Repaglinide Zentiva Tabl 0.5 Mg 90 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Repaglinide.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Repaglinide Zentiva 0,5 mg: Weisse Tabletten zu 0,5 mg Repaglinide.

Repaglinide Zentiva 1,0 mg: Gelbe Tabletten zu 1,0 mg Repaglinide.

aRepaglinide Zentiva 2,0 mg: Rote Tabletten zu 2,0 mg Repaglinide.

Die Repaglinide-Tabletten sind rund.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Repaglinide Zentiva (Repaglinide) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät, körperliche Bewegung und Gewichtsreduktion allein nicht ausreichend gesenkt werden kann.

Repaglinide kann in Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion eingenommen werden, falls der Blutzuckerspiegel durch eine Monotherapie nicht zufriedenstellend kontrolliert wird.

Eine Kombinationstherapie mit Repaglinide und Insulin ist bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes angezeigt, bei denen Sulfonylharnstoffe bzw. Repaglinide allein nicht für eine ausreichende Blutzuckereinstellung sorgen.

Die Therapie sollte als Ergänzung zu Diät und körperlicher Bewegung durchgeführt werden.

Dosierung/Anwendung

Repaglinide sollte vor jeder Hauptmahlzeit verabreicht werden. Die Einnahme erfolgt normalerweise innerhalb von 15 Minuten vor der Mahlzeit, aber der Einnahmezeitpunkt kann von unmittelbar vor der Mahlzeit bis 30 Minuten vor der Mahlzeit (d.h. präprandial bei 2,3, oder 4 Mahlzeiten am Tag) variieren. Patienten, die eine Mahlzeit auslassen (oder eine zusätzliche Mahlzeit einnehmen) müssen angewiesen werden, zu dieser Mahlzeit die Tabletteneinnahme auszulassen bzw. eine zusätzliche Dosis einzunehmen.

Die Dosis von Repaglinide wird individuell eingestellt, um die Blutzuckereinstellung zu optimieren. Neben der laufenden Selbstkontrolle von Blut- und/oder Harnzuckerspiegel durch den Patienten müssen dessen Nüchternblutzuckerwerte und der Anteil des glykosylierten Hämoglobins regelmässig vom Arzt überprüft werden, um die wirksame Mindestdosis für den Patienten zu bestimmen. Eine regelmässige Kontrolle ist notwendig, da nur so eine ungenügende Blutzuckersenkung bei der empfohlenen Höchstdosis (d.h. Primärversagen) bzw. das Ausbleiben einer zufriedenstellenden Reaktion nach anfänglicher Wirksamkeit (d.h. Sekundärversagen) festgestellt werden kann.

Anfangsdosis: Die zu verabreichende Dosis wird vom Arzt entsprechend des Bedarfs des Patienten festgelegt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0.5 mg vor jeder Hauptmahlzeit. Der Zeitraum zur Dosiserhöhung bei unbefriedigend eingestelltem Nüchternblutzucker sollte mindestens ein bis zwei Wochen betragen.

Erhaltungsdosis: Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 4 mg vor jeder Hauptmahlzeit. Die maximale Tagesdosis soll 12 mg nicht überschreiten. In den klinischen Studien wurde eine befriedigende Blutzuckerkontrolle meist im Bereich von 1.5-3.0 mg/Tag erreicht.

Anwendung bei Patienten, die andere orale Antidiabetika erhalten

Patienten können direkt von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Repaglinide umgestellt werden. Es besteht keine Äquivalenzdosis zwischen Repaglinide und anderen oralen Antidiabetika. Die erforderliche Dosis ist ebenso wie bei Nicht-Vorbehandelten durch individuelle Titration festzulegen. Die empfohlene maximale Anfangsdosis für Patienten, die auf Repaglinide umgestellt werden, beträgt 1 mg vor den Hauptmahlzeiten.

Bei Behandlung in Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion beträgt die Anfangsdosis von Repaglinide 0.5 mg vor den Hauptmahlzeiten. Die Dosiserhöhung erfolgt wie bei der Monotherapie gemäss der Blutzuckerreaktion. Die Metformindosis kann beibehalten werden. Die Dosis des Thiazolidindions ist nach den Blutzuckerwerten zu titrieren. Die Hypoglykämieinzidenz ist bei der Kombination höher. Zu Beginn ist deshalb eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte angeraten.

