Edarbyclor Filmtabl 40/25 Mg 98 Stk

Edarbyclor Filmtabl 40/25 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Azilsartanum medoxomilum ut Azilsartani medoxomilum kalicum, chlortalidonum.

Hilfsstoffe: Excipients pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 40 mg Azilsartan medoxomil (als Kaliumsalz von Azilsartan medoxomil) und 12.5 mg Chlortalidon (Edarbyclor 40/12.5 mg).

Edarbyclor 40/12,5 mg Filmtabletten sind blassrot, rund und bikonvex mit einem Durchmesser von ca. 9,7 mm und einseitigem Aufdruck «A/C» und «40/12,5».

Filmtabletten mit 40 mg Azilsartan medoxomil (als Kaliumsalz von Azilsartan medoxomil) und 25 mg Chlortalidon (Edarbyclor 40/25 mg).

Edarbyclor 40/25 mg Filmtabletten sind hellrot, rund und bikonvex mit einem Durchmesser von ca. 9,7 mm und mit einseitigem Aufdruck «A/C» und «40/25».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Edarbyclor ist zur Behandlung der essentiellen Hypertonie angezeigt.

Edarbyclor kann bei Patienten angewendet werden, bei denen sich der Blutdruck durch eine Monotherapie Azilsartan medoxomil oder Chlorthalidon nicht ausreichend kontrollieren lässt.

Dosierung/Anwendung

Edarbyclor kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Edarbyclor 40/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, bei denen sich der Blutdruck durch eine Monotherapie Azilsartan medoxomil oder Chlortalidon nicht ausreichend kontrollieren lässt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40/12,5 mg einmal täglich oral. Diese Dosis kann nach 2 bis 4 Wochen auf eine Höchstdosis von 40/25 mg einmal täglich erhöht werden, bei Patienten, deren Blutdruck durch die tiefere Dosis nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Die blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen. Dosierungen von mehr als 40/25 mg Edarbyclor sind nicht zweckmässig.

Patienten, die auf die Einzelbestandteile (Azilsartan medoxomil und Chlortalidon) eingestellt sind, können stattdessen die entsprechende Dosis Edarbyclor erhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Edarbyclor

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Edarbyclor erforderlich.

Bei älteren Patienten, bei denen möglicherweise ein Hypotonie-Risiko besteht, ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.

Niereninsuffizienz

Edarbyclor

Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), da keine Therapieerfahrungen mit Edabyclor bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit geringfügig (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) oder mässig (eGFR 30-60 ml/min/1.73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Chlortalidon

Chlortalidon kann eine Azotämie verursachen.

Leberinsuffizienz

Azilsartan medoxomil

Azilsartan medoxomil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Azilsartan medoxomil bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Chlortalidon

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder fortschreitender Lebererkrankung können geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein Leberkoma auslösen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre

Sicherheit und Wirksamkeit von Edarbyclor bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Intravasaler Volumenmangel

Bei Patienten, bei denen das Risiko eines intravasalen Volumen- oder Salzmangels besteht (z.B. Patienten mit Erbrechen, Diarrhöe oder mit hohen Diuretika-Dosen behandelte Patienten), soll die Behandlung mit Edarbyclor erst nach Korrektur des Volumen- und/oder Salzmangels und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Anwendung bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine ähnliche Blutdrucksenkung wurde bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (normalerweise Low Renin Population) sowie bei nicht-schwarzen Patienten beobachtet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe.

Hypertonie während der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Edarbyclor ist für Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Edarbyclor ist bei Patienten mit refraktärer Hyponatriämie kontraindiziert.

Kombination von Edarbyclor mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems:

Siehe «Interaktionen».

Hypotonie bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel

Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System, wie etwa Patienten mit Volumen- oder Salzmangel (z.B. Erbrechen, Diarrhöe oder solche, die Diuretika in hohen Dosen erhalten), kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn einer Behandlung mit Edarbyclor auftreten. Diese Patienten sind wahrscheinlich nicht dafür geeignet, eine Therapie mit mehr als einem Wirkstoff zu beginnen; daher ist eine Korrektur des Kreislaufvolumens vor der Verabreichung von Edarbyclor erforderlich. Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gelagert werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit normaler Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion stellt keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung dar, da diese für gewöhnlich problemlos fortgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Patienten mit Niereninsuffizienz, Nierenarterienstenose oder schwerer kongestiver Herzinsuffizienz

Edarbyclor

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen hinsichtlich einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwacht werden. Wenn Anzeichen dafür bestehen, dass sich die Nierenfunktion weiter verschlechtert, ist ein Aussetzen oder Absetzen von Edarbyclor in Betracht zu ziehen.

Azilsartan medoxomil

Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Nieren-insuffizienz oder Nierenarterienstenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken (wie z.B. ACE-Hemmer und AIIA), Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet. Eine ähnliche Wirkung kann für Edarbyclor nicht ausgeschlossen werden.

Bei diesen Patienten wird eine enge Überwachung des Serumkaliums und des Kreatinins empfohlen.Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder an einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) leiden, ist wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren besondere Vorsicht geboten.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen in der Anwendung von Edarbyclor bei Patienten mit einer frischen Nierentransplantation vor.

