Lopresor Retard Divitabs 200 Mg 14 Stk

Lopresor Retard Divitabs 200 Mg 14 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Metoprololi tartras (2:1).

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Excip. pro compr. obduct.

Divitabs (teilbar): Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (teilbar): Runde, weisse, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchrille zu 100 mg Metoprololi tartras (Lopresor 100).

Divitabs (teilbar): Kapselförmige, hellgelbe Filmtabletten mit Bruchrille zu 200 mg Metoprololi tartras (Lopresor Retard 200).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Tachyarrhythmien, inkl. supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien,
  • Erhaltungstherapie nach Myokardinfarkt,
  • Hypertonie: Als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, z.B. einem Diuretikum oder einem peripheren Vasodilatator,
  • Angina pectoris: Zur Langzeitprophylaxe. Zur Kupierung einzelner Attacken wird gegebenenfalls Nitroglycerin eingesetzt,
  • Hyperthyreose (als Zusatzmedikation),
  • Funktionelle Herzkreislaufstörungen mit Palpitationen,
  • Migräneprophylaxe.

Dosierung/Anwendung

Es empfiehlt sich, Lopresor/Lopresor Retard individuell zu dosieren. Als Richtlinie gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:

Tachyarrhythmien

Filmtabletten: 100–150 mg/d, verteilt auf 2–3 Einzeldosen. Wenn nötig, kann die Tagesdosis bis auf 300 mg gesteigert werden.

Erhaltungstherapie nach Myokardinfarkt

Zur Erhaltungstherapie werden 200 mg/d auf zwei Einzeldosen verteilt, verabreicht. Die Behandlung sollte mindestens 3 Monate lang fortgesetzt werden.

Divitabs: Die 200 mg sind einmal täglich morgens einzunehmen.

Hypertonie

Filmtabletten: 100–200 mg/d als einmalige Gabe morgens oder auf 2 Einzelgaben verteilt (morgens und abends). Wenn nötig, kann ein weiteres Antihypertonikum mitverordnet werden (siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Divitabs: Die 200 mg sind einmal täglich morgens einzunehmen. Wenn nötig, kann ein weiteres Antihypertensivum mitverordnet werden. Bei leichten Formen der Hypertonie kann ½ Divitabs frühmorgens genügen.

Angina pectoris

Filmtabletten: 100–200 mg/d, verteilt auf 2 Einzeldosen. Falls erforderlich, kann die Tagesdosis bis auf 400 mg erhöht werden.

Divitabs: Die 100 mg oder 200 mg sind einmal täglich morgens einzunehmen.

Hyperthyreose

150–200 mg/d (Erhöhung bis auf 400 mg möglich), verteilt auf 3–4 Einzeldosen.

Funktionelle Herzkreislaufstörungen mit Palpitationen

Filmtabletten: 100 mg/d als einmalige Gabe morgens; wenn nötig, kann die Tagesdosis auf 200 mg, verteilt auf 2 Einzeldosen morgens und abends, erhöht werden.

Divitabs: Die 100 mg sind einmal täglich morgens einzunehmen. Wenn nötig, kann die Dosis auf 200 mg erhöht werden.

Migräneprophylaxe

Filmtabletten: 100 mg/d als einmalige Gabe morgens; wenn nötig, kann die Tagesdosis auf 200 mg, verteilt auf 2 Einzeldosen morgens und abends, erhöht werden.

Divitabs: Die 100 mg sind einmal täglich morgens einzunehmen. Wenn nötig, kann die Dosis auf 200 mg erhöht werden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es wurden bisher keine Studien an Kindern durchgeführt. Es gibt keinen Nachweis für die Sicherheit und Wirksamkeit von Lopresor und Lopresor Retard bei Kindern.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung bei Lopresor oder Lopresor Retard erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Lopresor-Spiegel im Blut wird sich bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit hoher Wahrscheinlichkeit erheblich erhöhen. Daher sollte Lopresor oder Lopresor Retard niedrig dosiert eingeleitet und die Dosis je nach klinischem Ansprechen mit Vorsicht allmählich gesteigert werden.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Lopresor oder Lopresor Retard erforderlich, das Präparat ist jedoch aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen mit Vorsicht zu verabreichen.

Verabreichungsmethode

Die Tabletten sind unzerkaut mit einem Glas Wasser einzunehmen.

Lopresor sollte immer auf die gleiche Weise in Bezug auf Mahlzeiten eingenommen werden. Wenn der Arzt bzw. die Ärztin den Patienten anweist, Lopresor entweder vor dem Frühstück oder zusammen mit dem Frühstück einzunehmen, muss sich der Patient während der gesamten Behandlung mit Lopresor an diesen Zeitplan halten.

