr häufig: Vulvovaginale Candidiasis**,f.

Häufig: Balanitis oder Balanoposthitis**,g.

* Im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

a Die Sicherheitsdatenprofile aus einzelnen Pivotalstudien (einschliesslich Studien bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten, Patienten mit erhöhtem CV-Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den in dieser Auflistung angegebenen unerwünschten Wirkungen überein.

b Durst beinhaltet die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie.

c Ausschlag beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag.

d Polyurie oder Pollakisurie beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge.

e Harnwegsinfektion beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Infektion der Niere und Urosepsis. Hinsichtlich Niereninfektionen oder Urosepsis bestand zwischen 100 mg Canagliflozin, 300 mg Canagliflozin und Placebo kein Ungleichgewicht.

f Vulvovaginale Candidiasis beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, Vulvovaginalmykose, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion.

g Balanitis oder Balanoposthitis beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen von Canagliflozin

Diabetische Ketoazidose

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle von diabetischer Ketoazidose bei Patienten beobachtet, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Canagliflozin behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen

In der Analyse der gepoolten Daten von vier Placebo-kontrollierten Studien, in denen Canagliflozin 1× täglich alleine oder mit anderen oralen Antidiabetika, darunter auch Metformin, während 26 Wochen eingesetzt wurde, betrug die Inzidenz aller unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Canagliflozin 100 mg, 1,3% für Canagliflozin 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in zwei aktiv kontrollierten Studien unter Canagliflozin ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.

In einer gezielten Herz-Kreislaufstudie (an im Allgemeinen älteren Patienten mit mehr diabetischen Komplikationen) betrug die Inzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 2,8% unter Canagliflozin 100 mg, 4,6% unter Canagliflozin 300 mg und 1,9% unter Placebo.

Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=9 439 Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Canagliflozin 100 mg und 8,8% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Angangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Canagliflozin 100 mg und 8,1% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Canagliflozin 100 mg und 8,7% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypoglykämie

Bei der Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Canagliflozin mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, unter Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Canagliflozin mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Genitale Pilzinfektionen

Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Canagliflozin behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. In einer Analyse der gepoolten Daten von acht kontrollierten Studien wurde bei 0,3% der mit Canagliflozin behandelten nicht beschnittenen männlichen Patienten über eine Phimose berichtet und 0,2% benötigten eine Beschneidung zur Behandlung der Phimose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Harnweginfektionen

Unter der Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg traten Harnweginfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.

Knochenfrakturen

In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin100 mg/Placebo betrug 1,52 [1,0; 2,3]95%CI resp HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,50 [0,99; 2,27] 95%CI. Die Imbalance der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 5800 Patienten umfassten, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.

Amputationen

In einer laufenden kardiovaskulären Studie bei 4'327 Patienten mit bekanntem oder hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten von Amputationen an den unteren Gliedmassen, in erster Linie der Zehen, 7,3, 5,4 und 3,0 pro 1'000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg und einem Placebo, wobei die Imbalance bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auftrat. In anderen Studien mit Canagliflozin bei Typ-2-Diabetes, in die eine allgemeine Population von 8'111 Diabetespatienten aufgenommen wurde, war kein Unterschied in Bezug auf das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zur Kontrolle zu beobachten.

Photosensibilität

Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichteruption und Sonnenbrand) traten bei Anwendung des Vergleichspräparats und bei Anwendung von Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem begleitenden Abfall der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 3). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) waren die mittleren Veränderungen ausgeprägter.

Tabelle 3: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Canagliflozin in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion

PlaceboN=646

Canagliflozin 100 mgN=833

Canagliflozin 300 mgN=834

Pool aus vier placebo­kontrollierten Studien

Baseline

Kreatinin (µmol/l)

74,5

72,9

72,6

eGFR (ml/min/1,73 m2)

87,0

88,3

88,8

Veränderung in Woche 6

Kreatinin (µmol/l)

1,05

2,93

4,08

eGFR (ml/min/1,73 m2)

-1,6

-3,8

-5,0

Veränderung zu Behandlungsende*

Kreatinin (µmol/l)

0,91

1,96

2,99

eGFR (ml/min/1,73 m2)

