Harvoni Filmtabl 28 Stk

Harvoni Filmtabl 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ledipasvir, Sofosbuvir.

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: Copovidon, Laktose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose‑Natrium (E468), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Gelborange S (E110)

Jede Filmtablette Harvoni enthält 156,8 mg Laktose (als Monohydrat) und 261 Mikrogramm Gelborange S.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 90 mg Ledipasvir und 400 mg Sofosbuvir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Harvoni wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die Behandlung mit Harvoni soll nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Die empfohlene Dosis von Harvoni beträgt eine Tablette einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).

Behandlungsdauer

Die empfohlene Dauer der Behandlung mit Harvoni beträgt bei therapienaiven Patienten

  • Ohne Zirrhose mit HCV RNA vor der Behandlung <6 Millionen I.E./ml: 8 Wochen
  • Ohne Zirrhose mit HCV RNA vor der Behandlung >6 Millionen I.E./ml: 12 Wochen
  • Mit Zirrhose: 12 Wochen

Bei therapieerfahrenen Patienten

  • Ohne Zirrhose: 12 Wochen
  • Mit Zirrhose: 12 Wochen*

* Bei diesen Patienten kann eine längere Behandlungsdauer von 24 Wochen erwogen werden, z.B. unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands, dem Grad der Zirrhose, Virustitern während der Behandlung, Ansprechraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabelle 9).

Die Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Erbrechen innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 5 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS‑331007, die vermuten lassen, dass der grösste Teil der Dosis von Harvoni innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Harvoni nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Turcotte[CPT]‑Klassen A, B oder C) ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht vollständig bestimmt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Harvoni soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Sofosbuvir enthalten.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni gleichzeitig mit Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.

Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden Virostatika (DAA, direct-acting antivirals) war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Harvoni angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.

Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV‐Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Harvoni mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Überwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden.

Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron sollte eine angemessene Überwachung auch bei Patienten erfolgen, die Amiodaron innerhalb der letzten paar Monate abgesetzt haben und eine Behandlung mit Harvoni beginnen sollen.

Alle Patienten, die Harvoni in Kombination mit Amiodaron erhalten ‒ mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken ‒, sollten ebenfalls über die Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks informiert und angewiesen werden, bei deren Auftreten umgehend ärztlichen Rat einzuholen.

Erneute Behandlung mit Ledipasvir

Die Wirksamkeit von Ledipasvir als Teil eines Wiederbehandlungsregimes bei Patienten mit vorheriger Exposition und Resistenzselektion gegenüber einem NS5A-Inhibitor ist nicht erwiesen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Harvoni nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder Patienten vor oder nach Lebertransplantation

Das optimale Behandlungsregime wurde nicht bestimmt; bei der Behandlung mit Harvoni muss die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendung zusammen mit starken PgpInduktoren

Arzneimittel, die starke P‑Glykoprotein(P‑gp)‑Induktoren sind (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin und Phenytoin), können zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Harvoni vermindert werden kann. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Harvoni angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Anwendung zusammen mit Teno­fovir­disoproxil­fumarat enthaltenden Regimen zur antiretroviralen Behandlung von HIV

Für Harvoni konnte gezeigt werden, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, wenn es im Rahmen eines HIV‑Behandlungsregimes, das Teno­fovir­disoproxil­fumarat enthält, angewendet wird. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Anwendung von Harvoni mit Teno­fovir­disoproxil­fumarat sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung.

Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Teno­fovir­disoproxil­fumarat erhalten, sollten auf Teno­fovir­disoproxil­fumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Teno­fovir­disoproxil­fumarat enthaltenden Arzneimittels.

Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Stribild wird nicht empfohlen.

Anwendung zusammen mit Statinen

Eine gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration des Statins führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse einhergeht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Harvoni mit Statinen ist Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Koinfektion mit HCV/HBV (HepatitisBVirus)

Zur Anwendung von Harvoni bei Patienten, die mit HCV/HBV koinfiziert sind, liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Harvoni wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht erwiesen ist.

Hilfsstoffe

Harvoni enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110), der allergische Reaktionen verursachen kann. Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Harvoni mit Vorsicht angewendet werden.

Harvoni enthält Laktose‑Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Da Harvoni Ledipasvir und Sofosbuvir enthält, kann es unter Behandlung mit Harvoni zu allen Interaktionen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe nachgewiesen wurden.

Potenzielle Auswirkungen von Harvoni auf andere Arzneimittel

Ledipasvir ist ein In‑vitro‑Inhibitor des Wirkstofftransporters P‑gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und kann die intestinale Aufnahme gleichzeitig verabreichter Substrate dieser Transporter erhöhen.

Potenzielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Harvoni

Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P‑gp und des BCRP, GS‑331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke P‑gp-Induktoren sind (z.B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Harvoni vermindert wird, und sollten nicht zusammen mit Harvoni angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die P‑gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS‑331007 kommt; Harvoni kann gleichzeitig mit P‑gp- und/oder BCRP‑Inhibitoren angewendet werden.

Klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen mit Harvoni, die über CYP- oder UGT1A1‑Enzyme vermittelt werden, sind nicht zu erwarten.

Interaktionen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln

Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%‑Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste‑Quadrate‑Mittelwerte [geometric least‑squares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Harvoni oder mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen von Harvoni (Ledipasvir und Sofosbuvir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Harvoni auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration.Mittleres Verhältnis (90%‑Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b

Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Harvoni

SÄUREREDUZIERENDE MITTEL

Die Löslichkeit von Ledipasvir vermindert sich mit steigendem pH‑Wert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die den gastrischen pH‑Wert erhöhen, die Konzentration von Ledipasvir verringern.

Antazida

z.B. Aluminium-/Magnesium­hydroxid, Kalziumkarbonat

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↓ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS‑331007(Erhöhung des gastrischen pH‑Wertes)

Es wird empfohlen, zwischen der Einnahme von Antazida und Harvoni einen zeitlichen Abstand von 4 Stunden einzuhalten.