Lopresor Retard kann vorzugsweise morgens zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Metoprolol und verwandte Derivate oder einen der Hilfsstoffe,
  • Überempfindlichkeit gegen andere Betablocker (Kreuzallergie auf verschiedene Betablocker ist möglich),
  • atrioventrikulärer Block 2. und 3. Grades,
  • dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch relevante Sinusbradykardie (Herzfrequenz unter 45–50 Schläge/min),
  • Sinusbradykardie,
  • Sinusknotensyndrom,
  • Schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen,
  • Kardiogener Schock,
  • Unbehandeltes Phäochromozytom (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
  • Hypotonie.

Schweres Bronchialasthma oder starker Bronchospasmus in der Anamnese.

Lopresor/Lopresor Retard ist bei Myokardinfarkt kontraindiziert, wenn der Patient eine Herzfrequenz unter 45–50 Schläge/min, ein PR-Intervall über 0.24 sec, einen systolischen Blutdruck unter 100 mmHg und/oder eine schwere Herzinsuffizienz aufweist.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unerwünschte Reaktionen (oder Reaktionskonstellationen)

Bronchospastische Erkrankungen

Im Allgemeinen sollten Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen keine Beta-Rezeptorenblocker (Lopresor/Lopresor Retard eingeschlossen) erhalten. Wegen seiner relativen Kardioselektivität kann jedoch orales Lopresor/Lopresor Retard bei einer leichten bis mittelstarken bronchospastischen Erkrankung vorsichtig eingesetzt werden, wenn andere geeignete Therapien unwirksam oder unverträglich sind. Da die β1-Selektivität nicht absolut ist, sollte gleichzeitig ein β2-Agonist eingesetzt und Lopresor/Lopresor Retard in der möglichst niedrigsten Dosierung verwendet werden.

Diabetiker

Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist Lopresor/Lopresor Retard mit Vorsicht anzuwenden, vor allem wenn sie mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Diabetische Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Betablocker (Lopresor/Lopresor Retard eingeschlossen) die bei Hypoglykämie auftretende Tachykardie abschwächen können; andere Zeichen einer Hypoglykämie wie Schwindel oder Schwitzen werden unter Umständen nicht wesentlich unterdrückt, Schwitzen kann sogar verstärkt werden.

Herz-Kreislauf-System

Bei unbehandelter Herzinsuffizienz dürfen Betablocker (Lopresor/Lopresor Retard eingeschlossen) nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Der Zustand des Patienten sollte zuerst stabilisiert werden.

Wegen ihres negativen Effekts auf die atrioventrikuläre Reizleitung sollten Betablocker (Lopresor/Lopresor Retard eingeschlossen) bei Patienten mit einem atrioventrikulären Block ersten Grades nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Tritt eine zunehmende Bradykardie auf (Herzfrequenz unter 50–55 Schläge/min), sollte die Dosierung allmählich reduziert oder die Behandlung ausschleichend abgesetzt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Myokardinfarkt

Tritt bei Patienten mit Myokardinfarkt bedeutende Hypotonie auf, ist Lopresor/Lopresor Retard abzusetzen und der hämodynamische Status des Patienten sowie der Grad der Myokardischämie sind sorgfältig zu beurteilen. Möglicherweise ist eine intensive hämodynamische Überwachung erforderlich; dazu sind entsprechende Behandlungsmodalitäten einzuleiten. Ist die Hypotonie mit einer bedeutenden Bradykardie oder einem atrioventrikulären Block verbunden, ist die Behandlung darauf auszurichten, diese zurückzubilden.

Periphere arterielle Durchblutungsstörungen

Bei peripheren arteriellen Druchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom, Raynaud-Phänomen, Claudicatio intermittens) ist Lopresor/Lopresor Retard mit Vorsicht zu verwenden, da Betablocker einen solchen Zustand verschlimmern können (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Phäochromozytom

Bei Patienten mit der Diagnose oder der Verdachtsdiagnose eines Phäochromozytoms ist Lopresor/Lopresor Retard nur in Kombination mit einem Alphablocker und erst nach Einleitung des Alphablockers zu verwenden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Anästhesie und Operationen

Eine chronische Behandlung mit Betablockern ist vor grossen Operationen nicht routinemässig abzusetzen. Die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens auf Reflex adrenerge Stimuli zu antworten, könnte die Risiken einer Vollnarkose und von operativen Eingriffen erhöhen.

Wird unter der Behandlung mit Lopresor/Lopresor Retard eine Narkose erforderlich, ist der Anästhesist darüber zu informieren, dass der Patient mit einem Betablocker behandelt wird. Es ist ein Anästhetikum mit möglichst geringer kardiodepressiver Wirkung zu wählen (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wird vor einem chirurgischen Eingriff ein Abbruch der Betablocker-behandlung (Lopresor/Lopresor Retard eingeschlossen) für erforderlich gehalten, sollte dies allmählich durchgeführt werden und etwa 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.

Abruptes Absetzen

Die Behandlung mit Lopresor/Lopresor Retard sollte nicht plötzlich abgesetzt werden; dies gilt vor allem für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Um eine Exazerbation der Angina pectoris zu vermeiden, sollte die Dosierung im Verlauf von 1–3 Wochen allmählich reduziert und, falls erforderlich, zur gleichen Zeit ersatzweise eine andere Behandlung begonnen werden.