Leberinsuffizienz

Edarbyclor wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die ihre Wirkung über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems entfalten. Daher wird die Anwendung von Edarbyclor bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Chlortalidon

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Edarbyclor bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen kann Chlortalidon eine Azotämie verschlimmern. Falls deutliche Anzeichen für eine progressive eingeschränkte Nierenfunktion auftreten, wie etwa ein erhöhter Harnstoff-N-Spiegel im Blutserum, ist ein Aussetzen oder Absetzen des Diuretikums in Betracht zu ziehen.

Elektrolyte

Chlortalidon beeinflusst die renale Ausscheidung von Elektrolyten. Daher wird eine regelmässige Kontrolle des Elektolythaushalts empfohlen.

Kalium

Hypokaliämie ist eine dosisabhängige unerwünschte Nebenwirkung, die durch Chlortalidon entstehen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Digitalis kann die unerwünschten Wirkungen einer Hypokaliämie verstärken.

Azilsartan medoxomil mildert die durch Chlortalidon bedingte Hypokaliämie. Von den Patienten, die vor Behandlungsbeginn normale Kaliumwerte hatten, sanken die Kaliumwerte bei 1,7% der mit Edarbyclor behandelten Patienten, bei 0,9% der mit Azilsartan medoxomil behandelten Patienten, und bei 13,4% der mit Chlortalidon behandelten Patienten (auf unter 3,4 mmol/l).

Vor Beginn einer Behandlung mit Edarbyclor wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden.

Natrium

Thiazid-Diuretika können das Auftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Kalzium

Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Metabolische Effekte

Chlortalidon kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Edarbyclor bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.

Thiazid-Diuretika können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Thiazid-Diuretika ansteigen.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Chlortalidon, ein Sulfonamid, als Bestandteil von Edarbyclor kann idiosynkratrische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu sekundärem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte sekundäre Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Edarbyclor. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Edarbyclor könnte eine vorbestehende Sulfonamid-oder Penicillin-Allergie sein. Unter der Behandlung mit Thiaziden kann ein Lupus erythematodes aktiviert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Arzneimitteln der Thiazid-Klasse treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.

Interaktionen

Edarbyclor

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Azilsartan Medoxomil und Chlortalidon verändern sich nicht, wenn die beiden Substanzen zusammen verabreicht werden.

Zu Wechselwirkungen von Edarbyclor mit anderen Arzneimitteln wurden keine Studien durchgeführt, es liegen jedoch entsprechende Studiendaten zu Azilsartan medoxomil und Chlortalidon vor.

Azilsartan medoxomil

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Bei gleichzeitiger Medikation von ACE-Hemmern und Lithium wurde von einer reversiblen Erhöhung der Lithium-Konzentration im Serum und der Lithium-Toxizität berichtet. Eine ähnliche Wirkung könnte auch mit AIIAs auftreten. Aufgrund der mangelnden Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Azilsartan medoxomil und Lithium wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte sich die Kombination als notwendig erweisen, wird eine sorgfältige Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum empfohlen.

Kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) und andere Substanzen, die die Kaliumspiegel erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium enthaltenden Medikamenten (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) kann die Kaliumspiegel erhöhen. Die Kaliumspiegel sollten angemessen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht-selektive NSAR

Die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR (d.h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und zu einem Anstieg der Kalium-Serumkonzentrationen führen. Daher werden eine adäquate Hydratation und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung empfohlen.

Weitere Informationen

In Studien zur gleichzeitigen Verabreichung von Azilsartan medoxomil oder Azilsartan mit Amlodipin, Antazida, Chlortalidon, Digoxin, Fluconazol, Glyburid, Ketoconazol, Metformin, Pioglitazon und Warfarin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Der Einfluss von Substanzen (z.B. Rifampicin oder Phenobarbital), die den Abbau von Azilsartan beschleunigen und so die Wirksamkeit reduzieren könnten, wurde nicht untersucht.

Azilsartan medoxomil wird durch Esterasen rasch im Magen-Darmtrakt und/oder während der Resorption des Arzneimittels in den wirksamen Teil Azilsartan hydrolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). In-vitro-Studien zeigten, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Esterasenhemmung unwahrscheinlich sind.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (AIIA) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit AIIAs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.

Eine duale Blockade des RAA-Systems sollte auf individuell definierte Patienten beschränkt werden und eine engmaschige Kontrolle des Blutdrucks, Serumkaliums sowie der Nierenfunktion ist empfohlen.

Die gleichzeitige Einnahme von Edarbyclor mit Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Chlortalidon

Lithium

Da Diuretika den Lithiumspiegel im Blut erhöhen, muss bei Patienten, die unter Lithiumtherapie stehen und gleichzeitig Chlortalidon einnehmen, der Lithiumspiegel überwacht werden. Bei einer durch Lithium ausgelösten Polyurie können Diuretika eine paradoxe antidiuretische Wirkung haben.

Digitalis-Glykoside

Eine durch Thiazidwirkung ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Antihypertensiva

Diuretika verstärken die Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten, z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer, ARBs und DRIs.

Skelettmuskelrelaxantien

Thiazid-Diuretika verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie beispielsweise Curare-Derivaten.

Arzneimittel, die den Blut-Natriumspiegel beeinflussen

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von einigen Arzneimitteln, die auch eine Hyponaträmie hervorrufen, wie beispielsweise Antidepressiva, Antipsychotika und Antiepileptika, verstärkt werden. Vorsicht ist geboten beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel.