H2RezeptorAntagonisten

Famotidin(40‑mg‑Einzeldosis)/Ledipasvir(90‑mg‑Einzel­dosis)c/Sofosbuvir(400‑mg‑Einzeldosis)c, dGleichzeitig mit Harvoni verabreichtes FamotidindCimetidineNizatidineRanitidine

Ledipasvir↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)Sofosbuvir↔ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)GS‑331007↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)(Erhöhung des gastrischen pH‑Wertes)

H2‑Rezeptor‑Antagonisten können gleichzeitig mit oder zeitversetzt zu Harvoni angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Famotidin 40 mg zweimal täglich vergleichbare Dosis nicht übersteigt.

Famotidin(40‑mg‑Einzeldosis)/Ledipasvir (90‑mg‑Einzeldosis)c/Sofosbuvir (400‑mg‑Einzeldosis)c, d12 Stunden vor Harvoni verabreichtes Famotidind

Ledipasvir↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)Sofosbuvir↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)GS‑331007↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)(Erhöhung des gastrischen pH‑Wertes)

Protonen­pumpen­hemmer

Omeprazol(20 mg einmal täglich)/Ledipasvir(90‑mg‑Einzeldosis)c/Sofosbuvir(400‑mg‑Einzeldosis)cGleichzeitig mit Harvoni verabreichtes OmeprazoldLansoprazoleRabeprazolePantoprazoleEsomeprazole

Ledipasvir↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)Sofosbuvir↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)GS‑331007↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)(Erhöhung des gastrischen pH‑Wertes)

Protonen­pumpen­hemmer in Dosen, die mit Omeprazol 20 mg vergleichbar sind, können gleichzeitig mit Harvoni eingenommen werden. Protonen­pumpen­hemmer sollten nicht vor Harvoni eingenommen werden.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↑ Digoxin↔ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS‑331007(Inhibition des P‑gp)

Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Digoxin kann zu einem Anstieg der Konzentration von Digoxin führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Harvoni ist Vorsicht geboten und es wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Digoxin empfohlen.

Amiodaron

Interaktionen nicht untersucht.

Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatranetexilat

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↑ Dabigatran↔ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS‑331007(Inhibition des P‑gp)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit Harvoni wird eine klinische Überwachung empfohlen. Ein Blutgerinnungstest hilft bei der Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer gesteigerten Dabigatran-Exposition.

ANTIKONVULSIVA

CarbamazepinPhenytoinPhenobarbitalOxcarbazepin

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↓ GS‑331007(Induktion des P‑gp)

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin zu einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Harvoni führen kann. Harvoni sollte nicht zusammen mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin angewendet werden.

ANTIBIOTIKA GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifampicin (600 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90‑mg‑Einzeldosis)d, f

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:Rifampicin↔ Cmax↔ AUC↔ CminBeobachtet:Ledipasvir↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)(Induktion des P‑gp)

Harvoni sollte nicht zusammen mit Rifampicin, einem starken P‑gp‑Induktor, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rifampicin

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↔ Rifampicin↓ Sofosbuvir↔ GS‑331007(Induktion des P‑gp)

RifabutinRifapentin

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↓ Sofosbuvir↔ GS‑331007↓ Ledipasvir(Induktion des P‑gp)

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Rifabutin oder Rifapentin zu einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Harvoni führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

MITTEL GEGEN HCV

Simeprevir (150 mg einmal täglich)/Ledipasvir (30 mg einmal täglich)

Simeprevir↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)Ledipasvir↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

Die Konzentrationen von Ledipasvir und Simeprevir sind erhöht, wenn Simeprevir gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSETRANSKRIPTASEINHIBITOREN

Efavirenz/Emtricitabin/Teno­fovir­disoproxil­fumarat (600 mg/200 mg/300 mg/einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Efavirenz↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)Emtricitabin↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)Tenofovir↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)↑ Cmin 2,63 (2,37; 2,97)Ledipasvir↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)Sofosbuvir↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)GS‑331007↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Teno­fovir­disoproxil­fumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir.Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Efavirenz/Emtricitabin/Teno­fovir­disoproxil­fumarat erhalten, sollten auf Teno­fovir­disoproxil­fumarat‑assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread, Truvada oder Atripla (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Emtricitabin/Rilpivirin/Teno­fovir­disoproxil­fumarat (200 mg/25 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Emtricitabin↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)Rilpivirin↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)Tenofovir↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)Ledipasvir↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)Sofosbuvir↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)GS‑331007↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Emtricitabin/­Rilpivirin­/Teno­fovir­disoproxil­fumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir.Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Emtricitabin/­Rilpivirin/Teno­fovir­disoproxil­fumarat erhalten, sollten auf Teno­fovir­disoproxil­fumarat‑assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread, Truvada oder Eviplera (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Abacavir↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)Lamivudin↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)Ledipasvir↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)Sofosbuvir↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)GS‑331007↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Abacavir/Lamivudin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Abacavir/Lamivudin gleichzeitig angewendet werden.

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIVPROTEASEINHIBITOREN

Atazanavir, geboostert durch Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Atazanavir↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)Ledipasvir↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)Sofosbuvir↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)GS‑331007↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder (mit Ritonavir geboostertem) Atazanavir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Atazanavir gleichzeitig angewendet werden.

Darunavir, geboostert durch Ritonavir (800 mg/100 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d

Darunavir↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)Ledipasvir↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Darunavir gleichzeitig angewendet werden.

Darunavir, geboostert durch Ritonavir (800 mg/100 mg einmal täglich)/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d

Darunavir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuvir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)GS‑331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Tipranavir, geboostert durch Ritonavir

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↔ GS‑331007(Induktion des P‑gp)

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Harvoni und (mit Ritonavir geboostertem) Tipranavir zu einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Harvoni führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN

Raltegravir (400 mg zweimal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d

Raltegravir↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)Ledipasvir↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Raltegravir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Raltegravir gleichzeitig angewendet werden.

Raltegravir (400 mg zweimal täglich)/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d

Raltegravir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuvir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)GS‑331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Teno­fovir­disoproxil­fumarat (150 mg/150 mg/200 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↔ Emtricitabin↑ TenofovirBeobachtet:Elvitegravir↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)Cobicistat↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)Ledipasvir↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)Sofosbuvir↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)GS‑331007↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Bei Verabreichung mit Stribild ist zu erwarten, dass Harvoni einen Anstieg der Konzentration von Tenofovir und Cobicistat bewirkt. Der in Gegenwart von Harvoni zur Erhöhung der Cobicistat‑Exposition (Cmin) führende Mechanismus ist unbekannt.Die Sicherheit von Teno­fovir­disoproxil­fumarat im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni und Stribild ist nicht erwiesen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Stribild wird nicht empfohlen.