-1,6

-2,3

-3,4

PlaceboN=90

Canagliflozin 100 mgN=90

Canagliflozin 300 mgN=89

Studie zu mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Baseline

Kreatinin (µmol/l)

142,0

143,5

144,2

eGFR (ml/min/1,73 m2)

40,1

39,7

38,5

Veränderung in Woche 3

Kreatinin (µmol/l)

2,91

16,21

25,1

eGFR (ml/min/1,73 m2)

-0,7

-4,6

-6,2

Veränderung zu Behandlungsende*

Kreatinin (µmol/l)

6,04

14,04

16,22

eGFR (ml/min/1,73 m2)

-1,5

-3,6

-4,0

* Woche 26 beim mITT LOCF-Kollektiv.

In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Canagliflozin 100 mg 2,0% und unter Canagliflozin 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Canagliflozin 100 mg 0,7% und unter Canagliflozin 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.

In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Canagliflozin 100 mg 18% und unter Canagliflozin 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Canagliflozin 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.

In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1085) mit einer Baseline eGFR von 30 bis unter 60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1.73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde aber ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Die Anwendung von Canagliflozin war mit einer erhöhten Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse (z.B. erhöhter Serum-Kreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen) verbunden, insbesondere bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

In der Analyse der gepoolten Daten von Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Canagliflozin 100 mg 8,9% und unter Canagliflozin 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Canagliflozin 100 mg und bei 1,6% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laboruntersuchungen

Die unten aufgeführten Laborergebnisse stammen aus der Analyse der gepoolten Daten der 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (sofern nicht anders angegeben).

Erhöhte Kaliumwerte im Serum

Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 1,0% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Canagliflozin 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6.5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.

In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1.73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Canagliflozin 100 mg und bei 27,0% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/l und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/l). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auswirkungen auf die Lipide

Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/l (4,5%) unter Canagliflozin 100 mg bzw. +0,21 mmol/l (8,0%) unter Canagliflozin 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. In Anbetracht der Zunahme des HDL-Cholesterins (HDL-C) relativ zu Placebo um 5,4% bzw. 6,3% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg änderten sich die Verhältnisse von LDL‑C/HDL‑C unter beiden Dosen von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo nur geringfügig. Die Konzentrationen der Non‑HDL‑C-, ApoB- und LDL‑C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass (z.B.: non HDL-C: +1) an.

Erhöhte Hämoglobinwerte

Unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g/l bzw. +3,8% oder 5,1 g/l), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (‑1,1% oder -1,8 g/l). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.

Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, 2,7% der Patienten unter Canagliflozin 300 mg bzw. 0,8% der Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.

Erhöhungen des Serummagnesiums

Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Canagliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Canagliflozin 100 mg 8,1% und unter Canagliflozin 300 mg 9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Canagliflozin 100 mg um 9,2% und unter Canagliflozin 300 mg um 14,8%.

Erhöhungen des Serumphosphats

Unter Canagliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Canagliflozin 100 mg 3,6% und unter Canagliflozin 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Canagliflozin 100 mg um 5,0% und unter Canagliflozin 300 mg um 9,3%.

Unerwünschte Wirkungen bei spezifischen Populationen

Ältere Patienten

Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,9%, 8,7% bzw. 2,6% unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Canagliflozin 100 mg um 3,6%, unter Canagliflozin 300 mg um 5,2% und unter Placebo um 3,0% festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit verminderter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min)

Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,7%, 8,1% bzw. 1,5% unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Gesamtinzidenz von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 7,5%, 12,3% bzw. 8,1% unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.

Unter beiden Dosen von Canagliflozin wurden Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 10-11% und von Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 12% beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 9,3% unter Canagliflozin 100 mg und 12,2% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 4,9% unter Placebo. Zum Ende der Studie wiesen 3,0% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg und 4,0% unter Canagliflozin 300 mg eine solche Abnahme auf, verglichen mit 3,3% unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metformin

Die folgenden Angaben stammen aus der Schweizer Fachinformation zu Glucophage (Stand Oktober 2013).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten: ≥0,01%, <0,1%; sehr selten und Einzelfälle: <0,01%.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Metallgeschmack (3%).