Kombinationstherapie mit Repaglinide und Insulin

Bei Umstellung von Repaglinide-Monotherapie auf die Kombination mit Insulin ist die bisherige Repaglinide-Dosis mit einer abendlichen Injektion von Verzögerungsinsulin zu kombinieren. Die Insulin-Dosis ist nach Bedarf einzustellen (gemäss Änderungen des Blutzucker- und HbA1c-Spiegels). Eventuell kann auch die Repaglinide-Dosis niedriger gewählt werden. Bei Umstellung von Sulfonylharnstoffen ist mit einer Repaglinide-Dosis von 1 mg/Einzeldosis zu beginnen. Erfahrungen mit Insulin aus klinischen Studien beschränken sich auf eine abendliche Gabe von maximal 28 IE Verzögerungsinsulin.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Repaglinide wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Weniger als 8% einer Repaglinide-Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die totale Plasmaclearance von Repaglinide ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert bzw. sind die AUC und die Halbwertszeit erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Da weiterhin die Insulinsensitivität bei diabetischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein kann, sollte bei diesen Patienten mit einer tiefen Dosis begonnen und die Dosis vorsichtig gesteigert werden.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repaglinide bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Ältere Menschen sowie Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die AUC von Repaglinide erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Studien bei Patienten über 75 Jahren oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Deshalb ist bei diesen Patientengruppen eine Therapie mit Repaglinide nicht zu empfehlen.

Geschwächte oder unterernährte Patienten: Bei unterernährten Patienten sollte die Anfangsdosis der Standarddosierung entsprechen, doch die Erhaltungsdosis muss sorgfältig eingestellt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Repaglinide oder einen der Hilfsstoffe in Repaglinide Zentiva. Typ-1-Diabetes, C-Peptid negativ; diabetische Ketoazidose mit oder ohne Koma; Schwangerschaft und Stillzeit; Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren; schwere Leberfunktionsstörungen; gleichzeitige Einnahme von Gemfibrozil (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Repaglinide soll nur dann verschrieben werden, wenn erhöhte Blutzuckerwerte und auftretende Symptome des Diabetes mellitus trotz ausreichender Diät, Bewegung und Gewichtsreduktion nicht stabilisiert werden können.

Hypoglykämie

Repaglinide kann, wie andere Insulinsekretagoga, eine Hypoglykämie verursachen. Die Reaktionen zeigen in der Regel einen leichten Verlauf und sind durch die Einnahme von Kohlenhydraten problemlos zu behandeln. In schweren Fällen, die die Hilfe Dritter erfordern, kann eine Glukoseinfusion erforderlich sein. Das Auftreten solcher Reaktionen ist – wie bei jeder Diabetesbehandlung – abhängig von individuellen Faktoren wie Essgewohnheiten, Dosierung, Bewegung und Stress.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln können das Hypoglykämierisiko erhöhen. Es wurde über Fälle von Hypoglykämien berichtet, bei Patienten, die gleichzeitig mit Repaglinide und Metformin oder Thiazolidindionen behandelt wurden.

Kombination mit Insulinsekretagoga oder Insulin

Die Kombinationsbehandlung mit Insulinsekretagoga oder mit Insulin führt zu einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung kardialer Risikopatienten. Insbesondere bei Kombination mit Insulin ist zu berücksichtigen, dass kardiale Stressfaktoren infolge der Hypoglykämien erhöht sind.

In einer 1-Jahres-Vergleichsstudie war die Inzidenz für solche Ereignisse bei Behandlung mit Repaglinde nicht grösser als 1%, ausser für Angina pectoris (1.8%). Die Gesamtinzidenz für kardiovaskuläre Ereignisse (Hypertonie, abnormes EKG, Myokardinfarkt, Arrhythmien und Palpitation) war <1% und unterschied sich nicht zwischen Repaglinide und den Vergleichssubstanzen. In kontrollierten 1-Jahres-Studien beobachtete man keine im Vergleich zu anderen oralen Antidiabetika erhöhte Inzidenz an schweren kardiovaskulären Nebenwirkungen und Mortalitätsrate.

In einer epidemiologischen Studie wurde in der Repaglinide-Gruppe eine höhere Inzidenz eines akuten Koronarsyndroms beobachtet. Ein Kausalzusammenhang mit der Repaglinide-Behandlung ist allerdings nicht gesichert.

Die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika nimmt bei zahlreichen Patienten im Laufe der Zeit ab. Der Grund dafür kann ein Fortschreiten des Diabetes oder ein vermindertes Ansprechen auf das Arzneimittel sein. Dieses Phänomen ist als Sekundärversagen bekannt, im Gegensatz zu einem Primärversagen der Therapie, bei dem das Arzneimittel schon bei Therapiebeginn nicht wirksam ist. Bevor die Diagnose eines Sekundärversagens in Erwägung gezogen wird, sollte die Dosiseinstellung, die Einhaltung der Diät und die körperliche Bewegung beim Patienten überprüft werden.

