Lutrelef Trockensub 3.2 Mg C Solv Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Pulver

Wirkstoff: Gonadorelin-Azetat.

Hilfsstoffe: Mannitol.

Lösungsmittel: 10 ml isotonische Natriumchlorid-Lösung (pH 4,0-5,0).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lutrelef 3,2 mg

Durchstechflasche mit 13,2 mg Pulver (enthaltend 2,91 mg Gonadorelin, entsprechend 3,2 mg Gonadorelin-Azetat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gynäkologie:

Hypothalamische Amenorrhoe:

  • Grad 2 (d.h. Clomiphen-negativ, Gestagen-positiv);
  • Grad 3a (d.h. Gestagen-negativ, normale Reaktion im LHRH-Test bzw. «adult» Response);
  • Grad 3b (d.h. Gestagen-negativ, eingeschränkte Reaktion im LHRH-Test bzw. «prepubertal» Response);
  • Grad 3c (d.h. Gestagen-negativ, vollständig fehlende Reaktion im LHRH-Test).

Zur Unterstützung der Lutealfunktion nach erfolgter Ovulation und Implantation.

Andrologie:

Zentraler Hypogonadismus beim Mann (z.B. Kallmann-Syndrom, zur Einleitung der Pubertät).

Dosierung/Anwendung

Lutrelef 3,2 mg wird in Pulsintervallen von 90 Minuten in der empfohlenen Dosierung subkutan mittels des Lutrepulse® Pods gegeben. Falls nötig, kann das Pulsintervall auf 120 Minuten erhöht werden. Der Lutrepulse Pod wird durch den Lutrepulse® Manager gesteuert (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Die Therapie erfolgt solange, bis der gewünschte therapeutische Effekt (Einsetzen der Pubertät, Spermienproduktion oder Follikelreife und Ovulation) erreicht ist.

Gynäkologie

Hypothalamische Amenorrhoe

Die Dosierung von Lutrelef richtet sich nach dem Schweregrad der hypothalamischen Amenorrhoe, der über eine Ausschlussdiagnose ermittelt wird.

Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien

Grad 2, 3a und 3b: 10 µg/Puls während 20 Tagen.

Grad 3c: 15 µg oder 20 µg/Puls während 15 bzw. 10 Tagen.

Für die Sterilitätsbehandlung der Frau hat sich ein Pulsintervall von 90 Minuten bewährt. Die Anwendung erfolgt mittels Lutrepulse.

Die pulsatile Gonadorelin-Substitution mit dem Lutrepulse Pod kann nach Eintreten einer Ovulation beendet werden. Die Therapiekontrolle erfolgt mittels Ultrasonographie und durch Messung der Basaltemperatur.

Das gebildete Corpus luteum muss dann durch die Gabe von exogenem HCG in seiner Funktion unterstützt werden. Alternativ kann auch die pulsatile Gonadorelin-Substitution mit Lutrelef bis in die späte Lutealphase fortgesetzt werden. Die Minipumpe wird in diesem Fall erst dann entfernt, wenn davon ausgegangen werden kann, dass das endogene HCG des frisch implantierten Trophoblasten die weitere Funktion des Corpus luteum unterhält.

Zur Unterstützung der Lutealfunktion nach erfolgter Ovulation und Implantation

10 µg bis 20 µg/Puls während 10 bis 20 Tagen.

Andrologie

Beim zentralen Hypogonadismus und zur Einleitung der Pubertät haben sich 5-20 µg Gonadorelin-Azetat während 30 bis 50 Wochen, subkutan alle 120 Minuten verabreicht, bewährt.

Die Patienten müssen über die Funktion und Anwendung der Pumpe und über das Risiko einer spontanen Sepsis gründlich informiert werden.

Die Infusionsstelle der Lutrepulse Pod Pumpe muss regelmässig auf Zeichen von Irritationen und Infektionen untersucht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche

Bei Knaben mit zentralem Hypogonadismus, bei welchen Lutrelef zur Einleitung der Pubertät eingesetzt wird, entspricht die Dosierung jener bei erwachsenen Männern mit zentralem Hypogonadismus.