Anaphylaktische Reaktionen

Während der Behandlung mit einem Betablocker können anaphylaktische Reaktionen, die durch andere Substanzen ausgelöst werden, einen besonders schweren Verlauf nehmen und sich gegen übliche Dosen von Adrenalin als resistent erweisen. Patienten mit erhöhtem Risiko einer Anaphylaxie sollten, wenn möglich, nicht mit einem Betablocker (Lopresor/Lopresor Retard eingeschlossen) behandelt werden.

Prinzmetal-Angina

Betablocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina (vasospastische Angina) die Häufigkeit und die Dauer pektanginöser Anfälle erhöhen. Relativ β1-selektive Betablocker wie Lopresor/Lopresor Retard können bei diesen Patienten eingesetzt werden, jedoch nur mit grösster Vorsicht.

Thyreotoxikose

Betablocker können einige der klinischen Zeichen einer Thyreotoxikose verschleiern. Erhält ein Patient mit Thyreotoxikose oder Verdacht auf eine sich entwickelnde Thyreotoxikose Lopresor/Lopresor Retard, sind daher die Schilddrüsen- und die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.

Okulomukokutanes Syndrom

Das im Zusammenhang mit Practolol beschriebene Vollbild eines okulomukokutanen Syndroms wurde unter Lopresor/Lopresor Retard nicht beobachtet. Teilmanifestationen dieses Syndroms (trockene Augen allein oder gelegentlich zusammen mit Hautausschlag) kamen jedoch vor. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome bei Abbruch der Behandlung mit Lopresor/Lopresor Retard. Patienten sind sorgfältig auf mögliche Auswirkungen am Auge zu beobachten. Wird ein derartiger Effekt festgestellt, ist ein Abbruch der Behandlung mit Lopresor/Lopresor Retard in Erwägung zu ziehen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Kalziumkanalblocker vom Typ Verapamil (Phenylalkylamin) sollten mit Lopresor/Lopresor Retard behandelten Patienten nicht verabreicht werden, da in dieser Situation das Risiko eines Herzstillstands besteht (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Metoprolol unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Effekt in der Leber und wird hauptsächlich über den Leberstoffwechsel eliminiert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Leberzirrhose ist daher unter Umständen die systemische Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht und seine Gesamt-Clearance verringert, was zu höheren Plasmakonzentrationen führt.

Ältere Patienten

Ältere Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln. Durch eine zu starke Senkung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz kann es zu unzureichender Blutversorgung lebenswichtiger Organe kommen.

Interaktionen

Zu beachtende Interaktionen

Interaktionen, die einen Einfluss auf Metoprolol haben

Andere Antihypertensiva

Die Wirkungen von Lopresor/Lopresor Retard und anderen Antihypertensiva auf den Blutdruck sind im Allgemeinen additiv. Patienten, die gleichzeitig ein die Katecholaminspeicher entleerendes Arzneimittel, einen anderen Betablocker (auch in Form von Augentropfen, wie z.B. Timolol) oder einen MAO-Hemmer erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Darüber hinaus kann theoretisch bis zu 14 Tage nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer bedeutende Hypertonie auftreten.

Kalziumkanalblocker (orale Anwendung)

Die gleichzeitige Verabreichung eines beta-adrenergen Agonisten mit einem Kalzium-kanalblocker kann aufgrund von negativen chronotropen und inotropen Effekten eine zusätzliche Reduktion der Myokardkontraktilität verursachen. Bei oraler Behandlung mit einem Kalziumantagonisten vom Typ Verapamil in Kombination mit Lopresor/Lopresor Retard sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Antiarrhythmika

Betablocker können den negativen inotropen Effekt von Antiarrhythmika und deren Wirkung auf die Reizleitungszeit im Vorhof potenzieren. Insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Sinusknotendysfunktion kann die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron zu ergänzenden elektrophysiologischen Effekten, einschliesslich Bradykardie, Sinusarrest und AV-Block führen. Antiarrhythmika wie Chinidin, Amiodaron, Flecainid und Disopyramid können den Effekt von Lopresor/Lopresor Retard auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Reizleitung verstärken.

Nitroglycerin

Nitroglycerin kann den blutdrucksenkenden Effekt von Lopresor/Lopresor Retard verstärken.

Narkosemittel

Einige Inhalationsnarkotika können die kardiodepressive Wirkung von Betablockern verstärken (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6

Die gleichzeitige Anwendung von Metoprolol und potenten Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegels von Metoprolol führen. Eine starke Hemmung von CYP2D6 würde die Metabolisierungsrate verlangsamen. Dies entspricht im Prinzip einer Veränderung des Phänotyps hin zu «langsamen Metabolisierern» (Phänokopie, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Starke Inhibitoren von CYP2D6 sollten daher nur mit Vorsicht zusammen mit Metoprolol gegeben werden.

