Simbrinza Susp Opht 3 Fl 5 Ml

Simbrinza Susp Opht 3 Fl 5 Ml

Fachinformationen

* Ein Markenzeichen der Novartis

Zusammensetzung

Wirkstoff: Brinzolamid, Brimonidintartrat.

Hilfsstoffe: Benzalkoniumchlorid, Propylenglykol, Carbomer 974P, Borsäure, Mannitol, Natriumchlorid, Tyloxapol, Hydrochloridsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Abstimmung), gereinigtes Wasser.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Suspension enthält 10 mg Brinzolamid und 2 mg Brimonidintartrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduzierung von erhöhtem Augeninnendruck (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Weitwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie keine ausreichende Senkung des IOD bewirkt.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Anwendung bei Erwachsenen, einschliesslich älterer Menschen

Die empfohlene Dosis beträgt einen Tropfen Simbrinza zweimal täglich in das betroffene Auge/die betroffenen Augen.

Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz

Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht und daher ist Vorsicht geboten bei solchen Patienten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Simbrinza wurde nicht an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder an Patienten mit hyperchlorämischer Azidose untersucht. Da der Brinzolamid-Bestandteil von Simbrinza und seine Metaboliten vor allem über die Nieren ausgeschieden werden, ist Simbrinza bei solchen Patienten kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Die Anwendung von Simbrinza bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CrCl <60 ml/min) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simbrinza bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Simbrinza wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Simbrinza darf aus Sicherheitsgründen nicht bei Neugeborenen und Kleinkindern unter 2 Jahren angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Art der Anwendung

Zum Eintropfen in die Augen.

Patienten müssen angewiesen werden, die Flasche vor dem Gebrauch gut zu schütteln.

Durch Verschliessen des Tränennasengangs oder durch Schliessen der Augenlider für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Verringerung der systemischen Nebenwirkungen und zu einer erhöhten lokalen Wirkung führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um eine Verunreinigung der Tropferspitze und der Lösung zu vermeiden, muss darauf geachtet werden, die Augenlider, deren Umgebung oder andere Oberflächen nicht mit der Tropferspitze der Flasche zu berühren. Patienten müssen angewiesen werden, die Flasche vor und nach dem Gebrauch fest verschlossen zu halten.

Zur Verabreichung von Simbrinza in Kombination mit anderen topischen Ophthalmologika liegen keine Daten vor. Falls mehr als ein topisches Ophthalmologikum verabreicht wird, soll ein Zeitabstand von mindestens 5 Minuten zwischen den Anwendungen eingehalten werden.

Wird eine Dosis ausgelassen, wird die Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetzt. Die Dosis darf einen Tropfen in das betroffene Auge/die betroffenen Augen dreimal täglich nicht überschreiten.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff/die Wirkstoffe, einem Hilfsstoff des Präparates oder gegen Sulfonamide
  • Patienten, die eine Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) erhalten
  • Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, die die noradrenerge Transmission beeinträchtigen (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin)
  • Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min)
  • Patienten mit hyperchlorämischer Azidose
  • Neugeborene und Kleinkinder unter 2 Jahren

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Arzneimittel darf nicht injiziert werden. Patienten müssen angewiesen werden, Simbrinza nicht zu verschlucken.

Wirkungen in den Augen

Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Engwinkelglaukom untersucht und seine Anwendung wird demnach bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Die Wirkung von Simbrinza wurde bei Patienten mit begleitenden chronischen, rekurierenden oder entzündlichen Erkrankungen des Auges resp. der Retina, okulären Traumata, diabetischer Retinopathie oder Ablösungen der Netzhaut nicht untersucht. Die Anwendung von Simbrinza sollte bei diesen Patienten generell mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung erfolgen.

Der mögliche Einfluss von Brinzolamid auf die Funktion des Hornhautendothels wurde an Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut (besonders bei Patienten mit einer niedrigen Endothelzellzahl) nicht untersucht. Insbesondere Patienten mit Kontaktlinsen wurden nicht untersucht.