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig bis sehr häufig: gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung

Nach Markteinführung von Vokanamet gab es Spontanmeldungen zu unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet worden waren. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig ≥1/10 (≥10%), häufig ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%), gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 (≥0,1% und <1%), selten ≥1/10000 und <1/1000 (≥0,01% und <0,1%), sehr selten <1/10000, einschliesslich von Einzelfällen (<0,01%) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Canagliflozin

Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von Canagliflozin nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Diabetische Ketoazidose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Angioödem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Pyelonephritis, Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Volumendepletion), Urosepsis.

Überdosierung

Canagliflozin

Die Gabe von Einzeldosen von bis zu 1600 mg Canagliflozin an gesunde Probanden sowie von 300 mg Canagliflozin zweimal täglich während 12 Wochen an Patienten mit Typ‑2-Diabetes wurde im Allgemeinen gut vertragen.

Metformin

Unter Dosen von bis zu 85 Gramm Metforminhydrochlorid wurde keine Hypoglykämie beobachtet; jedoch traten unter diesen Bedingungen Laktatazidosen auf. Hohe Überdosierungen von Metformin oder begleitende Risiken können eine Laktatazidose hervorrufen. Eine Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss stationär behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.

Therapie

Im Fall einer Überdosierung von Vokanamet sind die üblichen unterstützenden Massnahmen angemessen, z.B. Entfernung der nicht absorbierten Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Einleitung klinischer Massnahmen entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse. Canagliflozin wurde während einer vierstündigen Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt. Es ist nicht zu erwarten, dass Canagliflozin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD16

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Kombinationen von oralen Antidiabetika ohne Insuline.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Vokanamet ist eine Kombination aus zwei antihyperglykämischen Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes: Canagliflozin, ein Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), und Metforminhydrochlorid, einem Wirkstoff aus der Klasse der Biguanide.

Canagliflozin

Der Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2), in den proximalen renalen Tubuli exprimiert, ist für einen Grossteil der Resorption der filtrierten Glukose aus dem Tubuluslumen verantwortlich. Canagliflozin ist ein oral aktiver Inhibitor von SGLT2. Durch die Inhibition von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Reabsorption der filtrierten Glukose und senkt die renale Schwelle für Glukose (RTG), was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin (UGE, urinary glucose excretion) führt. Hierdurch wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der Glukosespiegel im Plasma gesenkt. Dieser Mechanismus ist nicht abhängig von Insulin. Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) durch die Inhibition von SGLT2 führt darüber hinaus zu einer osmotischen Diurese, und über einen diuretischen Effekt zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks. Die vermehrte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) verursacht einen Kalorienverlust. Die UGE erhöht jedoch das Risiko für Harnweginfektionen und für genitale mykotische Infektionen.

In den Studien konnte unter Canagliflozin keine Glukose-Malabsorption beobachtet werden.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen. Es senkt sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu einer Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf drei Mechanismen:

  • auf einer Senkung der hepatischen Glukoseproduktion über eine Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse,
  • auf einer moderaten Steigerung der Insulinsensitivität der Muskulatur und der damit verbundenen Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung,
  • auf einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4). In klinischen Studien war Metformin mit einem stabilen Körpergewicht oder einer leichten Gewichtsabnahme verbunden.

Beim Menschen zeigt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel. Dies wurde in kontrollierten mittel- und langfristigen klinischen Studien mit therapeutischen Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyzeridspiegel.

Pharmakodynamische Wirkungen von Canagliflozin

Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13).

In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit vierfachem Crossover erhielten 60 gesunde Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1200 mg betrugen die Spitzenplasmakonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4‑fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Mit Vokanamet wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt; jedoch wurde bei gesunden Probanden die Bioäquivalenz von Vokanamet und der gleichzeitigen Verabreichung von Canagliflozin und Metformin als Einzeltabletten gezeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes untersucht, die mit Metformin allein oder in Kombination mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln unzureichend eingestellt waren.

Canagliflozin

In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien wurden 5151 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt.