Bekannte, klinisch signifikante, potente Inhibitoren von CYP2D6 sind:

  • Antidepressiva wie Fluvoxamin,Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Bupropion, Clomipramin,
  • Antipsychotika wie Chlorpromazin, Fluphenazin, Haloperidol, Thioridazin,
  • Antiarrhythmika wie Chinidin oder Propafenon,
  • Antivirale Substanzen wie Ritonavir,
  • Antihistaminika wie Diphenhydramin,
  • Antimalariamittel wie Hydroxychloroquin oder Chinin,
  • Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen wie Terbinafin.

Hydralazin

Die gleichzeitige Verabreichung von Hydralazin kann den präsystemischen Metabolismus von Metoprolol hemmen und zu einer erhöhten Konzentration von Metoprolol führen.

Digitalisglykoside

Die gleichzeitige Anwendung eines Digitalisglykosids kann eine starke Bradykardie und/oder Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit verursachen. Eine Überwachung von Herzfrequenz und PR-Intervall wird empfohlen.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Verabreichung von Sympathomimetika wie z.B. Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (inkl. Hustenmittel sowie Nasen- und Augentropfen) mit einem Betablocker kann die pressorische Wirkung verstärken und aufgrund der gegenseitigen Hemmung therapeutischer Effekte zu Hypertonie führen. Dies ist jedoch bei β1-selektiven Betablockern - in therapeutischer Dosierung - weniger wahrscheinlich als bei nichtselektiven Betablockern.

Nichtsteroidale Antirheumatika

Die gleichzeitige Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika, inkl. COX-2-Hemmer, mit einem Betablocker kann den antihypertensiven Effekt von Metoprolol abschwächen, wahrscheinlich als Ergebnis der Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese und der Natrium- und Flüssigkeitsretention durch die nichtsteroidalen Antirheumatika.

Hepatische Enzyminduktoren

Enzyminduktoren können die Plasmakonzentrationen von Metoprolol beeinflussen. Rifampicin z.B. senkt die Plasmakonzentration von Metoprolol.

Interaktionen, die einen Einfluss auf andere Arzneimittel haben

Antiadrenerge Wirkstoffe

Der antihypertensive Effekt von alpha-adrenergen Blockern, wie z.B. Reserpin, Clonidin oder Alpha-Methyldopa, kann durch Betablocker potenziert werden. Beta-adrenerge Blocker können auch den Effekt der orthostatischen Hypotonie nach der ersten Dosis Prazosin verstärken, wahrscheinlich durch die Verhinderung der Reflex-Tachykardie. Dagegen können beta-adrenerge Blocker bei Patienten, die Clonidin und Betablocker gleichzeitig erhalten, auch den Blutdruckanstieg als Reaktion auf das Absetzen von Clonidin verstärken.

Soll bei einem Patienten, der gleichzeitig mit Clonidin und Lopresor/Lopresor Retard behandelt wird, Clonidin abgesetzt werden, dann ist schon einige Tage zuvor auch die Behandlung mit Lopresor/Lopresor Retard zu beenden.

Antidiabetika und Insulin

Betablocker können die übliche hämodynamische Reaktion auf Hypoglykämie beeinträchtigen und zu einem Blutdruckanstieg in Verbindung mit schwerer Bradykardie führen. Die Behandlung mit einem Betablocker kann bei diabetischen Patienten, die Insulin verwenden, mit verstärkten oder verlängerten Hypoglykämien einhergehen. Betablocker können auch den blutzucker-senkenden Effekt der Sulfonylharnstoffe aufheben. Das Risiko des Auftretens dieser Effekte ist bei einem beta1-selektiven Medikament wie Lopresor/Lopresor Retard geringer als bei nicht selektiven Betablockern. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie, besonders Tachykardie, können verschleiert oder abgeschwächt sein. Diabetische Patienten sind während der Behandlung mit Lopresor/Lopresor Retard zu überwachen, um sicherzustellen, dass die Stoffwechseleinstellung beibehalten bleibt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lidocain (Xylocain)

Metoprolol kann die Clearance von Lidocain herabsetzen und dadurch die Effekte von Lidocain verstärken.

Ergotalkaloid

Die gleichzeitige Verabreichung mit Betablockern kann die gefässverengende Wirkung von Ergotalkaloiden verstärken.

Dipyridamol

Im Allgemeinen ist die Verabreichung eines Betablockers vor dem Testen von Dipyridamol zurückzuhalten, wobei die Herzfrequenz nach der Dipyridamol-Injektion sorgfältig überwacht werden muss.

Alkohol

Metoprolol kann die Pharmakokinetik von Alkohol verändern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Nach bestätigter Schwangerschaft müssen die Frauen sofort den Arzt bzw. die Ärztin informieren.