Repaglinide wirkt über spezifische Bindungsstellen mit einer kurzen Wirkung auf die Betazellen. Eine Wirkung von Repaglinide bei Sekundärversagen anderer Insulinsekretagoga wurde in klinischen Studien nicht belegt.

Insbesondere in der Kombination mit Thiazolidindionen kam es zu einer Gewichtszunahme. Diese war höher als bei Monotherapie mit dem Thiazolidindion. Diese Information basiert auf einer 24-wöchigen Studie. Das Körpergewicht sollte deshalb regelmässig überwacht werden.

Studien zur Kombinationstherapie mit anderen Insulinsekretagoga und Acarbose wurden nicht durchgeführt.

Stressfaktoren wie Fieber, Trauma, Infektionen oder Operationen können bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika behandelt werden, zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung führen und es kann notwendig sein, die Behandlung mit Repaglinide zu unterbrechen und vorübergehend Insulin zu verabreichen.

Interaktionen

Der Repaglinide Metabolismus wird von einer Reihe von Arzneimitteln beeinflusst. Mögliche Interaktionen sind deshalb vom Arzt zu beachten.

Der Metabolismus und damit die Clearance von Repaglinide kann durch CYP3A4- und CYP2C8 Inhibitoren und Induktoren verändert werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn beide Inhibitoren von CYP2C8 und CYP3A4 gleichzeitig zusammen mit Repaglinide verabreicht werden.

Basierend auf in vitro Daten scheint Repaglinide ein Substrat für die aktive hepatische Aufnahme zu sein (Transportprotein für organische Anionen OATP1B1). Arzneimittel, die OATP1B1 inhibieren, können ebenso das Potential haben, die Plasmakonzentration von Repaglinide zu erhöhen, wie es für Ciclosporin gezeigt wurde.

Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide verstärken und/oder verlängern: Gemfibrozil, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Trimethoprim, Ciclosporin, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), nichtselektive Betarezeptorenblocker, Angiotensin Converting Enzym (ACE)-Hemmer, Salizylate, NSAIDS, Octreotid, Alkohol und Anabolika.

Bei Kombination von Repaglinide (Einzeldosis von 0.25 mg) mit Gemfibrozil (zweimal täglich 600 mg), einem Inhibitor von CYP2C8 kam es bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der AUC von Repaglinide um das 8,1-fache und von Cmax um das 2,4-fache. Die Repaglinidekonzentration im Plasma war nach 7 Stunden durch Gemfibrozil um das 26.8-fache erhöht. Die Halbwertszeit verlängert sich von 1.3 Stunden auf 3.7 Stunden. Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil und Repaglinide ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim (160 mg zweimal täglich), einem moderaten CYP2C8-Inhibitor, und Repaglinide (eine Einzeldosis von 0.25 mg) resultierte in einer Erhöhung der Repaglinide-AUC, von Cmax und t½(1.6-fach, 1.4-fach bzw. 1.2-fach) ohne statistisch signifikante Wirkungen auf die Blutzuckerspiegel bei subtherapeutischer Repaglinide-Dosierung. Dosierungen höher als 0.25 mg Repaglinide und 320 mg Trimethoprim sollten nur mit gründlicher Überwachung des Blutzuckers sowie der klinischen Parameter erfolgen.

Rifampicin, ein potenter Induktor von CYP3A4, aber auch von CYP2C8, wirkt sowohl als Induktor als auch Inhibitor auf den Metabolismus von Repaglinide. Sieben Tage Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg), gefolgt von gleichzeitiger Gabe von Repaglinide (eine Einzeldosis von 4 mg) am siebten Tag resultierte in einer 50% niedrigeren AUC (Effekt einer Kombination aus Induktion und Inhibition). Wenn Repaglinide 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis gegeben wurde, war eine Reduktion der Repaglinide-AUC um 80% zu beobachten (Effekt der Induktion alleine).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Repaglinide sollte die Blutzuckerkonzentration bis zu 2 Wochen nach Absetzen von Rifampicin sorgfältig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass andere Induktoren, wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut, einen ähnlichen Effekt haben können.

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ketoconazol erhöhte die AUC von Repaglinide sowie Cmax um das 1.2-fache.

Die gleichzeitige Gabe von 100 mg Itraconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC um das 1.4-fache.