Wenn diese Patienten Brinzolamid anwenden, wird eine sorgfältige Beobachtung empfohlen, da Carboanhydrasehemmer die Hydration der Hornhaut beeinflussen können und das Tragen von Kontaktlinsen die Gefahr für die Hornhaut erhöhen könnte. Die sorgfältige Überwachung von Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut, wie etwa Patienten mit Diabetes mellitus oder Hornhautdystrophien, wird empfohlen. Das Tragen von Kontaktlinsen während der Anwendung von Simbrinza ist bei sorgfältiger Überwachung möglich (siehe Absatz zu «Benzalkoniumchlorid» weiter unten).

Simbrinza enthält Brimonidin, das allergische Reaktionen am Auge verursachen kann. Bei Aufreten solcher Reaktionen ist die Behandlung abzubrechen.

Bei einer Behandlung mit Brimonidin wurde über Überempfindlichkeits-Spätreaktionen am Auge berichtet, die in einigen Fällen mit einer Erhöhung des Augeninnendruckes (IOD) assoziiert waren.

Systemische Wirkungen

Simbrinza enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer, welcher zur Gruppe der Sulfonamide gehört. Auch bei topischer Anwendung wird Brinzolamid systemisch resorbiert. Deswegen können bei topischer Anwendung von Simbrinza dieselben Nebenwirkungen auftreten, die für Sulfonamide bekannt sind. Unter Sulfonamiden kann es zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen kommen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, TEN, fulminante Lebernekrose, Agranzulozytose, aplastische Anämie und andere Blutdyskrasien. Es kann eine Sensibilisierung gegen Sulfonamide bei wiederholter Verabreichung vorliegen. Wenn es zu Anzeichen von schwerwiegenden Reaktionen oder Überempfindlichkeit kommt, sollte die Anwendung dieses Arzneimittels unmittelbar abgebrochen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Herz/Kreislauferkrankungen

Als Folge der Anwendung von Simbrinza wurde bei einigen Patienten ein leichter Abfall des Blutdrucks beobachtet. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden zusammen mit Simbrinza bzw. bei Patienten mit schweren oder instabilen und nicht kontrollierten Herzerkrankungen ist besondere Vorsicht angebracht (siehe Rubrik «Interaktionen»). Zudem sollte Simbrinza bei Patienten mit Depression, zerebraler oder Koronarinsuffizienz, Raynaud-Syndrom, orthostatischer Hypotonie oder Thromboangiitis obliterans mit Vorsicht angewendet werden.

Säure/Base-Störungen

Bei der oralen Anwendung von Carboanhydrasehemmern wurden Säure-Base-Störungen beobachtet. Simbrinza enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer, und wird auch bei topischer Anwendung systemisch resorbiert. Bei topischer Anwendung können dieselben Arten von Nebenwirkungen wie die durch orale Carboanhydrasehemmer hervorgerufenen (z.B. Säure-Base-Störungen) auftreten (siehe Absatz «Nierenfunktionsstörungen» und Rubrik «Interaktionen»).

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Simbrinza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Auf Grund einer möglichen verminderten renalen Elimination und des möglichen Risikos für metabolische Azidosen muss Simbrinza bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CrCL <60 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Simbrinza kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Bei der Anwendung bei diesen Patienten ist daher Vorsichtig geboten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Geistige Aufmerksamkeit

Orale Carboanhydrasehemmer können bei Patienten die Fähigkeit zur Durchführung von Tätigkeiten beeinträchtigen, die geistige Aufmerksamkeit und/oder Körperkoordination erfordern.

Simbrinza wird systemisch resorbiert, weshalb dies auch bei topischer Anwendung auftreten kann (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Begleitende Therapie

Es besteht die Möglichkeit einer additiven Wirkung hinsichtlich der bekannten systemischen Wirkung der Carboanhydrasehemmung bei Patienten, die einen oralen Carboanhydrasehemmer und Simbrinza anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Simbrinza und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten (z.B. Aspirin) und Simbrinza wird insbesondere bei einer hochdosierten Behandlung (>1 g täglich) nicht empfohlen, da dies zu einer verringerten Wirksamkeit des Salicylats, ZNS-Toxizität, metabolischer Azidose und anderen Nebenwirkungen führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Benzalkoniumchlorid

Simbrinza enthält Benzalkoniumchlorid, das zu Augenreizungen führen kann und bekanntermassen weiche Kontaktlinsen verfärbt. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen sollte vermieden werden. Patienten müssen angewiesen werden, die Kontaktlinsen vor der Anwendung von Simbrinza zu entfernen und danach mindestens 15 Minuten mit dem Wiedereinsetzen zu warten.