Dolutegravir

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↑ Dolutegravir↔ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS‑331007

Es liegen nicht genügend Daten vor, um bei gleichzeitiger Anwendung von Harvoni und Dolutegravir Dosierungsempfehlungen für Harvoni oder Dolutegravir geben zu können.

PFLANZLICHE PRÄPARATE

Johanniskraut(Hypericum perforatum)

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↓ GS‑331007(Induktion des P‑gp)

Harvoni sollte nicht zusammen mit Johanniskraut, einem starken P‑gp‑Induktor, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HMGCoAREDUKTASEHEMMER

Rosuvastatin

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↑ Rosuvastatin(Inhibition der Wirkstofftransporter OATP und BCRP)

Eine gleichzeitige Anwendung von Harvoni und Rosuvastatin kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration von Rosuvastatin führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse einhergeht. Harvoni darf nicht zusammen mit Rosuvastatin angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Statine

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↑ Statin(Inhibition des Wirkstofftransporters OATP1B1)

Interaktionen mit anderen HMG‑CoA‑Reduktase‑Hemmern können nicht ausgeschlossen werden.Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Statin-Dosis und die Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit bezüglich Statin‑assoziierter unerwünschter Wirkungen im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Harvoni erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↔ Ledipasvir

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Methadon ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Methadon gleichzeitig angewendet werden.

Methadon(Methadon-Erhaltungs­therapie [30 bis 130 mg/täglich])/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d

R‑Methadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S‑Methadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuvir↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)GS‑331007↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↑ Ledipasvir↔ Ciclosporin

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.

Ciclosporin (600‑mg‑Einzeldosis)/Sofosbuvir (400‑mg‑Einzeldosis)f, g

Ciclosporin↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Sofosbuvir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)GS‑331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

Tacrolimus

Interaktionen nicht untersucht.Erwartung:↔ Ledipasvir

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.

Tacrolimus (5‑mg‑Einzeldosis)/Sofosbuvir (400‑mg‑Einzeldosis)g

Tacrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Sofosbuvir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)GS‑331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat/Ethinyl­estradiol(Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/Ethinylestradiol 0,025 mg)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d

Norelgestromin↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)Norgestrel↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)Ethinylestradiol↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)↑ AUC 1,20 (1,04; 1,39)↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Harvoni kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden.

Norgestimat/Ethinyl­estradiol(Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/Ethinylestradiol 0,025 mg)/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d

Norelgestromin↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)Ethinylestradiol↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a Mittleres Verhältnis (90%‑KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.

b Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

c Verabreicht als Harvoni.

d Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70‑143%.

e Dies sind Wirkstoffe einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.

f Diese Studie wurde unter gleichzeitiger Anwendung zweier weiterer direkt wirkender antiviraler Mittel durchgeführt.

g Bioäquivalenz‑/Äquivalenz‑Intervall 80‑125%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ledipasvir, Sofosbuvir oder Harvoni bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Wirkungen von Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Harvoni während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ledipasvir oder Sofosbuvir und dessen Metabolite in die menschliche Muttermilch übertreten.

Pharmakokinetische Daten am Tier weisen auf einen Übergang von Ledipasvir oder Sofosbuvirmetaboliten in die Milch hin (siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Harvoni während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Harvoni, Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei der Behandlung mit Harvoni im Rahmen klinischer Studien Müdigkeit und Kopfschmerzen berichtet wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Sicherheit von Harvoni beruht auf gepoolten Daten aus drei klinischen Phase‑3‑Studien mit 215, 539 und 326 Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden, sowie mit 216, 328 bzw. 328 Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang eine Kombinationstherapie mit Harvoni + Ribavirin erhielten. Diese Studien enthielten keine Kontrollgruppe, die nicht Harvoni erhielt.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen dauerhaft absetzten, betrug 0%, <1% und 1% der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden, sowie <1%, 0% und 2% der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang eine Kombinationstherapie mit Harvoni + Ribavirin erhielten.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Therapie mit Harvoni

Bei der Behandlung mit Harvoni wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen (alle Schweregrade), die in ≥5% der Patienten bei 8-, 12- oder 24wöchiger Behandlung mit Harvoni aufgetreten sind

HäufigkeitHarvoni8 WochenHarvoni12 WochenHarvoni24 Wochen
n = 215n = 539n = 326

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufigMüdigkeit (16%)Müdigkeit (13%)Müdigkeit (18%)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufigKopfschmerzen (11%)Kopfschmerzen (14%)Kopfschmerzen (17%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

HäufigÜbelkeit, DurchfallÜbelkeit, DurchfallÜbelkeit, Durchfall

Psychiatrische Störungen

HäufigSchlaflosigkeitSchlaflosigkeitSchlaflosigkeit

Blutwertveränderungen

Anstieg des Bilirubins: Ein Anstieg des Bilirubins auf mehr als 1,5× ULN (upper limit of normal) wurde in 3%, <1% und 2% der mit Harvoni über 8, 12 bzw. 24 Wochen behandelten Patienten beobachtet.

Anstieg der Lipase: Vorübergehende, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3× ULN wurden in <1%, 2% und 3% der mit Harvoni über 8, 12 bzw. 24 Wochen behandelten Patienten beobachtet.

Kreatinkinase: Die Kreatinkinase wurde in Phase‑3‑Studien mit Harvoni nicht bestimmt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase (Grad 3 oder 4) wurden zuvor in anderen klinischen Studien bei Patienten festgestellt, die mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon/Ribavirin behandelt wurden.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Herzrhythmusstörungen

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni gleichzeitig mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Überdosierung

Die höchsten dokumentierten Dosen waren für Ledipasvir 120 mg zweimal täglich über 10 Tage und für Sofosbuvir eine Einzeldosis von 1'200 mg. In diesen Studien mit gesunden Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Harvoni. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Harvoni beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Ledipasvir, da Ledipasvir in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden ist. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS‑331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53% wirksam entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC‑Code: J05A

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:

Wirkungsmechanismus

Ledipasvir ist ein HCV‑Inhibitor, der auf das HCV‑NS5A‑Protein abzielt, das sowohl für die RNA‑Replikation als auch den Zusammenbau von HCV‑Virionen erforderlich ist. Eine biochemische Bestätigung der NS5A‑Inhibition durch Ledipasvir ist derzeit nicht möglich, da NS5A keine enzymatische Funktion besitzt. In‑vitro‑Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Ledipasvir darstellt.