In der Gynäkologie besteht vor der Pubertät keine Indikation für Lutrelef.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten besitzt Lutrelef keine Indikation.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Lutrelef wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Lutrelef wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

Erkrankungen, die durch Sexualhormone verschlechtert werden können, wie:

  • Hypophysenadenome und andere hormonabhängige Tumoren;
  • Ovarialzysten;
  • Anovulation, die nicht auf eine hypothalamische Ursache zurückzuführen ist.

Erkrankungen, welche durch eine Schwangerschaft verschlechtert werden könnten (z.B. hypophysäres Prolaktinom).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Therapiebeginn mit Lutrelef müssen andere Ursachen einer Amenorrhoe (z.B. primäre Ovarialinsuffizienz, Hyperprolactinämie, Hyperandrogenämie, Aplasien und Atresien im Bereich des Genitales, internistische und endokrine Erkrankungen) ausgeschlossen werden. Die hypothalamische Amenorrhoe Grad 1 (Clomiphen-positiv mit Blutung) wird nicht durch Substitution mit Gonadorelin behandelt.

In seltenen Fällen kann eine Infertilitätsbehandlung zur follikulären Hyperstimulation mit Reifung mehrerer dominanter Follikel und dem Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft führen. In einem solchen Fall sollte die Behandlung abgebrochen und nach einiger Zeit mit einer niedrigeren Dosierung neu begonnen werden.

Im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft wird eine frühzeitige sonographische Überwachung empfohlen.

Darüber hinaus wurde nach Durchführung einer Therapie zur Ovulationsinduktion auch über Spontanaborte berichtet.

Das ovarielle Hyperstimulationssyndrom (OHSS) stellt ein bekanntes Risiko unter einer Behandlung zur Ovulationsinduktion dar, ist jedoch unter pulsatiler GnRH-Gabe selten. Mögliche Symptome eines OHSS sind – neben einer starken Vergrösserung der Ovarien – Übelkeit, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen mit oder ohne Schmerzen, Ovarialzysten sowie in schwereren Fällen Hypovolämie, Tachykardie, Hypotonie, Oligurie, Dehydrierung, Aszites, Pleuraergüsse, Nierenfunktionsstörungen und Gerinnungsstörungen. Die ovarielle Reaktion sollte sorgfältig klinisch und sonographisch überwacht werden, um das Risiko einer Hyperstimulation zu erkennen. Sollte es unter Lutrelef zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom kommen, ist das Präparat abzusetzen. Da unter Gonadorelin der endogene Rückkopplungsmechanismus aufrechterhalten bleibt, verschwinden die Symptome meist spontan. Gegebenenfalls können jedoch symptomatische Massnahmen angezeigt sein. In schweren Fällen kann eine Hospitalisierung erforderlich sein.

Bei Patienten mit Funktionsstörungen der Schilddrüse oder der Nebennieren ist Vorsicht geboten.

Unter Behandlung mit Lutrelef wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zu kardiovasulärem Kollaps und Bewusstseinsverlust berichtet. Bei der Anwendung des verwandten Polypeptids Gonadorelinhydrochlorid wurden ausserdem anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Beim Auftreten solcher Reaktionen ist die Behandlung sofort abzubrechen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern eine intensiv-medizinische Versorgung.