Arzneimittel mit Einfluss auf den Kaliumspiegel im Serum: Die hypokaliämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salizylsäure-Derivaten oder Antiarrhythmika gesteigert werden.

Antidiabetika

Es erweist sich möglicherweise als notwendig, die Dosierung von Insulin und oralen Antidiabetika anzupassen.

Alkohol, Barbiturate, Narkotika und Antidepressiva

Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten, Narkotika oder Antidepressiva kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

NSAID und Cox-2-selektive Wirkstoffe: Die gleichzeitige Verabreichung von NSAID (z.B. Salizylsäure-Derivate, Indomethacin) und Cox-2-Selektiven Wirkstoffen kann die diuretische und antihypertensive Aktivität von Chlortalidon abschwächen. Eine gleichzeitige Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen induzieren.

Allopurinol, Amantadin, Diazoxid, Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Bei gleichzeitiger Anwendung können Thiazid-Diuretika die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen, das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen, den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken sowie die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen wie Cyclophosphamid und Methotrexat herabsetzen und so deren knochenmarkhemmende Wirkung verstärken.

Anticholinergika

Die Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wie es scheint infolge der herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und der verlangsamten Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.

Blutdrucksteigernde Amine

Thiazid-Diuretika können das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.

Ionenaustauscherharze

Die Absorption von Thiazid-Diuretika wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Chlortalidon und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktion zu minimieren.

Vitamin D, Kalziumsalze

Gleichzeitig mit Vitamin D oder mit Kalziumsalzen verabreicht, können Thiazid-Diuretika den Anstieg des Serumkalziums verstärken.

Cyclosporin

Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.

Methyldopa

In der Literatur finden sich Berichte darüber, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Chlortalidon und Methyldopa hämolytische Anämien auftraten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Edarbyclor während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die fötale Nierenfunktion und erhöht das fötale und neonatale Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Der von diesen Arzneimitteln verursachte Fruchtwassermangel kann beim Föten mit einer Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen assoziiert sein. Zu den potenziellen unerwünschten Wirkungen bei Neugeborenen gehören Schädelhypoplasien, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist Edarbyclor so bald wie möglich abzusetzen. Diese unerwünschten Ereignisse stehen meist in Verbindung mit der Anwendung dieser Arzneimittel im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester. In den meisten epidemiologischen Studien zur Untersuchung der fötalen Abnormitäten nach Antihypertonika-Exposition im ersten Trimester hat sich kein Unterschied zwischen Arzneimitteln mit Wirkung auf das RAS im Vergleich zu anderen Antihypertonika gezeigt. Eine geeignete Hypertoniebehandlung der Mutter während der Schwangerschaft ist für ein optimales Ergebnis sowohl für die Mutter als auch für das Ungeborene unabdingbar.

Wenn in Ausnahmefällen für eine bestimmte Patientin keine geeignete Alternative zu einer Behandlung mit Arzneimitteln mit Wirkung auf das RAS zur Verfügung steht, ist die werdende Mutter über das potenzielle fötale Risiko des Fötus aufzuklären. Zur Bewertung der intraamniotischen Umgebung sind regelmässige Ultraschall-Untersuchungen durchzuführen. Wenn ein Fruchtwassermangel auftritt, ist Edarbyclor abzusetzen, ausgenommen in Fällen, in denen es für die werdende Mutter lebenserhaltend ist. Je nach Schwangerschaftswoche kann eine Untersuchung des Föten angezeigt sein. Sowohl die Patientin als auch der Arzt sollten sich jedoch bewusst sein, dass ein Fruchtwassermangel möglicherweise erst dann auftritt, wenn der Fötus bereits irreversibel geschädigt ist. Säuglinge mit einer Edarbyclor-Exposition in utero in der Vorgeschichte sind engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie zu überwachen.

Chlortalidon als Bestandteil von Edarbyclor kann zudem - wie auch andere Diuretika - die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Azilsartan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Azilsartan in geringen Konzentrationen in der Milch säugender Ratten zu finden ist und dass thiazidähnliche Diuretika wie Chlortalidon beim Menschen in der Muttermilch übergehen. Da Chlortalidon in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.

Neugeborene mit einer Edarbyclor-Exposition in utero in der Vorgeschichte:

Wenn eine Oligurie oder Hypotonie auftritt, sollten Blutdruck und Nierenfunktion unterstützt werden. Möglicherweise ist eine Austauschtransfusion oder eine Dialyse erforderlich.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt zu den Auswirkungen von Edarbyclor auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist daran zu denken, dass es unter einer antihypertensiven Behandlung gelegentlich zu Schwindel, Müdigkeit oder in Einzelfällen zu Bewusstseinsverlust kommen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sicherheitsprofil von Edarbyclor

Die Sicherheit von Edarbyclor wurde in klinischen Studien an Patienten untersucht, die bis zu 52 Wochen lang mit dem Präparat behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen, die in diesen klinischen Studien im Zusammenhang mit der Edarbyclor Behandlung beobachtet wurden, waren meist leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Wirkung war ein erhöhter Kreatininspiegel im Blut (13,2%). Der Anstieg des Blut-Kreatininspiegels war dosisabhängig, meist vorübergehend oder nicht progressiv während der Behandlung und bildete sich nach Absetzen der Behandlung zurück. Die häufigsten Gründe für das Absetzen der Behandlung mit Edarbyclor waren erhöhte Serumkreatininwerte und Schwindel. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen von Edarbyclor war unabhängig von Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.