Sofosbuvir ist ein pan‑genotypischer Hemmer der RNA‑abhängigen RNA‑Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS‑461203) von der NS5B‑Polymerase in die HCV‑RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS‑461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B‑Polymerase der HCV‑Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 0,7 und 2,6 μM. GS‑461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA‑ und RNA‑Polymerasen noch die mitochondriale RNA‑Polymerase.

Antivirale Aktivität

In HCV‑Replikon‑Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Ledipasvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a und 1b jeweils 0,031 nM bzw. 0,004 nM. Die mittlere EC50 ± SD von Ledipasvir gegen chimäre Replikons, die NS5A‑Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,022 ± 0,014 nM für Genotyp 1a (n = 30) und 0,006 ± 0,001 nM für Genotyp 1b (n = 3). Darüber hinaus besitzt Ledipasvir eine antivirale Aktivität unterschiedlicher Stärke gegen Replikons der Genotypen 2 bis 6 mit EC50‑Werten von 21‑249 nM (Genotyp 2a), 16‑230 nM (Genotyp 2b), 168 nM (Genotyp 3a), 0,39 nM (Genotyp 4a), 0,60 nM (Genotyp 4d), 0,15 nM (Genotyp 5a), 1,1 nM (Genotyp 6a) und 264 nM (Genotyp 6e). Die Zugabe von 40% Humanserum verminderte die antivirale Aktivität von Ledipasvir gegen HCV‑Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 12.

In HCV‑Replikon-Tests betrugen die EC50‑Konzentrationen von Sofosbuvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 40, 110, 50, 50 bzw. 40 nM. Die EC50‑Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b‑Replikons, die die NS5B‑Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 14 bis 15 nM. Die mediane EC50 von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B‑Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 62 nM für Genotyp 1a (Bereich 29‑128 nM, n = 67), 102 nM für Genotyp 1b (Bereich 45‑170 nM, n = 29), 29 nM für Genotyp 2 (Bereich 14‑81 nM, n = 15) und 81 nM für Genotyp 3a (Bereich 24‑181 nM, n = 106). Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.

Resistenz

In Zellkultur

In Zellkulturen wurden HCV‑Replikons der Genotypen 1a und 1b mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir war sowohl beim Genotyp 1a als auch 1b mit der primären NS5A‑Substitution Y93H verbunden. Darüber hinaus entwickelte sich in den Replikons des Genotyps 1a eine Q30E‑Substitution. Die gezielte Mutagenese der Y93H‑Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30E‑Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um mehr als das 1'000‑fache).

In Zellkulturen wurden HCV‑Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B‑Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T‑Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2‑ bis 18‑fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS‑461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T‑Substitution exprimierenden NS5B‑Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp‑NS5B‑Polymerase vermindert, was sich durch einen 8‑ bis 24‑fachen Anstieg der IC50 zeigte.

In klinischen Studien

In einer gepoolten Analyse von Patienten, die Harvoni in Phase‑3‑Studien erhielten, waren 37 Patienten (29 mit Genotyp 1a und 8 mit Genotyp 1b) aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV‑RNA‑Konzentration >1'000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. NS5A- und NS5B‑Tiefensequenzierungsdaten (Assay‑Cutoff: 1%) nach Studienbeginn lagen für 37/37 bzw. 36/37 Patienten vor.

Mit Resistenz assoziierte Varianten (RAV) von NS5A wurden nach Studienbeginn in Isolaten von 29/37 Patienten beobachtet, die kein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virological response) erreichten. Unter den 29 Patienten mit Genotyp 1a, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 22/29 Patienten (76%) eine oder mehrere NS5A‑RAV an den Positionen K24, M28, Q30, L31, S38 und Y93, während die übrigen 7/29 Patienten zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A‑RAV aufwiesen. Die häufigsten Varianten waren Q30R, Y93H und L31M. Unter den 8 Patienten mit Genotyp 1b, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 7/8 Patienten (88%) eine oder mehrere NS5A‑RAV an den Positionen L31 und Y93, während bei 1 der 8 Patienten zu diesem Zeitpunkt keine NS5A‑RAV festgestellt wurden. Die häufigste Variante war Y93H. Von den 8 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A‑RAV vorlagen, erhielten 7 Patienten eine 8‑wöchige Behandlung (n = 3 mit Harvoni; n = 4 mit Harvoni + Ribavirin) und 1 Patient eine 12‑wöchige Behandlung mit Harvoni. In Phänotyp‑Analysen zeigte sich in den nach Studienbeginn untersuchten Isolaten von Patienten, die zum Zeitpunkt des Versagens NS5A‑RAV aufwiesen, eine um das 20- bis mindestens 243‑fache (höchste untersuchte Dosis) reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir. Die gezielte Mutagenese der Y93H‑Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30R‑ und L31M‑Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um das 500‑ bis 1'677‑fache).

Die mit einer Sofosbuvir‑Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B wurde in den Phase‑3‑Studien in keinem Isolat von Patienten mit virologischem Versagen gefunden. Allerdings wurde die NS5B‑S282T‑Substitution in Kombination mit den NS5A‑Substitutionen L31M, Y93H und Q30L bei einem Patienten festgestellt, bei dem es in einer Phase‑2‑Studie [LONESTAR] nach 8‑wöchiger Behandlung mit Harvoni zu virologischem Versagen gekommen war.

Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCVVarianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis

Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen. In der gepoolten Analyse der Phase‑3‑Studien wiesen 318/1'947 Patienten (16%) zu Studienbeginn bereits NS5A‑RAV auf, die unabhängig vom Subtyp durch Populations- oder Tiefensequenzierung identifiziert wurden. Bei Patienten, bei denen es in den Phase‑3‑Studien zu einem Rezidiv kam, waren zu Studienbeginn NS5A‑RAV überrepräsentiert (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).