Schwangerschaft

Es stehen nur im beschränkten Umfang Daten zur Anwendung von Metoprolol bei Schwangeren zur Verfügung. Bislang liegen keine ausreichenden Erfahrungen von Metoprolol in der Schwangerschaft vor. Betablocker können jedoch die Durchblutung der Placenta verringern.

In einer begrenzten Zahl von Tierstudien wurden Hinweise auf schädliche Wirkungen aus Reproduktionstoxizität gefunden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das Risiko für den Fötus oder die Mutter ist unbekannt.

Lopresor oder Lopresor Retard sollte Schwangeren nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Im Falle einer Behandlung mit Lopresor/Lopresor Retard während der Schwangerschaft ist die niedrigstmögliche Dosis zu verwenden, und das Absetzen der Behandlung ist mindestens 2–3 Tage vor der Entbindung zu erwägen, um eine erhöhte Gebärmutterkontraktilität und Effekte der Betablockade auf das Neugeborene (z.B. Bradykardie, Hypoglykämie) zu vermeiden.

Stillen

Während der Anwendung von Metoprolol soll nicht gestillt werden. Kleine Mengen Metoprolol werden in die Muttermilch ausgeschieden: Bei therapeutischen Dosen würde ein Säugling, der 1 Liter Muttermilch täglich zu sich nimmt, eine Dosis von unter 1 mg Metoprolol erhalten. Ist die Behandlung eindeutig erforderlich, sollen gestillte Säuglinge sorgfältig auf Anzeichen einer Betablockade beobachtet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Schwindel, Müdigkeit oder beeinträchtigtes Sehen können bei der Behandlung mit Lopresor oder Lopresor Retard auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») und die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung von Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien werden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Für jede Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gelistet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb der Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere vorgestellt. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für die einzelnen Nebenwirkungen auf der folgenden Konvention (CIOMS III): Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Psychiatrische Störungen

Selten: Depressionen, Albträume.

Sehr selten: Persönlichkeitsstörung, Halluzinationen.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Selten: Herabgesetzter Bewusstseinsgrad, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Paresthesien.

Augen

Sehr selten: Beeinträchtigtes Sehen (z.B. verschwommenes Sehen), trockene gereizte Augen.

Ohr und Innenohr

Sehr selten: Tinnitus und, bei einer höheren als der empfohlenen Dosierung, Hörstörungen (z.B. Schwerhörigkeit, Taubheit).

Herz

Häufig: Bradykardie.

Selten: Herzinsuffizienz, Arrhythmien, Palpitationen.

Sehr selten: Überleitungsstörungen, Brustschmerzen.

Gefässe

Häufig: Orthostatische Hypotonie (gelegentlich mit Synkopen).

Selten: Ödeme, Raynaud-Syndrom.

Sehr selten: Gangrän (bei Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen).

Atmungsorgane

Häufig: Belastungsdyspnoe.

Selten: Bronchospasmus (auch bei Patienten ohne obstruktive Lungenerkrankungen in der Anamnese möglich).

Sehr selten: Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Selten: Diarrhoe, Obstipation.

Sehr selten: Mundtrockenheit, Retroperitonealfibrose (Bezug zu Lopresor/Lopresor Retard nicht gesichert).

Leber und Galle

Sehr selten: Hepatitis.

Haut

Selten: Ausschlag (in Form von Urtikaria, psoriasisformen und dystrophischen Hautveränderungen).

Sehr selten: Photosensibilitätsreaktion, vermehrte Schweissabsonderung, Alopezie. Verschlechterung einer Psoriasis.

Muskelskelettsystem

Selten: Muskelspasmen.

Sehr selten: Arthritis.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr selten: Erektile Dysfunktion, Libidostörung, Induratio penis plastica (Bezug zu Lopresor/Lopresor Retard nicht gesichert).

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen

Sehr selten: Gewichtszunahme, abnorme Leberfunktionswerte.

Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen und der medizinischen Literatur (Häufigkeit unbekannt)

Über folgende Nebenwirkungen wurde nach der Markteinführung von Lopresor und Lopresor Retard in Spontanmeldungen und Fallberichten in der medizinischen Literatur berichtet. Da diese Nebenwirkungen freiwillig gemeldet wurden, von Populationen unbekannter Grösse stammen und von weiteren Unsicherheitsfaktoren beeinflusst sind, ist eine zuverlässige Schätzung deren Häufigkeit nicht möglich; diese wird daher als unbekannt angegeben. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Systemorganklassen werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere vorgestellt.

Erkrankungen des Nervensystems

Verwirrungszustand.

Laborwerte

Triglyceridwerte erhöht, HDL-Wert verringert.

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung von Lopresor/Lopresor Retard kann zur Folge haben: Schwere Hypotonie, Sinusbradykardie, atrioventrikulärer Block, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Konvulsionen, Übelkeit, Erbrechen, Zyanose und Tod.

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol, Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten verstärkt die Symptome.

Erste Anzeichen einer Überdosierung treten 20 min–2 Stunden nach der Einnahme auf. Die Effekte einer starken Überdosis können, trotz abnehmender Plasmakonzentrationen, mehrere Tage anhalten.