Die unerwünschten Wirkungen, die in kurzzeitigen Phase 3 Doppelblindstudien mit 2664 Patienten auftraten, die Edarbyclor in fixer Dosierung erhielten, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Sie sind gemäss der folgenden Konvention nach ihrer Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich vereinzelte Berichte.

Das Sicherheitsprofil einer offenen 52-wöchigen Kombinationsbehandlung mit Azilsartan medoxomil und Chlorthalidon bzw. mit Edarbyclor fiel ähnlich aus.

In drei doppelblinden, aktiv kontrollierten Titrationsstudien, in denen Edarbyclor schrittweise auf höhere Dosen titriert wurde, kam es weniger häufig zu behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und einem Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen als in der pivotal Studie mit fester Dosierung. Die einzige unerwünschte Arzneimittelwirkung, die unter Edarbyclor sehr häufig auftrat, war ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperurikämie, erhöhter Harnsäurespiegel im Blut.

Gelegentlich: Hyperkaliämie, erhöhter Kaliumspiegel im Blut, Hypokaliämie, erniedrigter Kaliumspiegel im Blut, Hyponatriämie, erniedrigter Natriumspiegel im Blut.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, orthostatischer Schwindel.

Gelegentlich: Synkope.

Unbekannt: Bewusstseinsverlust.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Diarrhöe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus.

Skelettmuskulatur-Erkrankungen

Häufig: Muskelspasmen.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhung der Kreatininspiegel im Blut (13,2%).

Häufig: Erhöhter Blutharnstoff.

Gelegentlich: Erhöhter Blutzucker.

Nach Markteinführung berichtete unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendungsbeobachtung gemeldet. Da diese Wirkungen spontan gemeldet wurden und auf eine unbekannte Populationsgrösse bezogen sind, kann nicht immer eine zuverlässige Häufigkeitsangabe gemacht werden.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem.

Sicherheitsprofil von Azilsartan medoxomil

Die in klinischen Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Azilsartan medoxomil-Behandlung waren in den meisten Fällen leicht oder mittelschwer ausgeprägt und nicht dosisabhängig. Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen war mit der unter Placebo beobachteten Inzidenz vergleichbar. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen unter Azilsartan medoxomil wurde nicht durch Geschlecht, Alter oder Rasse beeinflusst.

Die folgende Tabelle enthält unerwünschte Wirkungen, die auf gepoolten Daten (40- und 80-mg-Dosis) aus placebokontrollierten Monotherapie-Studien basieren und deren Häufigkeit höher war als unter Placebo und bei denen ein Kausalzusammenhang vermutet wurde. Bei den Häufigkeitsangaben zu unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

SystemorganklasseHäufigkeitUnerwünschte Wirkung
Störungen des NervensystemsHäufigSchwindel
Funktionsstörungen der GefässeGelegentlichHypotonie
Gastrointestinale StörungenHäufigDiarrhöe
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleGelegentlichMüdigkeit, Periphere Ödeme
UntersuchungenHäufigErhöhung der Kreatinphosphokinase-Konzentration im Blut
GelegentlichErhöhung der Kreatininspiegel im Blut

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon nahm die Häufigkeit von Kreatininspiegel-Erhöhungen im Blut und von Hypotonie von «gelegentlich» auf «häufig» zu. Eine Azotämie wurde zwar in placebokontrollierten Studien nicht beschrieben, trat aber bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon häufig auf.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartan medoxomil mit Amlodipin war die Häufigkeit von peripheren Ödemen von gelegentlich auf häufig erhöht, aber niedriger als unter alleiniger Gabe von Amlodipin.

In einer placebokontrollierten Studie wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter der 20-mg-Dosis von Azilsartan medoxomil mit vergleichbarer Häufigkeit beschrieben wie unter den 40- und 80-mg-Dosen.

Unter einer offenen Behandlung mit Azilsartan medoxomil wurde bei 0,2% der Patienten ein Angioödem (einschliesslich perioralem und periorbitalem Ödem) beobachtet, das aber in kontrollierten Studien nicht beschrieben wurde. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen war in placebokontrollierten Monotherapie-Studien selten und in den einzelnen Behandlungsgruppen vergleichbar häufig (2,3%, 1,9% und 2,6% unter Placebo, Azilsartan medoxomil 40 mg und Azilsartan medoxomil 80 mg).

Laboruntersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien kam es unter Azilsartan medoxomil gelegentlich zu klinisch relevanten Veränderungen bei Standardlaborparametern.

Kreatinin-Serumkonzentration

Eine Erhöhung der Kreatinin-Serumkonzentration trat in den randomisierten placebokontrollierten Monotherapie-Studien unter Azilsartan medoxomil und Placebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Die gemeinsame Verabreichung von Azilsartan medoxomil mit Diuretika wie Chlortalidon hatte ein erhöhtes Auftreten von Kreatininspiegel-Erhöhungen zur Folge. Dieser Befund steht im Einklang mit Beobachtungen zu anderen AIIA und ACE-Hemmern und war mit ausgeprägteren Blutdrucksenkungen unter der Kombinationstherapie gegenüber einer Einzelsubstanz verbunden. Der Anstieg der Kreatininspiegel war in vielen Fällen unter fortgesetzter Therapie reversibel oder nicht progressiv. Nach Absetzen der Behandlung war die Mehrzahl der Fälle, in denen sich der Konzentrationsanstieg unter fortgesetzter Behandlung nicht normalisiert hatte, reversibel. Bei den meisten Patienten erreichten die Kreatininspiegel nahezu oder ganz die Ausgangswerte.