Wenn NS5A‑Substitutionen entsprechend der Änderung der EC50 gegenüber dem Wildtyp gruppiert wurden, erreichten 4/4 der therapieerfahrenen Patienten (100%) mit jeglicher NS5A‑RAV, welche in vitro eine ≤100‑fache Resistenz bewirkt, nach einer 12‑wöchigen Behandlung mit Harvoni eine SVR. In der Gruppe von therapieerfahrenen Patienten mit jeglicher NS5A‑RAV, die eine >100‑fache Resistenz bewirkt, erreichten 9/13 Patienten (69%) nach einer 12‑wöchigen Behandlung mit Harvoni eine SVR. Die Gruppe von NS5A‑RAV, die eine >100‑fache Veränderung bewirkte und bei Patienten festgestellt wurde, umfasste Substitutionen in Genotyp 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) oder in Genotyp 1b (Y93H). Der Anteil dieser NS5A‑RAV, die zu Studienbeginn mittels Tiefensequenzierung beobachtet wurden, variierte von sehr niedrig (Assay‑Cutoff: 1%) bis hoch (Hauptanteil der Population im Plasma).

Mittels Populations- oder Tiefensequenzierung wurde in den Phase‑3‑Studien zu Studienbeginn bei keinem Patienten in der NS5B‑Sequenz die mit Sofosbuvir‑Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Eine SVR wurde bei allen 24 Patienten erreicht (n = 20 mit L159F+C316N; n = 1 mit L159F; n = 3 mit N142T), bei denen zu Studienbeginn mit Resistenz gegen NS5B‑Nukleosidinhibitoren assoziierte Varianten vorlagen.

Kreuzresistenz

Ledipasvir war vollständig aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Ledipasvir‑Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A vollständig empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Ledipasvir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere Klassen direkt wirkender antiviraler Mittel mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B‑Inhibitoren und NS3‑Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. NS5A‑Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber Ledipasvir bewirken, können die antivirale Aktivität anderer NS5A‑Inhibitoren reduzieren. Die Wirksamkeit von Harvoni ist nicht erwiesen bei Patienten, die zuvor auf andere Behandlungsregime, die einen NS5A‑Inhibitor enthalten, nicht angesprochen haben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) wurde in drei offenen Phase‑3‑Studien mit den verfügbaren Daten von insgesamt 1'518 Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei Phase‑3‑Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION‑3), eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION‑1) sowie eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten nach Versagen einer vorherigen Interferon‑basierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV‑Proteaseinhibitor (ION‑2). Die Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase‑3‑Studien wurde die Wirksamkeit von Harvoni mit oder ohne Ribavirin untersucht.

Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt. Die HCV‑RNA‑Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV‑Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Die SVR war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV‑Heilungsrate bestimmt wurde, und war definiert als HCV‑RNA‑Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende.

Therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose – ION3 (Studie 0108) – Genotyp 1

In ION‑3 wurden eine 8‑wöchige Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin sowie eine 12‑wöchige Behandlung mit Harvoni bei therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten mit CHC vom Genotyp 1 untersucht. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen, wobei eine Stratifizierung nach HCV‑Genotyp (1a versus 1b) erfolgte.

Tabelle 3 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION‑3‑Studie.

Tabelle 3: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION3Studie

Patientendisposition

LDV/SOF8 Wochen(n = 215)

LDV/SOF+RBV8 Wochen(n = 216)

LDV/SOF12 Wochen

(n = 216)

INSGESAMT(n = 647)

Alter (Jahre): Median (Bereich)

53 (22‑75)

51 (21‑71)

53 (20‑71)

52 (20‑75)

Männliches Geschlecht

60% (130)

54% (117)

59% (128)

58% (375)

Genotyp 1a

80% (171)

80% (172)

80% (172)

80% (515)a

IL28B CC‑Genotyp

26% (56)

28% (60)

26% (56)

27% (172)

Durch FibroTest bestimmter MetavirScoreb, c

F0‑F1

33% (72)

38% (81)

33% (72)

35% (225)

F2

30% (65)

28% (61)

30% (65)

30% (191)

F3‑F4

36% (77)

33% (71)

37% (79)

35% (227)

a Ein Patient in der Gruppe der 8‑wöchigen LDV/SOF-Behandlung hatte keinen bestätigten Genotyp 1‑Subtyp.

b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir‑Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.

Tabelle 4 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen der ION‑3‑Studie.

Tabelle 4: Ansprechraten in der ION3Studie

LDV/SOF8 Wochen(n = 215)

LDV/SOF+RBV8 Wochen(n = 216)

LDV/SOF12 Wochen(n = 216)

SVR

94% (202/215)

93% (201/216)

96% (208/216)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung

0/215

0/216

0/216

Rezidiva

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Sonstigesb

<1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotyp

Genotyp 1a

93% (159/171)

92% (159/172)

96% (165/172)

Genotyp 1b

98% (42/43)

95% (42/44)

98% (43/44)

a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).

Die 8‑wöchige Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin war der 8‑wöchigen Behandlung mit Harvoni und Ribavirin (Behandlungsunterschied 0,9%; 95%‑Konfidenzintervall: ‑3,9% bis 5,7%) sowie der 12‑wöchigen Behandlung mit Harvoni (Behandlungsunterschied ‑2,3%; 97,5%‑Konfidenzintervall: ‑7,2% bis 2,5%) nicht unterlegen. Bei Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration <6 Millionen I.E./ml zu Studienbeginn betrug die SVR 97% (119/123) nach 8‑wöchiger Behandlung mit Harvoni und 96% (126/131) nach 12‑wöchiger Behandlung mit Harvoni.

Tabelle 5 zeigt die Rezidivraten nach Viruslast zu Studienbeginn.

Tabelle 5: Rezidivraten nach Viruslast zu Studienbeginn in der ION3Studie

LDV/SOF8 Wochen(n = 215)

LDV/SOF+RBV8 Wochen(n = 216)

LDV/SOF12 Wochen(n = 216)

Anzahl der Responder am Ende der Behandlung

215

214

216

HCVRNAa zu Studienbeginn

HCV‑RNA <6 Millionen I.E./ml

2% (2/123)

2% (3/137)

2% (2/131)

HCV‑RNA ≥6 Millionen I.E./ml

10% (9/92)

8% (6/77)

1% (1/85)

a HCV‑RNA‑Werte wurden mit Hilfe des Roche TaqMan Assay bestimmt; der HCV‑RNA-Wert eines Patienten kann bei jeder Visite variieren.