Behandlung

Der Patient ist in ein Krankenhaus einzuweisen und sollte im Allgemeinen auf einer Intensivstation mit der Möglichkeit einer kontinuierlichen Überwachung der Herzfunktion, der Blutgase und biochemischer Parameter im Blut betreut werden. Gegebenenfalls sind Notfallmassnahmen wie künstliche Beatmung oder Herzschrittmacher einzuleiten. Auch Patienten, denen es nach einer geringen Überdosierung offensichtlich gut geht, sind mindestens 4 Stunden lang sorgfältig auf Vergiftungserscheinungen zu überwachen.

In den ersten 4 Stunden nach oraler Einnahme einer potentiell lebensbedrohlichen Überdosis von Lopresor/Lopresor Retard ist künstliches Erbrechen einzuleiten oder eine Magenspülung vorzunehmen und/oder Aktivkohle zuzuführen, um das Arzneimittel aus dem Gastrointestinaltrakt zu entfernen. Es ist unwahrscheinlich, dass Hämodialyse wesentlich zur Elimination von Metoprolol beiträgt.

Andere klinische Manifestationen einer Überdosierung sind mit modernen Methoden der Intensivbehandlung symptomatisch zu behandeln.

Nach Überdosierung kann es zu einem Betablocker-Entzugsphänomen kommen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kardioselektive Betablocker.

ATC-Code: C07AB02

Wirkungsmechanismus

Metoprolol ist ein kardioselektiver Betablocker, es blockiert die hauptsächlich im Herz gelegenen β1-Rezeptoren in Dosen, welche niedriger sind als die, welche für die Blockade der vor allem in den Bronchien und peripheren Gefässen vorkommenden β2-Rezeptoren erforderlich sind.Metoprolol ist ein Aryloxypropanolamin-Derivat und hat keine membranstabilisierende Wirkung und ist kein partieller Agonist, d.h. es hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA).

Pharmakodynamik

Metoprolol reduziert oder hemmt die stimulierende Wirkung der Katecholamine auf das Herz und senkt dadurch die Herzfrequenz, die kardiale Kontraktilität und das Herzminutenvolumen.

Metoprolol senkt den erhöhten Blutdruck sowohl beim stehenden als auch beim liegenden Patienten und verringert den durch Belastung bedingten Blutdruckanstieg. Zu Beginn der Behandlung erhöht sich der periphere Gefässwiderstand, doch während Langzeitbehandlung normalisiert er sich oder er wird - in einzelnen Fällen - gesenkt.

Wie bei allen Betablockern ist auch bei Metoprolol der genaue Mechanismus der anti-hypertensiven Wirkung nicht völlig geklärt, doch die unter Langzeitbehandlung mit Metoprolol beobachtete Blutdrucksenkung scheint parallel zu dieser allmählichen Abnahme des peripheren Gesamtwiderstands zu verlaufen.

Bei Angina pectoris verringert Metoprolol die Häufigkeit und den Schweregrad ischämischer Episoden und erhöht die körperliche Belastbarkeit.

Diese günstigen Effekte können auf den verringerten Sauerstoffverbrauch des Myokards zurückgeführt werden, der sich aus der Senkung der Herzfrequenz und der myokardialen Kontraktilität ergibt.

Bei supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern oder ventrikulären Extrasystolen wirkt Metoprolol regulierend auf die Herzfrequenz. Der antiarrhythmische Effekt beruht in erster Linie auf einer Hemmung der Automatie der Schrittmacherzellen und auf einer Verlängerung der AV-Überleitungszeit.

Metoprolol senkt die Mortalität von Patienten mit Verdacht oder gesicherter Diagnose eines Myokardinfarkts. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer verminderten Inzidenz schwerer ventrikulärer Arrhythmien sowie auf der Limitierung der Infarktgrösse. Es konnte auch gezeigt werden, dass Metoprolol die Häufigkeit nichttödlicher Reinfarkte herabsetzt.

Wegen seiner hemmenden Wirkung auf die Beta-Rezeptoren ist Metoprolol zur Behandlung funktioneller Herzkreislaufstörungen mit Palpitationen, zur Migräne-Prophylaxe und als Zusatz-medikation bei der Therapie der Hyperthyreose geeignet.

Unter Langzeitbehandlung mit Metoprolol kann sich die Insulinempfindlichkeit verringern. Metoprolol interferiert jedoch weniger als nichtselektive Betablocker mit der Insulinsekretion und dem Kohlenhydratstoffwechsel.