Hämoglobin und Hämatokrit

Wie auch für andere AIIA beschrieben, wurde in placebokontrollierten Monotherapie-Studien ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins und des Hämatokrits beschrieben (mittlere Abnahme um etwa 3 g/l bzw. 1 Volumenprozent).

Sicherheitsprofil von Chlortalidon

Häufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Blut- und Lymphsystem

Selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose und Eosinophilie.

Sehr selten: Knochenmark-Insuffizienz, hämolytische Anämie.

Immunsystem

Sehr selten: Allergische interstitielle Nephritis.

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%) (vor allem bei höherer Dosierung), Hyperurikämie (12%), erhöhte Blutlipide.

Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie.

Selten: Hyperkalzämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage und Gicht.

Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Nervensystem

Häufig: Schwindel.

Selten: Parästhesien, Kopfschmerz.

Augen

Selten: Sehstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Akute Myopie und Winkelblockglaukom.

Herz

Selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässe

Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.

Sehr selten: Vaskulitis.

Atmungsorgane

Sehr selten: nicht-kardiogenes Lungenödem.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: verminderter Appetit, Bauchbeschwerden.

Selten: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung und Diarrhoe.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Selten: Cholestase oder Ikterus.

Haut

Häufig: Urtikaria und andere Hautausschläge.

Selten: Photosensibilisierung.

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Erektile Dysfunktion.

Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom.

Überdosierung

Bezüglich der Überdosierung beim Menschen liegen nur wenige Daten vor.

Azilsartan medoxomil

Bezüglich der Überdosierung beim Menschen liegen nur wenige Daten vor. Während kontrollierter Studien an gesunden Probanden wurden einmal tägliche Dosen von bis zu 320 mg Azilsartan medoxomil über eine Dauer von 7 Tagen verabreicht und gut vertragen. Im Falle einer Überdosierung sollte, abhängig vom klinischen Status des Patienten eine unterstützende Therapie erfolgen. Azilsartan ist nicht dialysierbar.

Chlortalidon

Als Symptome einer akuten Überdosierung können Übelkeit, Schwächegefühl, Schwindel und Störungen des Elektrolythaushalts auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot, eine Magenspülung und eine anschliessende unterstützende Behandlung ist jedoch zu empfehlen. Falls erforderlich kann hierzu mit Vorsicht intravenös Dextrose-Kochsalzlösung mit Kalium gegeben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DA09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Edarbyclor ist eine Kombination aus Azilsartan medoxomil (Angiotensin-Antagonist; als Kaliumsalz) und Chlortalidon (thiazidähnliches Diuretikum).

Azilsartan medoxomil ist ein Prodrug und wird im Gastrointestinaltrakt während der Absorption zu Azilsartan hydrolysiert. Azilsartan ist ein selektiver Angiotensin-II-Subtyp-1-Antagonist. Chlortalidon ist ein Monosulfamylthiazid-ähnliches Diurektikum. Der chemische Unterschied zu einem Thiazid-Diuretikum ist die fehlende Benzothiadiazin-Struktur.

Die Wirkstoffe von Edarbyclor wirken auf zwei unterschiedliche Mechanismen zur Blutdruckregulierung. Azilsartan blockiert die Wirkungen von Angiotensin II auf den Herzmuskel und die glatte Gefässmuskulatur (Vasokonstriktion) bzw. auf die Zellen der Nebenniere und der Niere (Natriumrückresorption). Chlortalidon erzeugt eine Diurese mit erhöhter Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Bereich des distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts).

Azilsartan medoxomil

Angiotensin II wird in einer Reaktion, die durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE, Kinase II) katalysiert wird, aus Angiotensin I gebildet.

Angiotensin II wirkt als wichtigstes blutdruckerhöhendes Hormon des Renin-Angiotensin-Systems; zu seinen Wirkungen gehören: Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und Rückresorption von Natrium in der Niere. Azilsartan blockiert die vasokonstriktorischen und Aldosteron ausschüttenden Wirkungen des Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor in einer Vielzahl von Geweben hemmt, wie etwa der glatten Gefässmuskulatur und der Nebenniere. Es entfaltet daher seine Wirkung unabhängig vom Stoffwechselweg für die Angiotensin-II-Synthese.

In vielen Geweben findet sich auch ein AT2-Rezeptor, es ist jedoch nicht bekannt, ob er mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung steht. Azilsartan weist eine über 10'000 mal stärkere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor auf.

Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, wird häufig in der Hypertoniebehandlung eingesetzt. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, einer vom ACE katalysierten Reaktion. Da Azilsartan das ACE (Kinase II) nicht inhibiert, sollte es auch die Bradykininkonzentration nicht beeinflussen. Es ist bisher nicht bekannt, ob dieser Unterschied klinisch relevant ist. Azilsartan bindet nicht an (bzw. blockiert nicht) andere Rezeptoren oder Ionenkanäle, die bekanntermassen für den kardiovaskulären Regulationsmechanismus wichtig sind.