Bei Patienten mit Hypophysenadenom wurde nach parenteraler Anwendung von Gonadorelin (als Einzeldosis oder mit pulsatiler Verabreichung) über vorübergehende neurologische (z.B. Kopfschmerzen, Desorientierung) oder ophtalmologische Symptome (z.B. Verschwommensehen) berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von THR (Protirelin). In einzelnen Fällen wurde nach Applikation von Gonadorelin als Einzeldosis von 100 µg (zu diagnostischen Zwecken) eine Hypophysenapoplexie (sekundäres klinisches Syndrom eines Hypophyseninfarktes) beobachtet. Mögliche Symptome einer Hypophysenapoplexie sind plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, visuelle Veränderungen (bis hin zur Amaurosis); Ophtalmoplegie, Hirnnervenlähmungen, Hemiplegie, veränderter mentaler Status sowie gelegentlich kardiovaskulärer Kollaps. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollten aus diesem Grund keine GnRH-Agonisten angewendet werden. Im Falle einer Hypophysenapoplexie ist eine sofortige medizinische Betreuung erforderlich.

Bei Langzeitgebrauch dieser Substanzklasse kann es in Einzelfällen zur Bildung von Antikörpern kommen. Dies kann zu einer Abnahme der Wirksamkeit führen.

Interaktionen

Mit Lutrelef wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Arzneimittel, welche die Sekretion hypophysärer Hormone beeinflussen, können das Ansprechen auf Gonadorelin verändern. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung solcher Medikamente mit Vorsicht erfolgen. Beispielsweise können Sexualhormone, Dopaminantagonisten und Digoxin die Gonadotropin-Sekretion hemmen, während diese durch Levodopa oder Spironolacton stimuliert werden kann.

Auch andere Hormontherapien können die Therapieantwort beeinflussen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Lutrelef besitzt keine Indikation, die über die Aufrechterhaltung des Corpus luteum bis zur Implantation des Trophoblasten hinausgeht. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf teratogene oder foetotoxische Wirkungen, und es gibt bisher keine Anzeichen, welche auf ein Risiko im Verlauf einer Schwangerschaft hindeuten. Die Möglichkeit einer Schädigung des Fötus erscheint wenig wahrscheinlich.

Während der Stillzeit besteht keine Indikation. Es ist nicht bekannt, ob Gonadorelin in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann das Präparat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Lutrelef wurde für die gynäkologische Indikation in einer klinischen Studie an insgesamt 72 Patientinnen untersucht. In der Indikation des zentralen Hypogonadismus bei Männern wurden keine klinischen Studien durchgeführt.

Im Rahmen der klinischen Studien wurde bei etwa 10% der Behandlungen über unerwünschte Wirkungen berichtet.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Bei der Bewertung von unerwünschten Wirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden.

Immunsystem

Selten: Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktoider Reaktionen z.B. Urtikaria, Flush, Angioödem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie, Hypotonie, kardiovaskulärer Kollaps, Bewusstseinsverlust).

Nervensystem

Sehr selten: vorübergehende neurologische Symptome wie Hypophysenapoplexie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Kopfschmerzen.

Gefässe

Häufig: Oberflächliche Thrombophlebitis.

Gastrointestinale Störungen

Unbekannt: Übelkeit, Bauchschmerzen.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: OHSS.

Unbekannt: Menorrhagie, Priapismus.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, Hämatom, Entzündung, milde Phlebitis oder Infektion.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist die akute Toxizität von Gonadorelin gering. Bei einmaliger massiver kontinuierlicher (nicht-pulsatiler) Überdosierung (z.B. bei fehlerhafter Funktion der Pumpe), sind Intoxikationserscheinungen wenig wahrscheinlich. Wegen der sehr kurzen Halbwertszeit von Gonadorelin sind deshalb keine besonderen Massnahmen erforderlich. Bei längerdauernder Überdosierung ist mit einer Desensibilisierung der Hypophyse zu rechnen, und es kann zu einer Luteolyse bzw. zur Hemmung der Spermiogenese kommen.

Darüber hinaus kann es bei längerfristiger Überdosierung zu einem OHSS kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CA01

Gonadorelin ist ein synthetisches Decapeptid, das mit dem endogenen LHRH chemisch und biologisch identisch ist.