Kurzzeitstudien ergaben, dass Metoprolol das Blutlipidprofil verändern kann. Es kann zu einem Anstieg der Triglyzeride und zu einer Abnahme der freien Fettsäuren kommen. In einigen Fällen wurde bei den Lipoproteinen ein leichtes Absinken der HDL-Fraktion beobachtet; dies war jedoch geringer als bei nichtselektiven Betablockern. In einer Langzeitstudie, die über mehrere Jahre lief, liess sich ein Absinken des Cholesterinspiegels feststellen.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien lassen den Schluss zu, dass 30% der maximalen Beta-1-Adrenorezeptor-antagonistischen Wirkung für einen minimalen pharmako-dynamischen Effekt notwendig ist, der bei etwa 45 nmol/l Metoprolol im Plasma beobachtet wird.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der oralen Verabreichung einer herkömmlichen Tablette wird Metoprolol rasch und fast vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Resorption von Metoprolol aus Lopresor Retard erfolgt langsamer, doch seine Verfügbarkeit ist bei beiden Formen gleich.

Maximale Plasmakonzentrationen werden mit herkömmlichen Filmtabletten nach etwa 1.5–2 Stunden und mit Retardtabletten nach etwa 4–5 Stunden erreicht. Im Dosierungsbereich zwischen 50 mg und 200 mg steigt die Plasmakonzentration von Metoprolol etwa proportional zur Dosis.

Infolge des starken First-pass-Effekts in der Leber gelangen nur etwa 50% einer oralen Einzeldosis von Metoprolol in den systemischen Kreislauf. Die präsystemische Elimination ist wegen der genetisch bedingten Unterschiede im oxydativen Metabolismus individuell verschieden stark ausgeprägt. Obwohl das Konzentrationsprofil im Plasma grosse interindividuelle Unterschiede aufweist, ist es im Einzelfall reproduzierbar.

Nach wiederholter Verabreichung ist der systemisch verfügbare Anteil einer Dosis etwa 40% höher als nach einer Einzeldosis, d.h. er beträgt etwa 70%. Dies kann auf einer teilweisen Sättigung des First-pass-Metabolismus beruhen oder auf der durch die geringere Leberdurchblutung herabgesetzten Clearance.

Bei Einnahme mit dem Essen kann sich die systemische Verfügbarkeit einer oralen Einzeldosis um etwa 20–40% erhöhen.

Distribution

Die Verteilung von Metoprolol erfolgt umfassend und rasch, das Verteilungsvolumen wird mit 3.2–5.6 l/kg angegeben. Das erkennbare Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) ist bei guten Metabolisierern (4.84 l/kg) relativ gesehen höher als bei schlechten Metabolisierern (2.83 l/kg). Die Halbwertszeit ist nicht von der Dosierung abhängig und verändert sich bei wiederholter Verabreichung nicht.

Metoprolol wird zu etwa 10% an Plasmaproteine gebunden.

Metoprolol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bei Hypertonikern erreicht Metoprolol im Liquor cerebrospinalis gleiche Konzentrationen wie im Plasma.

Metoprolol ist kein signifikantes P-Glycoprotein-Substrat, was darauf schliessen lässt, dass die Variabilität der Pharmakokinetik von Metoprolol zwischen einzelnen Patienten zum grossen Teil auf den CYP2D6-Metabolismus zurückzuführen ist.

Metabolismus

Metoprolol wird in grossem Umfang in der Leber durch Enzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert. Die Hauptmetabolisierungswege von Metoprolol sind Alpha-Hydroxylierung, O-Demethylierung und oxidative Desaminierung. Die Alpha-Hydroxylierung von Metoprolol ist stereoselektiv. Der oxydative Metabolismus von Metoprolol ist genetisch festgelegt, wobei das polymorphe Zytochrom P-450 Isoform 2D6 (CYP2D6) einen grossen Beitrag leistet. Dies führt dazu, dass bei genetisch bedingtem Debrisoquin-Polymorphismus bei langsamem Meta-bolisieren erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können. Keiner seiner Metaboliten trägt wesentlich zum betablockierenden Effekt von Metoprolol bei.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3–4 Stunden und kann bei Individuen mit eingeschränkter Metabolisierung 7–9 Stunden erreichen. Nach einer oralen Einmalgabe von 100 mg Metoprolol betrug die mediane Clearance bei schlechten Metabolisierern 31 l/h, bei guten Metabolisierern 168 l/h und bei ultraschnellen Metabolisierern 367 l/h. Die renale Clearance des Stereoisomers zeigt bei der Ausscheidung über die Nieren keine Stereoselektivität. Etwa 95% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden.

In den meisten Fällen (Individuen mit schneller Metabolisierung) werden weniger als 5% einer oralen Dosis in unveränderter Form ausgeschieden.

Bei eingeschränkter Metabolisierung werden bis zu 30% einer oralen Dosis in unveränderter Form ausgeschieden.

Dosisproportionalität

Metoprolol zeigt einen sättigungsfähigen präsystemischen Metabolismus, der bei Steigerung der Dosis zu einer nicht proportionalen Zunahme der Exposition führt.

Nahrungsmitteleffekt

Nahrungsmittel scheinen die Resorptionsrate von Metoprolol zu erhöhen und früher zu einem etwas höheren Spitzenplasmaspiegel zu führen. Sie haben jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance oder den Zeitpunkt, zu dem der Spitzenplasmaspiegel beobachtet wird (Tmax).