Die Blockade des AT1-Rezeptors hemmt das negative Feedback von Angiotensin II auf die Renin-Sekretion. Der daraus resultierende Anstieg der Plasmareninaktivität und der Angiotensin II Konzentration im Blut übersteigt dabei nicht die anti-hypertensive Wirkung von Azilsartan.

Chlortalidon

Chlortalidon erzeugt eine Diurese mit erhöhter Ausscheidung von Natrium und Chlorid. Der Wirkort scheint im Bereich des distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts). zu sein. Die diuretischen Wirkungen von Chlortalidon führen zu einer Verringerung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens, des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens, des austauschbaren Gesamtkörpernatriums, der glomerulären Filtrationsrate, und des renalen Plasmaflusses. Der Wirkmechanismus Chlortalidon und ähnlichen Arzneimitteln ist zwar nicht vollständig geklärt, aber die Natrium- und Wasserdepletion scheint ihrer blutdrucksenkenden Wirkung zugrunde zu liegen.

Pharmakodynamik

Edarbyclor

Edarbyclor-Tabletten haben sich als wirksam zur Senkung des Blutdrucks erwiesen. Sowohl Azilsartan medoxomil als auch Chlortalidon senken den Blutdruck, indem sie jeweils den Widerstand in der Peripherie reduzieren, jedoch durch komplementär wirksame Mechanismen. Bei Patienten, bei denen mit Azilsartan medoxomil 80 mg keine ausreichende Kontrolle gelingt, kann der systolische/diastolische Blutdruck zusätzlich um 13/6 mmHg gesenkt werden, wenn sie auf Edarbyclor 40/12,5 mg umgestellt werden. Bei Patienten, bei denen mit Chlortalidon 25 mg keine ausreichende Kontrolle gelingt, kann der Blutdruck zusätzlich um 10/7 mmHg gesenkt werden, wenn sie auf Edarbyclor 40/12,5 mg umgestellt werden.

Azilsartan medoxomil

Azilsartan hemmt dosisabhängig die blutdruckerhöhende Wirkung einer Infusion mit Angiotensin II. Eine Einzeldosis Azilsartan, die 32 mg Azilsartan medoxomil entspricht, hemmte die maximale blutdruckerhöhende Wirkung um etwa 90% als Maximaleffekt, und etwa um 60% nach 24 Stunden. Nach einmaliger und mehrfachen Verabreichung von Azilsartan medoxomil an gesunde Probanden stiegen die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und II und die Plasmareninaktivität, während die Plasma-Aldosteronkonzentration sank. Es zeigten sich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Kalium- oder Natriumkonzentration im Serum.

Chlortalidon

Bei Menschen mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese durch 12,5 mg Chlortalidon ausgelöst. Die daraus resultierende Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung im Urin sind dosisabhängig und treten bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Ödem auf. Der diuretische Effekt tritt nach 2-3 Stunden ein, erreicht nach 4-24 Stunden sein Maximum und kann 2-3 Tage lang andauern.

Klinische Wirksamkeit

Die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbyclor wurde insgesamt in 5 randomisierten kontrollierten Studien untersucht, darunter waren 4 doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studien und 1 offene, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie. Die Studiendauer betrug 8 Wochen bis 12 Monate, der Dosierungsbereich war 20/12,5 mg bis 80/25 mg einmal täglich. Insgesamt wurden 5'310 Patienten (3'082 erhielten Edarbyclor, 2'228 erhielten ein aktives Vergleichspräparat) mit mässiger oder schwerer Hypertonie untersucht. Das durchschnittliche Alter der randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren, unter den Teilnehmern waren 52% Männer, 72% Patienten mit weisser Hautfarbe, 21% Patienten mit schwarzer Hautfarbe, 15% Diabetes-Patienten, 70% mit geringfügig oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion; der durchschnittliche BMI lag bei 31,6 kg/m2.

In einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten faktoriellen Parallelgruppen-Studie an Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie wurde die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbyclor im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien untersucht. In die Studie wurden 1.714 Patienten eingeschlossen, deren systolischer Druck bei Studienbeginn zwischen 160 und 190 mmHg (durchschnittlich 165 mmHg), und deren diastolischer Druck bei Studienbeginn <119 mmHg (durchschnittlich 95 mmHg) lag, und für einen der 11 aktiven Behandlungsarme randomisiert.

Die 6 untersuchten Behandlungskombinationen von Azilsartan medoxomil 20, 40 oder 80 mg mit Chlortalidon 12,5 oder 25 mg ergaben eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Drucks, bestimmt durch ambulante Blutdruckmessung (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) und klinische Messungen beim tiefsten Stand der Wirkstoffkonzentration (Trough) im Vergleich zu den entsprechenden einzelnen Monotherapien.

Nach 8 Wochen Behandlung mit Edarbyclor 40/12,5 mg betrug der Rückgang des systolischen/diastolischen Drucks 37/16 mm Hg, gegenüber 21/7 mm Hg unter Chlorthalidon 12,5 mg und 23/9 mm Hg unter Azilsartan medoxomil 40 mg. Unter Edarbyclor 40/25 mg betrug der Rückgang des systolischen/diastolischen Drucks 40/17 mm Hg, gegenüber 27/9 mm Hg unter Chlorthalidon 25 mg und 23/9 mm Hg unter Azilsartan medoxomil 40 mg.