Bei einmaliger oder intermittierender Verabreichung von Gonadorelin wird die Sekretion von LH und FSH durch die Hypophyse stimuliert. Dabei steigt die Freisetzung von LH wesentlich stärker an als jene von FSH, und sie geht dem Anstieg von FSH etwas voraus. Nach einer Einmaldosis bleiben die LH- und FSH-Spiegel etwa 12-14 Stunden erhöht.

Im Falle einer hypothalamischen Amenorrhoe oder eines zentralen Hypogonadismus, welche - bei funktionsfähiger Hypophyse - durch einen Mangel oder ein völliges Fehlen der hypothalamischen Sekretion von GnRH bedingt sind, kann unter Nachahmung des physiologischen Sekretionsmusters das fehlende Hormon therapeutisch substituiert werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach s.c.-Applikation von Lutrelef betrug die absolute Bioverfügbarkeit bei männlichen Probanden 87.5%. Cmax wird nach etwa 15 Minuten erreicht.

60 Minuten nach i.v.-Injektion von 100 µg Gonadorelin-Azetat werden im Serum nur noch 1-2% der etwa 3 Minuten nach Injektion erreichten Höchstkonzentration gefunden, nach 180 Minuten kann das Hormon im Plasma nicht mehr nachgewiesen werden.

Distribution

In Leber, Niere und Hypophyse wurde ein Gewebe/Plasma-Quotient von 1 gefunden, was darauf hinweist, dass Gonadorelin in diesen Geweben akkumuliert.

Zu einer möglichen Liquorgängigkeit von Gonadorelin sowie zum Übertritt durch die Plazentaschranke oder in die Muttermilch liegen keine Daten vor.

Metabolismus

Die enzymatische Inaktivierung und die Metabolisierung erfolgen überwiegend in Leber und Nieren.

Elimination

Die biologische Halbwertszeit von Gonadorelin nach i.v.-Injektion beträgt etwa 4 Minuten. Die metabolische Clearance liegt bei 1.6 l/Minute. Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal, im Urin sind Oligopeptide nachweisbar. Die biliäre Ausscheidung ist gering.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion ist die Verweildauer von Gonadorelin im Plasma verlängert. Die Gonadotropinfreisetzung wird somit verstärkt.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Gonadorelin zeigt keine toxischen Effekte, auch bei sehr hohen Dosen. Es führt jedoch zu einer Suppression der Testikelfunktion (Verminderung von Testosteron) und zur Involution der Androgen-abhängigen Organe.

Reproduktions-Toxizität

Experimente an Ratten und Kaninchen zeigen einen starken luteolytischen Effekt sowie eine erhöhte fetale Absorption und perinatale Mortalität. Bei Ratten ist dies auf eine Suppression der Östrogenrezeptoren zurückzuführen, welche zu einer verspäteten Geburt des Fötus führt.

Teratogenität

Ein teratogener Effekt wurde nicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei Anwendung mit dem Lutrepulse Pod ist die gebrauchsfertige Lösung 3 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Lutrelef wird ausschliesslich pulsatil mittels Lutrepulse Pod, einer batteriebetriebenen, computergesteuerten Minipumpe verabreicht. Der LutrepulsePod wird durch den Lutrepulse Manager gesteuert.

Lutrelef 3,2 mg Pulver wird in 3,2 ml des Lösungsmittels gelöst. 2,0 ml der fertigen Lösung werden in den Pod gegeben und durch den Pod mittels eines Dauerkatheters subkutan injiziert. Die im Pod eingestellte Dosis wird pulsatil abgegeben. Innerhalb des zugelassenen Dosisbereichs kann die Dosis erhöht oder verringert werden.

Der Inhalt eines Pods reicht für eine dreitägige Behandlung. Nach drei Behandlungstagen muss der Pod entsorgt werden. Für die Fortsetzung der Behandlung wird eine neue Lösung hergestellt und der Vorgang mit einem neuen Pod wiederholt.

Der Lutrepulse Manager wird vom behandelnden Arzt programmiert.

Zulassungsnummer

47366 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Ferring AG, 6340 Baar.

Stand der Information

April 2015.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.