Therapienaive Erwachsene mit oder ohne Zirrhose – ION1 (Studie 0102) – Genotyp 1

Bei ION‑1 handelt es sich um eine gegenwärtig laufende, randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12‑ und 24‑wöchigen Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin bei 865 therapienaiven Patienten mit CHC vom Genotyp 1 einschliesslich Patienten mit Zirrhose (1:1:1:1‑Randomisierung). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose sowie nach HCV‑Genotyp (1a versus 1b). Die Zwischenanalyse des primären Endpunkts hinsichtlich der SVR umfasste alle Patienten, die in die Gruppen mit 12‑wöchiger Behandlung aufgenommen wurden (n = 431). Die SVR‑Raten für alle Patienten, die in die Gruppen mit 24‑wöchiger Behandlung aufgenommen wurden (n = 434), standen zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung noch nicht zur Verfügung.

Tabelle 6 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION‑1‑Studie.

Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION1Studie

Patientendisposition

LDV/SOF12 Wochen(n = 214)

LDV/SOF+RBV12 Wochen(n = 217)

INSGESAMT(n = 431)

Alter (Jahre): Median (Bereich)

52 (18‑75)

52 (18‑78)

52 (18‑78)

Männliches Geschlecht

59% (127)

59% (128)

59% (255)

Genotyp 1aa

68% (145)

68% (148)

68% (293)

IL28B CC‑Genotyp

26% (55)

35% (76)

30% (131)

Durch FibroTest bestimmter MetavirScoreb, c

F0‑F1

27% (57)

26% (56)

26% (113)

F2

26% (56)

25% (55)

26% (111)

F3‑F4

47% (100)

48% (104)

47% (204)

a Vier Patienten in der Gruppe der 12‑wöchigen LDV/SOF-Behandlung und ein Patient in der Gruppe der 12‑wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung hatten keinen bestätigten Genotyp 1‑Subtyp.

b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir‑Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.

Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin über 12 Wochen der ION‑1-Studie.

Tabelle 7: Ansprechraten in der ION1-Studie

LDV/SOF12 Wochen(n = 214)

LDV/SOF+RBV 12 Wochen(n = 217)

SVR

99% (210/213)

97% (211/217)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung

0/213a

0/217

Rezidivb

<1% (1/212)

0/217

Sonstigesc

<1% (4/213)

3% (6/217)

SVRRaten ausgewählter Subgruppen

Genotyp

Genotyp 1a

98% (142/145)

97% (143/148)

Genotyp 1b

100% (67/67)

99% (67/68)

Zirrhosed

Nein

99% (176/177)

97% (177/183)

Ja

94% (32/34)

100% (33/33)

a Ein Patient wurde aus der Gruppe der 12‑wöchigen LDV/SOF‑Behandlung ausgeschlossen, da der Patient mit CHC vom Genotyp 4 infiziert war.

b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).

d Patienten mit fehlendem Zirrhose-Status wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.

Therapieerfahrene Erwachsene mit oder ohne Zirrhose – ION2 (Studie 0109) – Genotyp 1

ION‑2 war eine randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12‑ bzw. 24‑wöchigen Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin (1:1:1:1‑Randomisierung) bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose nach Versagen einer vorherigen Interferon-basierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV‑Proteaseinhibitor. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose, nach HCV‑Genotyp (1a versus 1b) sowie nach dem Ansprechen auf die vorherige HCV‑Therapie (Rezidiv/Breakthrough versus Non-Response).

Tabelle 8 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION‑2‑Studie.

Tabelle 8: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION2Studie

Patientendisposition

LDV/SOF12 Wochen(n = 109)

LDV/SOF+RBV12 Wochen(n = 111)

LDV/SOF24 Wochen(n = 109)

LDV/SOF+RBV24 Wochen(n = 111)

INSGESAMT(n = 440)

Alter (Jahre): Median (Bereich)

56 (24‑67)

57 (27‑75)

56 (25‑68)

55 (28‑70)

56 (24‑75)

Männliches Geschlecht

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65% (287)

Genotyp 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79% (347)

Vorherige HCVTherapie

PEG‑IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47% (207)a

HCV-Proteaseinhibitor + PEG‑IFN+RBV

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53% (231)a

IL28B CC‑Genotyp

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13% (55)

Durch FibroTest bestimmter MetavirScoreb, c

F0‑F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13% (57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28% (124)

F3‑F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58% (257)

a Bei einem Patienten in der Gruppe der 24‑wöchigen LDV/SOF-Behandlung und einem Patienten in der 24‑wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung lag ein Versagen einer vorherigen Therapie mit einem nicht-pegylierten Interferon vor.

b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir‑Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.

Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen der ION‑2‑Studie.

Tabelle 9: Ansprechraten in der ION2-Studie

LDV/SOF12 Wochen(n = 109)

LDV/SOF+RBV12 Wochen(n = 111)

LDV/SOF24 Wochen(n = 109)

LDV/SOF+RBV24 Wochen(n = 111)

SVR

94% (102/109)

96% (107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung

0/109

0/111

0/109

<1% (1/111)

Rezidiva

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Sonstigesb

0/109

0/111

<1% (1/109)

0/111

SVR-Raten ausgewählter Subgruppen

Genotyp

Genotyp 1a

95% (82/86)

95% (84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Genotyp 1b

87% (20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Zirrhose

Nein

95% (83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Jad

86% (19/22)

82% (18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Vorherige HCVTherapie

PEG‑IFN+RBV

93% (40/43)

96% (45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

HCV-Proteaseinhibitor + PEG‑IFN+RBV

94% (62/66)

97% (62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

Ansprechen auf vorherige HCVTherapie

Rezidiv/Breakthrough

95% (57/60)

97% (63/65)

100% (60/60)

98% (59/60)

Non‑Responder

92% (45/49)

96% (44/46)

98% (48/49)

100% (51/51)

a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).

c Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus dieser Subgruppen‑Analyse ausgeschlossen.

d Metavir‑Score = 4 oder Ishak‑Score ≥5 nach Leberbiopsie, oder FibroTest‑Score von >0,75 und (APRI) von >2.