Benzalkoniumchlorid verursachte in einigen Fällen auch punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathie. Bei häufiger oder langandauernder Anwendung ist deshalb eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Kinder und Jugendliche:

Die Behandlung bei Kindern und Jugendlichen von 2 – 17 Jahren wird wegen einer möglichen ZNS Depression durch Brimonidin nicht empfohlen. Bei Kindern unter 2 Jahren ist Simbrinza kontraindiziert (siehe: «Kontraindikationen».

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Simbrinza durchgeführt.

Antidepressiva und MAO-Hemmer

Simbrinza ist bei Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer oder Antidepressiva mit Wirkung auf die noradrenerge Transmission (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin) erhalten, kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Arzneimittel mit ZNS-depressiver WirkungObgleich mit Simbrinza keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt wurden, muss die Möglichkeit einer additiven oder potenzierenden Wirkung zusammen mit ZNS-Depressiva (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, die den Katecholamin-Spiegel beeinflussen, Antihypertensiva, Herzglykoside

Hinsichtlich der Spiegel zirkulierender Katecholamine nach der Verabreichung von Simbrinza liegen keine Daten vor. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die möglicherweise den Stoffwechsel und die Aufnahme zirkulierender Amine (z.B. Chlorpromazin, Methylphenidat, Reserpin) beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel aus der Gruppe der alpha-adrenergen Agonisten (z.B. Brimonidintartrat) können Puls und Blutdruck senken. Als Folge der Anwendung von Simbrinza wurde bei einigen Patienten ein leichter Abfall des Blutdrucks beobachtet. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln wie Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden mit Simbrinza ist Vorsicht geboten.

Die Einleitung einer begleitenden Behandlung (bzw. eine entsprechende Dosisänderung) mit einem systemischen Wirkstoff (unabhängig von dessen pharmazeutischer Form), der eine Wechselwirkung mit α-adrenergen Agonisten auslöst oder deren Wirkung beeinflusst, d.h. Agonisten oder Antagonisten des Adrenozeptors (z.B. Isoprenalin, Prazosin), muss mit Vorsicht durchgeführt werden.

Orale Carboanhydrase (CA)-Inhibitoren

Es besteht die Möglichkeit einer additiven Wirkung hinsichtlich der bekannten systemischen Wirkung der CA-Hemmung bei Patienten, die einen oralen Carboanhydrasehemmer und topisches Brinzolamid anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Simbrinza und oralen CA-Inhibitoren wird nicht empfohlen.

Salicylate

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten (z.B. Aspirin) und Simbrinza wird insbesondere bei einer hochdosierten Behandlung (>1 g täglich) nicht empfohlen, da dies zu einer verringerten Wirksamkeit des Salicylats, ZNS-Toxizität, metabolischer Azidose und anderen Nebenwirkungen führen kann.