Die klinisch gemessene Blutdrucksenkung scheint ausgeprägter zu sein, als die durch ABPM bestimmt, da Erstere einen Plazeboeffekt einschliesst, der nicht direkt gemessen wurde. Der grösste Teil der blutdrucksenkenden Wirkung trat innerhalb der 1. bis 2. Behandlungswochen auf. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt während der 24 Stunden Periode an.

Edarbyclor senkte wirksam den Blutdruck, unabhängig von Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.

Edarbyclor erwies sich als wirksam bei der Behandlung von Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die in der Regel einer Low-Renin-Population angehören.

In einer 12-wöchigen, doppelblinden Studie mit forcierter Titration an Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie erwies sich Edarbyclor 40/25 mg bei der Senkung des systolischen Drucks als statistisch überlegen (P<0,001) im Vergleich zur Kombination Olmesartan medoxomil Hydrochlorothiazid (OLM/HCTZ) 40/25 mg. In der 12. Woche betrug die Änderung des klinisch gesicherten systolischen/diastolischen Drucks gegenüber dem Ausgangswert -43/-19 mm Hg in der Edarbyclor 40/25 mg Titrationsgruppe, gegenüber -37/-16 mm Hg in der OLM/HCTZ 40/25 mg Titrationsgruppe. Innerhalb der Titrationsgruppen war ein klinisch signifikanter schrittweiser Rückgang des Blutdrucks zu beobachten, wobei der stärkste Effekt in der 2. Woche zu beobachten war. Ähnliche Ergebnisse wurden in allen Untergruppen erzielt, darunter Alter, Geschlecht, oder ethnische Zugehörigkeit der Patienten.

Bei Bestimmung durch ABPM senkte Edarbyclor den Blutdruck zu jeder Stunde des 24-stündigen Einnahmeintervalls effektiver als OLM/HCTZ.

Kardiovaskuläre Ergebnisse

Es liegen keine Studiendaten mit Edarbyclor vor, die eine Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Hochdruckpatienten belegen.

Pharmakokinetik

Edarbyclor

Nach oraler Verabreichung von Edarbyclor werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Azilsartan und Chlortalidon nach 3 Stunden bzw. 1 Stunde erreicht. Die Rate (Cmax und Tmax) und das Ausmass (AUC) der Absorption von Azilsartan sind bei alleiniger Verabreichung ähnlich wie wenn es zusammen mit Chlortalidon gegeben wird. Das Ausmass (AUC) der Chlortalidon-Absorption ist bei alleiniger Verabreichung ähnlich wie wenn es zusammen mit Azilsartan medoxomil gegeben wird; die maximale Konzentration Cmax von Chlortalidon in Edarbyclor war jedoch um 47% höher. Die Eliminationshalbwertszeiten von Azilsartan und Chlortalidon betragen etwa 12 Stunden bzw. 45 Stunden.

Mahlzeiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Edarbyclor.

Azilsartan medoxomil

Nach oraler Verabreichung wird Azilsartan medoxomil im Gastrointestinaltrakt und/oder während der Absorption rasch in den aktiven Wirkstoff Azilsartan hydrolysiert. Beruhend auf in-vitro-Studien, ist die Carboxymethylenbutenolidase an der Hydrolyse im Darm und in der Leber beteiligt. Des Weiteren sind Plasmaesterasen an der Hydroloyse von Azilsartan medoxomil zu Azilsartan beteiligt.

Absorption

Azilsartan medoxomil: Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Chlortalidon: Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Maximale Blutspiegel werden 8-12 Stunden nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1.5 μg/ml (4.4 μmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3.2 μg/ml (9.4 μmol/l) nach Einnahme von 50 mg.

Distribution

Azilsartan medoxomil: Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.

Chlortalidon: Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Werts proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24-stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7.2 µg/ml (21,2 µmol/l).

Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleichgewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1.4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden. Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Chlortalidon passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Wurden Mütter vor und nach der Geburt mit 50 mg Chlortalidon pro Tag behandelt, betrug die Chlortalidonkonzentration im Vollblut des Fötus etwa 15% des im mütterlichen Blut gemessenen Werts. Im Fruchtwasser und in der Muttermilch liegt die Chlortalidonkonzentration jeweils bei etwa 4% des mütterlichen Blutspiegels.

Metabolismus

Azilsartan medoxomil: Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50% (M-II) bzw. weniger als 1% (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Azilsartan bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.

Elimination

Azilsartan medoxomil: Nach einer oralen Dosis von 14C‑markiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55% der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42% im Urin nachgewiesen, 15% der im Urin ausgeschiedenen Dosis traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.

Chlortalidon: Die Eliminationshalbwertszeit wird während der Langzeitbehandlung nicht verändert. Aus Vollblut und Plasma wird Chlortalidon mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 50 Stunden eliminiert. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasma-Clearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden. Bei der Elimination spielen demgegenüber die Metabolisierung und die Ausscheidung über Leber und Galle eine geringere Rolle. Chlortalidon wird innerhalb von 120 Stunden zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Azilsartan medoxomil

Eine dosisproportionale Azilsartan-Exposition nach einmaliger oder mehrmaliger Dosierung von 20 mg bis 320 mg Azilsartan medoxomil wurde beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Azilsartan medoxomil:

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Pharmakokinetik von Azilsartan unterscheidet sich nicht signifikant zwischen jüngeren (Altersspanne: 18‑45 Jahre) und älteren (Altersspanne: 65‑85 Jahre) Patienten.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (± 5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe «Dosierunge/Anwendung»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Anwendung von Azilsartan über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1.3 bis 1.6 fache erhöht) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Kontraindikationen»).