Placebo-kontrollierte Studien

Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate aus Placebo-kontrollierten klinischen Studiena

Duale Therapie mit Metformin (26 Wochen)

Canagliflozin + Metformin

Placebo + Metformin(N=183)

100 mg(N=368)

300 mg(N=367)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

7,94

7,95

7,96

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-0,79

-0,94

-0,17

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-0,62b(-0,76; -0,48)

-0,77b(-0,91; -0,64)

n.a.c

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

45,5

57,8

29,8

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,36

9,59

9,12

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,52

-2,10

0,14

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-1,65b(-1,99; -1,32)

-2,23b(-2,57; -1,90)

n.a.c

2-Stunden postprandiale Glukose (mmol/l)

Ausgangswert (Mittelwert)

14,30

14,54

13,81

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-2,66

-3,17

-0,55

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-2,12b(-2,73; -1,51)

-2,62b(-3,24; -2,01)

n.a.c

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

88,7

85,4

86,7

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-3,7

-4,2

-1,2

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-2,5b(-3,1; -1,9)

-2,9b(-3,5; -2,3)

n.a.c

Dreifache Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff (26 Wochen)

Canagliflozin + Metformin und Sulfonylharnstoff

Placebo + Metformin und Sulfonylharnstoff(N=156)

100 mg(N=157)

300 mg(N=156)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

8,13

8,13

8,12

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-0,85

-1,06

-0,13

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-0,71b(-0,90; -0,52)

-0,92b(-1,11; -0,73)

n.a.c

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

43,2

56,6

18,0

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,60

9,34

9,42

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,01

-1,69

0,23

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-1,24b(-1,75; -0,73)

-1,92b(-2,43; -1,41)

n.a.c

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

93,5

93,5

90,8

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-2,1

-2,6

-0,7

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-1,4b(-2,1; -0,7)

-2,0b(-2,7; -1,3)

n.a.c

Zusatztherapie zu Insulind (18 Wochen)

Canagliflozin + Insulin

Placebo + Insulin(N=565)

100 mg(N=566)

300 mg(N=587)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

8,33

8,27

8,20

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-0,63

-0,72

0,01

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-0,65b(-0,73, -0,56)

-0,73b(-0,82, -0,65)

n.a.c

Patienten (%), die ein HbA1c-Wert <7% erreichten

19,8

24,7

7,7

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,43

9,33

9,38

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,03

-1,39

0,22

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-1,25b(-1,55; -0,96)

-1,61b(-1,90;-1,31)

n.a.c

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

96,9

96,7

97,7

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,8

-2,3

0,1

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (97.5% KI)

-1,9b(-2,2, -1,5)

-2,4b(-2,8, -2,0)

n.a.c

a Intent-to-treat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.

b p<0,001 im Vergleich zu Placebo.

c Nicht anwendbar.

d Canagliflozin als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne weitere antihyperglykämische Arzneimittel).

Aktiv kontrollierte Studien

Canagliflozin wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als Triple-Therapie (zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 5).

Tabelle 5: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten klinischen Studiena

Im Vergleich zu Glimepirid als duale Therapie zusammen mit Metformin (52 Wochen)

Canagliflozin + Metformin

Glimepirid (titriert) + Metformin(N=482)

100 mg(N=483)

300 mg(N=485)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

7,78

7,79

7,83

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-0,82

-0,93

-0,81

Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI)

-0,01b(-0,11; 0,09)

-0,12b(-0,22; -0,02)

n.a.c

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

53,6

60,1

55,8

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,18

9,09

9,20

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,35

-1,52

-1,02

Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI)

‑0,33(−0,56; -0,11)

‑0,51(−0,73; −0,28)

n.a.c

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

86,8

86,6

86,6

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-4,2

-4,7

1,0

Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI)

-5,2d(-5,7; -4,7)

-5,7d(-6,2; -5,1)

n.a.c

Im Vergleich zu Sitagliptin als Dreifachtherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff (52 Wochen)

Canagliflozin 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff(N=377)

Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff(N=378)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

8,12

8,13

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,03

‑0,66

Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI)

-0,37e(-0,50; -0,25)

n.a.c

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

47,6

35,3

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,42

9,09

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,66

-0,32

Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI)

-1,34(‑1,66; ‑1,01)

n.a.c

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

87,6

89,6

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-2,5

0,3

Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI)

-2,8d(-3,3; -2,2)

n.ac

a Intent‑to‑treat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.

b Canagliflozin + Metformin wird gegenüber Glimepirid+Metformin als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.

c Nicht anwendbar.

d p<0.01.

e Canagliflozin+Metformin+Sulfonylharnstoff wird gegenüber Sitagliptin+Metformin+Sulfonylharnstoff als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.