Inhibitoren des CYP3A4

Zu den für den Metabolismus von Brinzolamid verantwortlichen Cytochrom-P-450-Isozymen gehören CYP3A4 (dominierend), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Es wird vermutet, dass CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und Troleandomycin die Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 hemmen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern ist deshalb Vorsicht angebracht. Eine Anreicherung von Brinzolamid ist allerdings unwahrscheinlich, da die Ausscheidung vor allem über die Nieren erfolgt. Cytochrom-P450-Isozyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten hinsichtlich der Anwendung von Simbrinza bei schwangeren Frauen vor. Brinzolamid erwies sich bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, nach systemischer Verabreichung von hohen Dosen, die auch für die Muttertiere toxisch waren, als fötotoxisch (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Tierstudien mit oral verabreichtem Brimonidin ergaben keinen Hinweis auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich der Reproduktionstoxizität. In Tierstudien passierte Brimonidin in begrenztem Ausmass die Plazenta und trat in den Blutkreislauf des Fötus ein. Simbrinza sollte während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung betreiben, nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob topisch angewendetes Simbrinza in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vorliegende pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren haben gezeigt, dass nach einer oralen Verabreichung minimale Mengen von Brinzolamid in die Muttermilch ausgeschieden werden. Oral verabreichtes Brimonidin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Stillende Frauen sollten Simbrinza nicht verwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vorübergehendes Verschwommensehen und andere Sehstörungen können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Wenn es beim Eintropfen des Arzneimittels zu einem Verschwommensehen kommt, muss der Patient warten, bis seine Sicht wieder klar ist, um ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Orale Carboanhydrasehemmer (in Simbrinza enthalten) können bei Patienten die Fähigkeit zur Durchführung von Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit und/oder Körperkoordination erfordern, beeinträchtigen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der Brimonidin-Bestandteil von Simbrinza kann Müdigkeit und/oder Benommenheit hervorrufen, was möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit zweimal täglich dosiertem Simbrinza zeigten sich okuläre Hyperämie und allergische Reaktionen der Augen als die häufigsten Nebenwirkungen, die bei etwa 6-7% der Patienten auftraten. Das Sicherheitsprofil von Simbrinza erwies sich als ähnlich dem seiner einzelnen Bestandteile (Brinzolamid 10 mg/ml und Brimonidin 2 mg/ml) und führte zu keinem zusätzlichen Risiko für die Patienten gegenüber den bekannten Risiken der einzelnen Bestandteile.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Simbrinza (Dosierung zweimal täglich) beobachtet und werden entsprechend ihrer Häufigkeit folgendermassen klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).

Nervensystem

Häufig: Somnolenz, Geschmacksstörung.

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen.

Augen

Häufig: Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, okuläre allergische Reaktionen, Blepharitis, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Augenirritation, Trockenes Auge, Juckreiz am Auge, okuläre Hyperämie, Fremdkörpergefühl.

Gelegentlich: Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis punctata, allergische Blepharitis, konjunktivale Follikel, Photophobie, erhöhter Tränenfluss, Asthenopie, Erythem des Auges.

Selten: Verminderung der Sehschärfe, Reduzierung des Tränenflusses.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Vertigo.

Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie.

Atmungsorgane

Gelegentlich:, trockene Nasenschleimhaut.

Selten: Upper-airway cough syndrome (UACS), verstopfte Nase, Halstrockenheit.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich Mundtrockenheit.

Selten: Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalbeschwerden.

Haut

Gelegentlich: Kontaktdermatitis.

Generelle Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Arzneimittelrückstände.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die fixe Kombination von Simbrinza enthält die Einzelwirkstoffe Brinzolamid und Brimonidintartrat. Es kann möglicherweise zu zusätzlichen Nebenwirkungen kommen, die in klinischen Studien mit Simbrinza nicht auftraten, aber mit der Anwendung der Einzelwirkstoffe in Verbindung gebracht wurden:

  • Brinzolamid 1%: In klinischen Studien mit Brinzolamid 1% waren die häufigsten Nebenwirkungen verschwommenes Sehen, Augenirritation, Augenschmerzen, Fremdkörpergefühl in den Augen, okuläre Hyperämie und Dysgeusie, welche in 1 bis 6% der Patienten auftraten. Eine schwerwiegende Nebenwirkung trat in weniger als 1% der Patienten auf: Herz- und Atem-Distress
  • Brimonidin Tartrat 0,2%: Die häufigsten Nebenwirkungen (1-4,5% der Patienten) waren: Okuläre Hyperämie, Augenirritation, Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Trockene Augen, okuläre allergische Reaktionen, Augenjuckreiz, verschwommenes Sehen, trockener Mund, Ermüdung, Kopfschmerzen. Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von unter 1% auf
  • Postmarketing-Erfahrungen: Zusätzliche Nebenwirkungen nach Markteinführung, welche nicht in klinischen Studien mit Brinzolamid aufgetreten waren, sind: verringerter Appetit, Hypoästhesie, Hypotension und Arthralgie. Analog lauten die zusätzlichen Nebenwirkungen mit Brimonidin wie folgt: Iridozyklitis, Miosis, Bradykardie, Tachykardie, trockene Nase, Dyspnoe, Erythem, Pruritus und Hautausschlag. Die Frequenzen können aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