Tabelle 10 zeigt Rezidivraten ausgewählter Subgruppen nach 12‑wöchigem Behandlungsregime (mit oder ohne Ribavirin) (siehe auch vorherigen Abschnitt Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCVVarianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis). Bei nicht zirrhotischen Patienten traten Rezidive nur bei Anwesenheit von NS5A‑RAV zu Studienbeginn und während der Therapie mit Harvoni ohne Ribavirin auf. Bei zirrhotischen Patienten traten Rezidive bei beiden Behandlungsregimen und bei Fehlen bzw. Vorliegen von NS5A‑RAV zu Studienbeginn auf.

Tabelle 10: Rezidivraten ausgewählter Subgruppen in der ION2Studie

LDV/SOF12 Wochen(n = 109)

LDV/SOF+RBV12 Wochen(n = 111)

LDV/SOF24 Wochen(n = 109)

LDV/SOF+RBV24 Wochen(n = 111)

Anzahl der Responder am Ende der Behandlung

108

111

109

110

Zirrhose

Nein

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0% (0/86)b

0% (0/88)

Ja

14% (3/22)

18% (4/22)

0% (0/22)

0% (0/22)

Vorliegen Resistenz assoziierter NS5ASubstitutionen zu Studienbeginnc

Nein

3% (3/91)

2% (2/94)

0% (0/96)

0% (0/95)d

Ja

24% (4/17)

12% (2/17)

0% (0/13)

0% (0/14)

a Alle 4 nicht zirrhotischen Patienten mit Rezidiv wiesen mit Resistenz assoziierte NS5A‑Polymorphismen zu Studienbeginn auf.

b Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus der Analyse ausgeschlossen.

c Analysen schlossen mit Resistenz assoziierte NS5A‑Polymorphismen ein, die eine >2,5‑fache Veränderung in der EC50 bewirkten (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T und Y93C/F/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a und L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K und Y93C/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b).

d Bei einem Patienten, bei dem die Viruslast am Ende der Behandlung < LLOQ war, lagen keine NS5A‑Daten zu Studienbeginn vor, weshalb er aus der Analyse ausgeschlossen wurde.

Andere HCVGenotypen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni wurde bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 2, 3, 4, 5 oder 6 nicht erwiesen.

Pharmakokinetik

Absorption:

Nach oraler Verabreichung von Harvoni an HCV‑infizierte Patienten wurde die mediane Spitzen‑Plasmakonzentration von Ledipasvir 4,0 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Sofosbuvir wurde rasch absorbiert und die medianen Spitzen‑Plasmakonzentrationen wurden ~1 Stunde nach Verabreichung erreicht. Die mediane Spitzen‑Plasmakonzentration von GS‑331007 wurde 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet.

Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCV‑infizierten Patienten betrugen die geometrischen Mittelwerte der AUC024 im Steady‑State von Ledipasvir (n = 2'113), Sofosbuvir (n = 1'542) und GS‑331007 (n = 2'113) 7'290, 1'320 bzw. 12'000 ng•h/ml. Die Cmax im Steady‑State von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS‑331007 betrug 323, 618 bzw. 707 ng/ml. Die AUC024 und Cmax von Sofosbuvir und GS‑331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV‑Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 191) lagen die AUC024 und Cmax von Ledipasvir bei HCV‑infizierten Patienten um 24% bzw. 32% niedriger. Die AUC von Ledipasvir verhält sich im Dosisbereich von 3 bis 100 mg proportional zur Dosis. Nach Verabreichung einer Dosis von 100 mg bzw. 360 mg Ledipasvir wurden vergleichbare Expositionen erreicht. Die AUC von Sofosbuvir und GS‑331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.

Einfluss von Nahrung

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von Harvoni mit einer moderat fetthaltigen oder einer fettreichen Mahlzeit die AUC0inf von Sofosbuvir um ungefähr das 2‑fache, während es auf die Cmax von Sofosbuvir keine signifikante Auswirkung hatte. Die Exposition gegenüber GS‑331007 und Ledipasvir wurde durch keine der beiden Mahlzeittypen verändert. Harvoni kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution:

Ledipasvir ist im humanen Plasma zu >99,8% an Proteine gebunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 90 mg [14C]‑Ledipasvir an gesunde Probanden lag das Blut‑Plasma‑Verhältnis der [14C]‑Radioaktivität im Bereich von 0,51 bis 0,66.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61‑65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS‑331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]‑Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut‑Plasma‑Verhältnis der [14C]‑Radioaktivität ungefähr 0,7.

Metabolismus:

In vitro wurde keine nachweisbare Metabolisierung von Ledipasvir über humanes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 beobachtet. Es liegen Hinweise auf eine langsame oxidative Metabolisierung durch einen unbekannten Mechanismus vor. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 90 mg [14C]‑Ledipasvir war die systemische Exposition nahezu ausschliesslich auf die Muttersubstanz zurückzuführen (>98%). Zudem wird im Stuhl hauptsächlich unverändertes Ledipasvir wiedergefunden.

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid‑Analogon‑Triphosphat GS‑461203 umgewandelt. Der aktive Metabolit kann nicht im Plasma bestimmt werden. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A oder die Carboxylesterase 1, sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin‑Triade‑Nukleotid‑bindende Protein 1, gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid‑Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid‑Metaboliten GS‑331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. In Bezug auf Harvoni macht GS‑331007 ungefähr 85% der systemischen Gesamtexposition aus.

Elimination:

Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 90 mg [14C]‑Ledipasvir wurden im Mittel insgesamt 87% der [14C]‑Radioaktivität im Stuhl und Urin wiedergefunden, wobei sich der Grossteil der radioaktiven Dosis im Stuhl wiederfand (86%). Unverändertes Ledipasvir, das mit dem Stuhl ausgeschieden wurde, war im Mittel für 70% der verabreichten Dosis verantwortlich, während 2,2% der Dosis auf den oxidativen Metaboliten M19 entfielen. Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung von unverändertem Ledipasvir als einen Haupteliminationsweg hin, während die renale Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt (ungefähr 1%). Die mediane terminale Halbwertzeit von Ledipasvir bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Harvoni im Nüchternzustand betrug 47 Stunden.

Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]‑Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir‑Dosis bestand aus GS‑331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS‑331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Nach Verabreichung von Harvoni betrug die mediane terminale Halbwertzeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS‑331007 27 Stunden betrug.