Um die Wirkungsvariationen beim einzelnen Patienten zu minimieren, wird empfohlen, Lopresor immer auf die gleiche Weise in Bezug auf Mahlzeiten einzunehmen. Wenn der Arzt bzw. die Ärztin den Patienten anweist, Lopresor entweder vor dem Frühstück oder zusammen mit dem Frühstück einzunehmen, muss sich der Patient während der gesamten Behandlung mit Lopresor an diesen Zeitplan halten.

Lopresor Retard kann vorzugsweise morgens zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Ältere Patienten weisen als kombinierte Folge eines herabgesetzten Metabolismus des Wirkstoffs bei Älteren und eines verringerten Blutflusses durch die Leber möglicherweise einen etwas höheren Plasmaspiegel von Metoprolol auf. Diese Erhöhung ist jedoch weder klinisch signifikant noch therapeutisch relevant. Metoprolol wird bei wiederholter Verabreichung nicht akkumuliert und es besteht keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Metoprolol ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert. Es besteht jedoch die Möglichkeit der Akkumulation eines seiner weniger aktiven Metaboliten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min; eine solche Akkumulation hat jedoch keinen Einfluss auf die betablockierenden Eigenschaften von Metoprolol. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können üblicherweise mit den normalen Dosen behandelt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da der Wirkstoff primär über den Metabolismus der Leber eliminiert wird, kann eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Metoprolol beeinflussen. Abhängig vom Schweregrad der Funktionseinschränkung der Leber ist die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol bei diesen Patienten beträchtlich verlängert (bis zu 7.2 Stunden).

Patienten mit portokavaler Anastomose

Bei Patienten mit portokavaler Anastomose betrug die systemische Clearance einer intravenösen Dosis etwa 0.3 l/min und der AUC-Werte war bis zu 6× höher als bei gesunden Probanden.

Patienten mit entzündlichen Erkrankungen

Entzündliche Erkrankungen haben keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Metoprolol.

Patienten mit Hyperthyreose

Eine Hyperthyreose kann die präsystemische Clearance von Metoprolol erhöhen.

Ethnisch begründete Sensibilität

Der oxidative Metabolismus von Metoprolol wird genetisch kontrolliert, wobei das polymorphe Zytochrom P-450 Isoform 2D6 (CYP2D6) einen grossen Beitrag leistet. Es bestehen deutliche ethnische Unterschiede in der Prävalenz des Phänotyps des schlechten Metabolisierers. Etwa 7% der Kaukasier und weniger als 1% der Orientalen sind schlechte Metabolisierer. Schlechte Metabolisierer mit niedrigerer CYP2D6-Aktivität weisen mehrfach höhere Plasmaspiegel von Metoprolol auf als gute Metabolisierer mit normaler CYP2D6-Aktivität.

Geschlechtsspezifischer Effekt

Es liegen keine signifikanten Nachweise dafür vor, dass zwischen Frauen und Männern ein möglicher Unterschied in der Elimination besteht; geschlechtsspezifische Dosierungsempfehlungen sind für Metoprolol daher nicht notwendig.

Präklinische Daten

Mutagenität

Mutagenitätsprüfungen mit Metoprolol (Bakterienzellsysteme/AMES, in vivo Tests mit somatischen Säugerzellen sowie murine männlichen Keimzellen) ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes/genotoxisches Potenzial.

Kanzerogenität

Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich in Dosierungen bis zu 800 mg/kg über 21–24 Monate kein tumorerzeugendes Potenzial ableiten lässt.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen an drei Tierspezies (Maus, Ratte und Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben. Bei Ratten und Kaninchen wurden Embryotoxizität und/oder Fetotoxizität ab einer Dosis von 50 mg/kg (Ratten) bzw. 25 mg/kg (Kaninchen) festgestellt, wie durch erhöhte Verluste vor der Einnistung, eine geringere Zahl lebensfähiger Föten pro Weibchen und/oder reduzierte Überlebensdauer der Neugeborenen nachgewiesen wurde. Hohe Dosen führten zu maternaler Toxizität, Wachstumsverzögerung bei den Nachkommen in utero, was sich in minimal geringeren Geburtsgewichten widerspiegelte. Metoprolol-Tartrat wird ab einer oralen Dosis von 3.5 mg/kg bei Ratten mit reversiblen unerwünschte Wirkungen auf die Spermatogenese in Verbindung gebracht, obwohl andere Studien keine Wirkung von Metoprolol-Tartrat auf die Reproduktionsleistung männlicher Ratten ergaben.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise

Lopresor und Lopresor Retard vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C lagern.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verw. b.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lopresor and Lopresor Retard für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

Lopresor 100: 39252 (Swissmedic).

Lopresor Retard 200: 44447 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, 8800 Thalwil.

Stand der Information

Februar 2016.

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