Dysgeusie (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack im Mund nach dem Eintropfen des Arzneimittels) erwies sich als eine der häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Simbrinza (3,4%). Sie wird vermutlich durch das Passieren der Augentropfen durch den Tränennasengang in den Nasenpharynx verursacht und lässt sich hauptsächlich dem Brinzolamid-Bestandteil von Simbrinza zuordnen. Das Verschliessen des Tränennasengangs oder das behutsame Schliessen des Lids nach dem Eintropfen können dabei helfen, das Auftreten dieser unerwünschten Wirkung zu verringern (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von Simbrinza sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Aufgrund des Brinzolamid-Bestandteils von Simbrinza kann es zu Elektrolytverschiebungen und Störungen des Säure-Base-Haushaltes kommen. Die Elektrolytspiegel im Serum (insbesondere Kalium) und die Blut-pH-Werte müssen überwacht werden.

Aufgrund des Brimonidin-Bestandteils kann es unter anderem zu Hypotonien kommen. In Einzelfällen wurde berichtet, dass auf die hypotensive Reaktion eine hypertensive Gegenreaktion erfolgte.

Orale Überdosierungen anderer alpha-2-Agonisten verursachten Symptome wie Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmien, Miosis, Apnoe, Hypotonus, Hypothermie, Atemdepression und Krämpfe.

Kinder und Jugendliche

Nach dem unbeabsichtigten Verschlucken durch Kinder oder Jugendliche wurden schwere Nebenwirkungen durch den Brimonidin-Bestandteil von Simbrinza beobachtet. Bei den betroffenen Personen traten Symptome einer ZNS-Depression auf, üblicherweise ein vorübergehendes Koma oder ein niedriges Bewusstseinsniveau, Lethargie, Somnolenz, Hypotonus, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atemdepression und Apnoe, und sie benötigten eine Einweisung auf die Intensivstation mit Intubierung (ggf.). Bei den bekannten betroffenen Personen waren die Symptome in der Regel innerhalb von 6-24 Stunden reversibel.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01EC54

Wirkmechanismus

Simbrinza enthält zwei Wirkstoffe: Brinzolamid (Carboanhydrase-Hemmer) und Brimonidintartrat (Alpha 2-Rezeptor Agonist). Diese beiden Bestandteile senken den Augeninnendruck (intraocular pressure, IOP) bei Patienten mit Weitwinkelglaukom (open-angle glaucoma, OAG) und okulärer Hypertension (ocular hypertension, OHT) durch Unterdrückung der Kammerwasserproduktion aus den Ziliarfortsätzen des Auges. Dabei haben beide Inhaltsstoffe unterschiedliche Wirkmechanismen.

Brinzolamid hemmt die Carboanhydrase (CA-II) im Ziliarepithel, verlangsamt so die Bildung von Bicarbonationen und senkt so den Natrium- und Flüssigkeitstransports durch das Ziliarepithel.

Brimonidin, ein alpha-2-Agonist, hemmt die Adenylylcyclase und unterdrückt so cAMP-abhängige Kammerwasserproduktion. Ausserdem führt die Verabreichung von Brimonidin zu einem erleichterten uveoskleralen Kammerwasserabfluss.