Weder Ledipasvir noch Sofosbuvir sind Substrate für die hepatischen Transporter, den organischen Kationentransporter (OCT) 1, die Organo‑Anion‑Transporter (OATP) 1B1 oder OATP1B3. GS‑331007 ist kein Substrat für renale Transporter einschliesslich Organo‑Anion‑Transporter (OAT) 1 oder OAT3 oder OCT2.

Potenzielle Auswirkungen von Harvoni auf andere Arzneimittel in vitro

In den klinisch erreichten Konzentrationen ist Ledipasvir kein Inhibitor hepatischer Transporter einschliesslich OATP 1B1 oder 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, Multidrug‑and‑Toxic‑Compound‑Extrusion‑(MATE)‑1‑Transporter, Multidrug‑Resistance-Protein (MRP) 2 oder MRP4. Sofosbuvir und GS‑331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, und GS‑331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1.

Sofosbuvir und GS‑331007 sind weder Inhibitoren noch Induktoren von CYP- oder Uridindiphosphat‑Glukuronosyltransferase (UGT)‑1A1‑Enzymen.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht

Für Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS‑331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Für Sofosbuvir oder GS‑331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts identifiziert. Die AUC und Cmax von Ledipasvir waren bei Frauen zwar um 77% bzw. 58% höher als bei Männern, jedoch wurde der Zusammenhang zwischen Geschlecht und den Expositionen gegenüber Ledipasvir nicht als klinisch relevant betrachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS‑331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV‑infizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS‑331007 hatte. Klinische Studien mit Harvoni umfassten 117 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir nach einer 90‑mg‑Einzeldosis Ledipasvir wurde bei HCV‑negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min nach Cockcroft‑Gault, Medianwert [Bereich] CrCl 22 [17‑29] ml/min) untersucht. Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Ledipasvir wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Ledipasvir erforderlich. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400‑mg‑Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCV‑negativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS‑331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS‑331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS‑331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10‑ bzw. 20‑fache erhöht ist, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.

GS‑331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4‑stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Sofosbuvir‑Dosis. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei HCV‑negativen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Klasse C) wurde nach einer Einzeldosis von 90 mg Ledipasvir untersucht. Die Plasmaexposition gegenüber Ledipasvir (AUCinf) war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV‑infizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Ledipasvir durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosierungsanpassung von Ledipasvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV‑infizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Klassen B und C) wurde nach einer 7‑tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC024 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC024 von GS‑331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV‑infizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS‑331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Körpergewicht

Laut einer Analyse zur Populations‑Pharmakokinetik hatte das Körpergewicht keine signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir‑Exposition. Mit zunehmendem Körpergewicht verringert sich die Ledipasvir‑Exposition, allerdings wird die Auswirkung nicht als klinisch relevant betrachtet. Für 1 kg an zusätzlichen Körpergewicht sind Abnahmen der AUCtau und der Cmax von Ledipasvir um ca. 101 ng•h/ml bzw. 4,4 ng/ml zu erwarten.

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien zur nicht-klinischen Sicherheit der Kombination von Ledipasvir und Sofosbuvir durchgeführt. Genotoxizität, Antigenität oder Immuntoxizität wurde für keine der beiden Einzelsubstanzen gezeigt.

Ledipasvir

In Studien an Ratten und Hunden mit Ledipasvir wurden bei AUC‑Expositionen, die etwa dem 7‑fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert.

Studien zur Karzinogenität von Ledipasvir laufen derzeit.

Ledipasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. Bei weiblichen Ratten kam es bei 100 mg/kg/Tag (resultierend in einer maternalen Exposition, die dem 6‑fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprach), zu einer geringfügigen Reduktion der mittleren Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen. Bei einer Dosierung in Höhe des no observed effect level (NOEL) von 100 bzw. 30 mg/kg/Tag entsprach die AUC‑Exposition gegenüber Ledipasvir etwa dem 7‑fachen (männliche Tiere) bzw. dem 3‑fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis.

In Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Ledipasvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt.

In einer Prä- und Postnatalstudie an Ratten zeigten entwickelnde Jungtiere eine mittlere Abnahme des Körpergewichts und der Körpergewichtszunahme, nachdem sie in utero (über die Behandlung der Muttertiere) und während der Laktation (über die Milch) maternal-toxischen Dosen (resultierend in einer maternalen Exposition entsprechend dem 4‑fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis) ausgesetzt waren. Bei maternalen Expositionen, die der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf das Überleben, die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklung sowie auf die Reproduktionsleistung der Jungtiere beobachtet.

Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurde Ledipasvir im Plasma der gesäugten Ratten nachgewiesen.

Sofosbuvir

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1‑Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsstörungen beim Hund, zu Kardiomyopathie bei der Ratte sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS‑331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 16‑fache (Ratte) bzw. um das 71‑fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5‑facher (Ratte) bzw. 16‑facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS‑331007 beobachtet, währenddessen beim Hund gastrointestinale Störungen, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 11 zur therapeutischen Exposition von GS‑331007 festgestellt wurden.

In den 2‑jährigen Studien zur Karzinogenität bei Expositionen, die 17‑fach (Maus) bzw. 9‑fach (Ratte) höher als die klinische Exposition waren, gab es keine Befunde an Leber oder Herz.

Studien zur Karzinogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Maus) bzw. 750 mg/kg/Tag (Ratte). Die GS‑331007-Exposition war in diesen Studien mindestens 17‑fach (Maus) bzw. 9‑fach (Ratte) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Sofosbuvirgabe hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Hingegen wurde bei Ratte und Kaninchen eine geringfügige Zunahme von Postimplantationsverlusten ohne klare Dosisabhängigkeit festgestellt, die im Einzelfall die historische Kontrollinzidenz überstieg. Die Exposition gegenüber GS‑331007 in Höhe des no observed adverse effect level (NOAEL) war bis zu 6‑fach (Ratte) bzw. 16‑fach (Kaninchen) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Unerwünschte Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten wurden nicht beobachtet. In den Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition 6‑fach höher als die erwartete klinische Exposition. In den Rattenstudien konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden. Der Bereich der Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten GS‑331007 lag jedoch ungefähr 5‑fach über der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Metaboliten von Sofosbuvir sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei laktierenden Ratten in die Milch über.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65331 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

Juni 2015.

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