Besondere Patientengruppen

In zwei Studien bei besonderen Patientengruppen (ältere Patienten sowie Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen) wurde Canagliflozin den bisherigen Diabetestherapien der Patienten (diätetische Massnahmen, Monotherapie oder Kombinationstherapie) hinzugefügt.

Ältere Patienten

An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämen Wirkstoffen) teil. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von HbA1c von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte einen HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Blutdruck

In Placebo-kontrollierten Studien (N=2'313 Patienten) wurde nach 26 Wochen Behandlung mit Canagliflozin eine mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks um 3,9 mmHg (100 mg Canagliflozin einmal täglich) bzw. 5,3 mmHg (300 mg Canagliflozin einmal täglich) festgestellt, verglichen mit einer mittleren Senkung von 0,1 mmHg unter Placebo, und eine geringere Wirkung auf den diastolischen Blutdruck mit einer mittleren Senkung von 2,1 mmHg unter 100 mg Canagliflozin einmal täglich bzw. 2,5 mmHg unter 300 mg Canagliflozin einmal täglich, verglichen mit einer mittleren Senkung von 0,3 mmHg unter Placebo. Es wurde keine nennenswerte Veränderung der Herzfrequenz festgestellt.

Metformin

In der prospektiven, randomisierten Studie UKPDS wurde der langfristige Nutzen einer intensiven glykämischen Kontrolle bei Typ‑2-Diabetes nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse von übergewichtigen Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Massnahmen allein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, zeigte:

  • eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1'000 Patientenjahre) im Vergleich zu diätetischen Massnahmen allein (43,3 Ereignisse/1'000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie im Vergleich zu den Gruppen mit einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. mit Insulin (40,1 Ereignisse/1'000 Patientenjahre), p=0,0034,
  • eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für jegliche diabetesbedingte Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, diätetische Massnahmen allein 12,7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, p=0,017,
  • eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre im Vergleich zu diätetischen Massnahmen allein 20,6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,011) sowie im Vergleich zu den Gruppen mit einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. mit Insulin 18,9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,021),
  • eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, diätetische Massnahmen allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,01).

Pharmakokinetik

Vokanamet

Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden haben die Bioäquivalenz von Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg und 150 mg/1000 mg Kombinationstabletten mit den entsprechenden Dosen von Canagliflozin und Metformin bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten gezeigt.

Die Gabe von Vokanamet 150 mg/1000 mg zusammen mit einer Mahlzeit verursachte eine um 10% erhöhte Exposition gegenüber Canagliflozin. Die AUC von Metformin blieb unverändert; die mittlere Plasmaspitzenkonzentration von Metformin sank bei Verabreichung zusammen mit einer Mahlzeit jedoch um 16%. Unter postprandialen Bedingungen wurde eine Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentrationen beider Komponenten (Canagliflozin: 2 Stunden; Metformin: 1 Stunde) beobachtet. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Metformin wird zur Verringerung der Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Es wird empfohlen, auch Vokanamet zu den Mahlzeiten einzunehmen, um die mit Metformin verbundene gastrointestinale Unverträglichkeit zu vermindern.

Canagliflozin

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Wesentlichen vergleichbar.

Absorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (median Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (C max) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83.5 l, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.

Metabolismus

Die O‑Glukuronidierung ist der wichtigste metabolische Pfad für die Elimination von Canagliflozin, welches hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O‑Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Bei Trägern des UGT1A9*3-Allels bzw. des UGT2B4*2-Allels wurden Anstiege der AUC von Canagliflozin (um 26% bzw. 18%) beobachtet. Diese Steigerungen der Exposition gegenüber Canagliflozin werden nicht als klinisch relevant angesehen. Der CYP3A4‑vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).

Elimination

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C]Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O‑Glukuronid-Metabolit.

Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O‑Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg- und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 ml/min.

Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 ml/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.

Die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse teil.