Pharmakodynamische Wirkung

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer 6-monatigen kontrollierten klinischen Studie wurden n=560 Patienten mit Weitwinkelglaukom (einschliesslich einiger Patienten mit Pseudoexfoliation n=19 oder Pigmentdispersion n=9) und/oder okulärer Hypertension untersucht. Vor der Studie war der IOD der Patienten unter bestehender Monotherapie ungenügend kontrolliert oder es wurde eine Kombinationstherapie angewendet. Während der beiden Zulassungsvisiten für die Randominisierung musste der mittlere IOD im untersuchten Auge um 9 Uhr morgens zwischen 24 und 36 mmHg und um 11 Uhr zwischen 21 und 36 mmHg liegen. Die Studienteilnehmer waren im Schnitt 64 Jahre alt (range 22-93 Jahre). In dieser Studie war Simbrinza der verabreichten Monosubstanz hinsichtlich der Tages-IOD-Senkung gegenüber der Baseline signifikant überlegen. Die mittlere Tages-IOD-Senkung von Simbrinza betrug bei einer zweimal täglichen Gabe etwa 8 mmHg gegenüber der Baseline und die Differenz von Simbrinza zu den beiden Monosubstanzen betrug rund 1-2 mmHg über den gesamten Studienverlauf (siehe Tabelle 1). Der mittlere Tages-IOD der Baseline lag in allen Behandlungsgruppen bei etwa 26 mmHg. Zum Zeitpunkt + 2 Std. (entsprechend dem morgendlichen Wirksamkeitshöhepunkt) beim Besuchstermin für die primäre Wirksamkeit in Monat 3 betrug der Anteil der Patienten mit einem IOD von weniger als 18 mmHg in der Simbrinza-Gruppe 68,8%, in der Brinzolamid-Gruppe 42,3% und in der Brimonidin-Gruppe 44,0%.

Tabelle 1. Mittlere Tages-IOD-Veränderung (mmHg) gegenüber der Baseline – Überlegenheitsstudie

Besuchs­termin

SimbrinzaMittela

BrinzolamidMittela

BrimonidinMittela

Woche 2

-7,6 (n=191)

-6,1 (n=191)

-6,0 (n=174)

Woche 6

-7,8 (n=188)

-6,2 (n=189)

-6,2 (n=172)

Monat 3

-7,9 (n=176)

-6,5 (n=182)

-6,4 (n=161)

Monat 6

-7,8 (n=160)

-6,7 (n=178)

-6,4 (n=145)

a Kleinstquadratmittelwerte abgeleitet von einem statistischen Modell für das Prüfzentrum, stratifiziert nach dem Baseline-IOD um 9.00 Uhr und korrelierte Augeninnendruckmessungen am selben Patienten.

In einer 6-monatigen kontrollierten klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie wurden 890 Patienten mit Weitwinkelglaukom [einschliesslich einiger Patienten mit Pseudoexfoliation (n=13) oder Pigmentdispersion (n=11)] und/oder okulärer Hypertension untersucht. Vor der Studie war der IOD der Patienten unter bestehender Monotherapie ungenügend kontrolliert oder es wurde eine Kombinationstherapie angewendet. Während der beiden Zulassungsvisiten für die Randominisierung musste der mittlere IOD im untersuchten Auge um 9 Uhr morgens zwischen 24 und 36 mmHg und um 11 Uhr zwischen 21 und 36 mmHg liegen. Die Studienteilnehmer waren im Schnitt 63 Jahre alt (range 19-92 Jahre). In dieser Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit von Simbrinza im Vergleich zu einer kombinierten Anwendung der Monosubstanzen (Brinzolamid 10 mg/ml + Brimonidin 2 mg/ml) über den gesamten Studienverlauf bestätigt (siehe Tabelle 2). Die mittlere Tages-IOD-Senkung von Simbrinza betrug bei einer zweimal täglichen Gabe etwa 8-9 mmHg. Der mittlere Tages-IOD der Baseline lag bei Simbrinza und bei der kombinierten Applikation von Brinzolamid und Brimonidin bei 26,4 mmHg bzw. 26,5 mmHg. Zum Zeitpunkt + 2 Std. (entsprechend dem morgendlichen Wirksamkeitshöhepunkt) beim Besuchstermin für die primäre Wirksamkeit in Monat 3 betrug der Anteil der Patienten mit einem IOP von weniger als 18 mmHg in der Simbrinza-Gruppe 71,6% und in der Gruppe Brinzolamid + Brimonidin 71,6%.