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Azilsartan war bei Männern und Frauen nicht signifikant unterschiedlich. Es ist keine Dosisanpassung auf der Grundlage des Geschlechts erforderlich.

Rasse

Die Pharmakokinetik von Azilsartan zeigte in schwarzen und weissen Populationen keinen signifikanten Unterschied. Es ist keine Dosisanpassung auf der Grundlage der Rasse erforderlich.

Chlortalidon:

Eine Nierenfunktionsstörung scheint die Pharmakokinetik von Chlortalidon nicht zu verändern.

Höchstwahrscheinlich ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit, mit der das Medikament aus dem Blut oder dem Plasma eliminiert wird, seine Affinität zur Carboanhydrase der Erythrozyten.

Trotz gleicher Resorption erfolgt die Elimination von Chlortalidon bei älteren Patienten langsamer als bei jüngeren, gesunden Erwachsenen. Deshalb ist bei Patienten höheren Alters, die mit Chlortalidon behandelt werden, eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit der Kombination Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon wurden keine Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit untersucht. Entsprechende Studien wurden jedoch für Azilsartan medoxomil allein durchgeführt.

Azilsartan medoxomil

Karzinogenese: Das kanzerogene Potential von Azilsartan medoxomil und M-II, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer anderen 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Keine der beiden Verbindungen erwies sich in einer der Spezies als karzinogen. Azilsartan, der nach Umwandlung von Azilsartan medoxomil entstehende aktive Wirkstoff, erwies sich darüber hinaus in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten als nicht kanzerogen.

Mutagenese: In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen von Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II in Bezug auf eine Mutagenese und Klastogenese weisen darauf hin, dass diese Verbindungen für den Menschen kein genotoxisches Risiko darstellen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II hatten keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Toxikologische und/oder pharmakologische Eigenschaften bei Tieren

Edarbyclor

Die Sicherheitsprofile von Azilsartan medoxomil und Chlortalidon als Monotherapie wurden einzeln ermittelt. Zur Charakterisierung des toxikologischen Profils von Edarbyclor wurde eine 13-wöchige Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen an Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die kombinierte Verabreichung von Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon zu einer erhöhten Chlortalidon-Exposition führt. Eine pharmakologisch vermittelte Toxizität, einschliesslich einer Unterdrückung der Gewichtszunahme und einer verringerten Nahrungsaufnahme bei männlichen Ratten, sowie erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte bei beiden Geschlechtern, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon verstärkt. Mit Ausnahme dieser Ergebnisse zeigten sich in dieser Studie keine toxikologischen, synergistischen Wirkungen.

In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung bei Ratten zeigte bei den Würfen von Muttertieren, welche gleichzeitig Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon in für das Muttertier toxischen Dosen erhielten, keine teratogene Wirkung oder Erhöhung der fötalen Mortalität.

Azilsartan medoxomil

Reproduktionstoxizität: Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II waren bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nach Verabreichung von Azilsartan medoxomil an trächtige und säugende Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen beobachtet (beim 1,2 fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis). In Ratten passierte Azilsartan die Plazenta, war in Föten von trächtigen Ratten nachweisbar und wurde in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.

Chlortalidon

Versuche zur Induktion von Genmutationen an Bakterien oder Kulturen von Säugetierzellen verliefen negativ. In Zellkulturen des Ovars von chinesischen Hamstern (CHO-Zellen) führten hohe, zytotoxische Dosen zu Chromosomenaberrationen. Die Prüfung auf die Befähigung, DNS-Reparaturen an Hepatozyten der Ratte oder Mikronuklei im Knochenmark der Maus oder in der Rattenleber zu induzieren, ergab jedoch keinen Hinweis auf die Induktion von Chromosomenschäden. Deshalb werden die Befunde an CHO-Zellen als Folge eines zytotoxischen Effekts und nicht eines genotoxischen Effekts betrachtet. Es wird der Schluss gezogen, dass Chlortalidon kein mutagenes Risiko für den Menschen aufweist.

Langzeit-Karzinogenesestudien wurden mit Chlortalidon nicht durchgeführt.

Untersuchungen über die Teratogenität an Mäusen, Ratten, Hamster und Kaninchen liessen kein teratogenes Potential erkennen. Ein Anstieg in der Zahl der Resorptionen wurde in 1 Studie an Mäusen bei einer Dosierung beobachtet; in 3 anderen Studien an Mäusen bei der gleichen Dosisstufe wurde dies jedoch nicht beobachtet. Erhöhte embryo-foetale Toxizität bei maternaler Toxizität wurde in einer Studie in Ratten bereits bei der kleinsten Dosis von 75 mg/kg festgestellt; ähnliche Befunde wurden jedoch in anderen Studien an Ratten nicht berichtet, nicht mal bei höheren Dosisstufen.

Es wurde gezeigt, dass Chlortalidon in einer Dosierung keine Auswirkung auf die Fertilität bei Ratten hat.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Gut verschlossen, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

63145 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

Juni 2016.

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