Die Cmax von Canagliflozin war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 13%, bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um 29% und bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 29% erhöht, jedoch nicht bei Probanden unter Hämodialyse. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die AUC von Canagliflozin im Plasma bei Probanden mit leicht, mässig bzw. schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 17%, 63% bzw. 50% erhöht, jedoch bei Probanden mit ESRD und gesunden Probanden ähnlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Canagliflozin wurde durch Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Das Alter hatte, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten unter 18 Jahren

Es wurden keine Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Canagliflozin bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Andere Populationen

Es ist keine Dosisanpassung basierend auf Geschlecht, Ethnizität oder Body Mass Index nötig. Diese Charakteristika hatten, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Metformin

Absorption

Nach einer oralen Dosis in Form einer Metforminhydrochlorid-Tablette wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach ungefähr 2,5 Stunden (Tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 50‑60%. Der nicht absorbierte und in den Fäzes wiedergefundene Anteil einer oralen Dosis beträgt 20‑30%.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht.

Unter den empfohlenen Dosen und Dosierungsintervallen werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24‑48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung 5 μg/ml nicht.

Durch Nahrung wird die Absorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Gabe einer 850 mg Tablette wurde eine um 40% geringere Plasmaspitzenkonzentration, eine Senkung der AUC um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (Tmax) um 35 Minuten beobachtet.

Distribution

Die Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar. Metformin verteilt sich teilweise in Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance von Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf hindeutet, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, wodurch die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Metformin-Konzentration im Plasma ansteigt.

Präklinische Daten

Canagliflozin

Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten (Knochenbildung) nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie bei juvenilen Ratten, an welche Canagliflozin von Tag 21 postnatal bis Tag 90 verabreicht wurde, ergab keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den Wirkungen, die bei adulten Ratten beobachtet wurden.

Karzinogenität und Mutagenität

Canagliflozin führte in einer Zweijahresstudie unter Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu keiner Zunahme der Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen CDI-Mäusen. Die höchste Dosis von 100 mg/kg entsprach dem bis zu 14-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Unter Canagliflozin kam es bei allen getesteten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu einer erhöhten Inzidenz von testikulären Leydigzelltumoren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten; die niedrigste Dosis von 10 mg/kg entsprach ungefähr dem 1,5-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Dosen von Canagliflozin (100 mg/kg) führten bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und renalen tubulären Tumoren; auf der Basis der Exposition gemäss AUC entspricht der No-Observable-Effect-Level (NOEL) von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und renale tubuläre Tumoren etwa dem 4,5‑Fachen der Exposition unter der klinischen Tagesdosis von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien sind die Leydigzell-Tumoren, die renalen tubulären Tumoren und Phäochromozytome spezifisch für Ratten. Die Ursache für Canagliflozin-induzierte renale tubuläre Tumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheint in einer Kohlehydrat-Malabsorption als Folge der inhibitorischen Wirkung von Canagliflozin auf intestinales SGLT1 im Darm der Ratte zu liegen; mechanistische klinische Studien haben beim Menschen unter Dosen von Canagliflozin von bis zum Doppelten der maximalen empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlehydrat-Malabsorption nachgewiesen. Die Leydigzell-Tumoren sind mit einer Zunahme des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden, einem bekannten Entstehungsmechanismus von Leydigzell-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie kam es zu keiner Erhöhung des basalen LH bei mit Canagliflozin behandelten Männern.

Canagliflozin war im Ames-Assay mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Canagliflozin war im in vitro Maus-Lyphom-Assay mutagen, jedoch nur nach metabolische Aktivierung. Canagliflozin war in einem oralen in vivo Mikronukleus-Assay sowie einem oralen in vivo Comet-Assay bei Ratten weder mutagen noch klastogen.

Reproduktionstoxikologie

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie führte Canagliflozin, welches von Tag 6 der Gestation bis Tag 20 der Laktation an weibliche Ratten verabreicht wurde, in maternal toxischen Dosen >30 mg/kg/Tag (entsprechend dem ≥5,9‑Fachen der menschlichen Exposition gegenüber Canagliflozin unter der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD]) zu vermindertem Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität war auf verminderte Körpergewichtszunahme beschränkt.

In Studien mit Ratten hatte Canagliflozin bis zu den höchsten Dosen von 100 mg/kg (dem bis zu 19-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg) keine nachteilige Wirkung auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten und die Fertilität.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Aufbrauchfrist nach Anbruch der Kunststoffflasche: 3 Monate.

Zulassungsnummer

63239 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

August 2016.

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