Tabelle 2. Vergleich der mittleren Tages-IOD-Veränderung (mmHg) gegenüber der Baseline - Nicht-Unterlegenheitsstudie

Besuchs­termin

SimbrinzaMittela

Brinzolamid + BrimonidinMittela

UnterschiedMittela (95-%-KI)

Woche 2

-8,4 (n = 394)

-8,4 (n = 384)

-0,0 (-0,4; 0,3)

Woche 6

-8,5 (n = 384)

-8,4 (n = 377)

-0,1 (-0,4; 0,2)

Monat 3

-8,5 (n = 384)

-8,3 (n = 373)

-0,1 (-0,5; 0,2)

Monat 6

-8,1 (n = 346)

-8,2 (n = 330)

0,1 (-0,3; 0,4)

a Kleinstquadratmittelwerte abgeleitet von einem statistischen Modell für das Prüfzentrum, stratifiziert nach dem Baseline-IOD um 9.00 Uhr und korrelierte Augeninnendruckmessungen am selben Patienten.

Pharmakokinetik

Resorption

Brinzolamid wird nach topischer okulärer Anwendung durch die Hornhaut resorbiert. Das Arzneimittel wird auch systemisch resorbiert, wo es stark an die Carboanhydrase II der roten Blutkörperchen (RBK) bindet.

Die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma erweisen sich als sehr niedrig. Die Eliminationshalbwertzeit im Vollblut ist bei Menschen aufgrund der Bindung an Carboanhydrase in den RBK sehr hoch (>100 Tage).

Brimonidin wird nach topischer Anwendung rasch in das Auge resorbiert. Bei Kaninchen wurden die Höchstkonzentrationen im Auge in den meisten Fällen nach weniger als einer Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen beim Menschen betragen <1 ng/ml und werden innerhalb von <1 Stunde erzielt. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels sinken mit einer Halbwertszeit von etwa 2-3 Stunden. Bei chronischer Verabreichung kommt es zu keiner Akkumulation.

In einer klinischen Studie mit topischer okulärer Anwendung, die die systemische Pharmakokinetik von Simbrinza mit separat verabreichtem Brinzolamid und Brimonidin verglich, erwies sich die Steady-state-Pharmakokinetik der Einzelsubstanzen ähnlich jener der jeweiligen Einzelsubstanz im Kombinationsprodukt.

Distribution

Studien an Kaninchen zeigten, dass die maximalen okulären Konzentrationen von Brinzolamid nach der topischen Anwendung in den vorderen Geweben wie Hornhaut, Bindehaut, Kammerwasser und Iris/Ziliarkörper erreicht werden. Die Bindung an Carboanhydrase bewirkt eine lange Retention im Augengewebe. Brinzolamid bindet mässig stark (etwa 60%) an menschliche Plasmaproteine.

Brimonidin zeigt aufgrund seiner Eigenschaft, an Melanin zu binden, eine Affinität für pigmentiertes Augengewebe, insbesondere für die Iris/den Ziliarkörper. Klinische und präklinische Sicherheitsdaten zeigen jedoch eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei chronischer Anwendung.

Biotransformation

Brinzolamid wird durch Isozyme des hepatischen Zytochroms P450, insbesondere CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9, metabolisiert. Der primäre Metabolit ist N-Desethylbrinzolamid, gefolgt von den N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethylmetaboliten sowie einem N-Propion-Säureanalogon, der durch Oxidation der N-Propyl-Seitenkette von O-Desmethylbrinzolamid gebildet wird. Bei Konzentrationen, die mindestens 100-mal über den systemischen Höchstwerten liegen, erfolgt keine Hemmung der Cytochrom-P450-Isozyme durch Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid.

Brimonidin wird weitgehend durch die hepatische Aldehydoxidase metabolisiert, wobei als Hauptmetaboliten 2-Oxobrimonidin, 3-Oxobrimonidin und 2,3-Dioxobrimonidin gebildet werden. Ausserdem wird die oxidative Zellteilung des Imidazolin-Rings in 5-Bromo-6-Guanidinoquinoxalin beobachtet.

Elimination

Brinzolamid wird hauptsächlich über den Urin als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Bei Menschen machen Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid im Urin 60% bzw. 6% der Dosis aus. Daten bei Ratten zeigten auch eine gewisse biliäre Ausscheidung (etwa 30%), vorrangig in der Form von Metaboliten.

Brimonidin wird hauptsächlich über den Urin in Form seiner Metaboliten ausgeschieden. Bei Ratten und Affen machen die Metaboliten im Urin etwa 60 bis 75% der oralen oder intravenösen Dosis aus.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Brinzolamid erweist sich als inhärent nicht-linear aufgrund seiner sättigbaren Bindung an Carboanhydrase im Vollblut und verschiedenen Gewebearten. Die Steady-state-Exposition steigt nicht dosisproportional.

Im Gegensatz dazu zeigt Brimonidin eine lineare Pharmakokinetik im gesamten klinisch therapeutischen Dosisbereich.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Simbrinza ist zur lokalen Wirkung innerhalb des Auges bestimmt. Die Beurteilung der okulären Exposition beim Menschen ist bei wirksamen Dosierungen nicht durchführbar. Es können keine pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhänge beim Menschen bezüglich der Reduzierung des IOD nachgewiesen werden.

Andere besondere Patientengruppen

Mit der fixen Kombination Brinzolamid/Brimonidin wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkungen von Alter, ethnischer Abstammung und Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt. Eine Studie von Brinzolamid an Japanern im Vergleich zu Nicht- Japanern zeigte in beiden Gruppen eine ähnliche systemische Pharmakokinetik. Eine Studie von Brinzolamid an Patienten mit Niereninsuffizienz ergab eine 1,6- bis 2,8-fache Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Erhöhung der RBK-Konzentrationen im Steady state von Stoffen in Verbindung mit dem Arzneimittel hemmte die Aktivität der RBK-Carboanhydrase nicht in dem Masse, dass dies mit systemischen Nebenwirkungen assoziiert werden könnte. Das Kombinationsprodukt wird jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute) nicht empfohlen. Bei älteren Patienten (>65 Jahre) erweisen sich Cmax, AUC und Eliminationshalbwertzeit als ähnlich denen bei jungen Erwachsenen. Die Wirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die systemische Pharmakokinetik von Brimonidin wurde nicht bewertet. Unter Berücksichtigung der systemischen Exposition von Brimonidin nach topischer okulärer Anwendung darf erwartet werden, dass sich Veränderungen in der Plasma-Exposition als nicht klinisch relevant erweisen.

Kinder und Jugendliche

Die systemische Pharmakokinetik von Brinzolamid und Brimonidin, als Einzelwirkstoffe oder in Kombination, wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Brinzolamid

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur präklinischen Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden Wirkungen lediglich bei Expositionen beobachtet, die so weit oberhalb der maximalen Exposition des Menschen lagen, dass sie eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung nahelegen. Entwicklungstoxizitätsstudien bei Kaninchen mit oralen Brinzolamid-Dosierungen von bis zu 6 mg/kg/Tag (entspricht der 261-fachen empfohlenen klinischen Tagesdosis von 23 μg/kg/Tag) zeigten trotz signifikanter Toxizität der Muttertiere keine Wirkung auf die fötale Entwicklung. Ähnliche Studien an Ratten führten zu einer leicht verminderten Ossifikation des Schädels und der Sternumsegmente bei Föten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosierungen von 18 mg/kg/Tag (entspricht der 783-fachen empfohlenen klinischen Tagesdosis) erhielten, nicht aber bei solchen, die 6 mg/kg/Tag erhielten. Zu diesen Befunden kam es bei Dosierungen, die eine metabolische Azidose verursachten, mit verringerter Gewichtszunahme bei Muttertieren und einem verminderten Körpergewicht bei Föten. Dosisabhängige Verringerungen des fötalen Körpergewichts (5-14%) wurden bei Jungen von Muttertieren beobachtet, die orales Brinzolamid (2-18 mg/kg/Tag) erhielten. Während der Säugeperiode lag die Schwelle für das Auftreten von Nebenwirkungen bei den Jungtieren bei 5 mg/kg/Tag.

Brimonidin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Flasche nach Gebrauch gut verschliessen.

Simbrinza Augentropfensuspension sollte 4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen des Behälters verworfen werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

65186 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Alcon Switzerland SA, Risch.

Stand der Information

Dezember 2015.

Verwendung dieser Informationen

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