Die gleichzeitige Gabe von 250 mg Clarithromycin erhöhte die AUC von Repaglinide leicht um das 1.4- und Cmaxum das 1.7-fache.

In einer Studie, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurde, erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Repaglinide (eine Einzeldosis von 0.25 mg) und Ciclosporin (Mehrfachdosierung von 100 mg) die Repaglinide-AUC und Cmax etwa 2.5-fach bzw. 1.8-fach. Da die Wechselwirkung bei Dosierungen von mehr als 0.25 mg Repaglinide nicht untersucht wurde, muss die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Repaglinide vermieden werden. Wenn die Kombination erforderlich erscheint, muss eine gründliche Überwachung des Blutzuckers sowie der klinischen Parameter durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox (30 mg/kg/Tag, 4 Tage), einem mittelgradigen Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A4, und Repaglinide (Einzeldosis, 0,5 mg) zu einer 2,3-fachen (90% KI [2,03-2,63]) Erhöhung der systemischen Repaglinide-Exposition (AUC) gegenüber der Kontrollgruppe, einem 1,6-fachen (90% KI [1,42-1,84]) Anstieg von Cmax und einem kleinen, signifikanten Abfall der Blutzuckerwerte. Da die Wechselwirkung mit Dosierungen über 0,5 mg Repaglinide nicht ermittelt wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Repaglinide vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung erforderlich erscheint, sind eine gründliche klinische Überwachung sowie eine gründliche Überwachung der Blutzuckerwerte durchzuführen.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin, Nifedipin, Estrogen oder Simvastatin, alles Substrate von CYP3A4, mit Repaglinide verändern die pharmakokinetischen Parameter von Repaglinide nicht signifikant.

Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide vermindern:Orale Kontrazeptiva, Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Thiazide, Kortikoide, Danazol, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika.

Falls Repaglinide zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die wie Repaglinide hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden, sollten ebenfalls Interaktionen in Erwägung gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit diversen Arzneimitteln oder auch nach Absetzen von Therapien, sollten Änderungen des Blutzuckerspiegels sorgfältig überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien mit Repaglinide an schwangeren oder stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Repaglinide in der Schwangerschaft kann deshalb nicht beurteilt werden. Repaglinide zeigte bisher keine teratogene Wirkung in Tierstudien, aber Embryotoxizität.

Im Allgemeinen wird während der Schwangerschaft eine Umstellung der Diabetes-Therapie auf Insulin empfohlen.

Repaglinide sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Es ist nicht bekannt, ob Repaglinide beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Während der Stillzeit ist Repaglinide kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollen auf das Risiko von Hypoglykämien aufmerksam gemacht werden und zu besonderer Vorsicht beim Autofahren und Bedienen von Maschinen angehalten werden. Dies ist insbesondere bei jenen Patienten wichtig, die keine oder eine reduzierte Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie haben oder bei denen häufig Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen ist beim Autofahren und Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind Veränderungen der Blutzuckerwerte wie z.B. Hypoglykämien. Das Auftreten solcher Reaktionen hängt von individuellen Faktoren ab, wie z.B. Ernährungsgewohnheiten, Dosierung, körperliche Aktivität und Stress.

Basierend auf Erfahrungen mit Repaglinide und anderen Antidiabetika wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet: Die Häufigkeiten sind definiert als: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen.

Generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen) oder immunologische Reaktionen wie Vasculitis.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie.

Unbekannt: Hypoglykämisches Koma (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Sehr selten: Vorübergehende Sehstörungen.

Es ist bekannt, dass schwankende Blutzuckerspiegel vorübergehende Sehstörungen verursachen können, insbesondere zu Beginn einer Therapie.

Herzerkrankungen

Selten: kardiovaskuläre Ereignisse.

Bei Typ-2-Diabetes ist das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen und Diarrhöe.

Sehr selten: Erbrechen und Obstipation.

Häufigkeit nicht bekannt: Übelkeit.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr selten: Anstieg der Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen.

In sehr seltenen Fällen wurden schwerwiegende Leberfunktionsstörungen beobachtet, es wurde aber kein kausaler Zusammenhang mit Repaglinide gezeigt. In einzelnen Fällen wurde während einer Behandlung mit Repaglinide ein Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Die meisten Fälle waren leicht und vorübergehend. Sehr wenige Patienten mussten die Therapie aufgrund eines Anstiegs der Leberenzymwerte absetzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautrötung, Jucken, Ausschlag und Urtikaria.

Kreuzallergien mit Sulfonylharnstoffen sind aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur der beiden Substanzen nicht zu erwarten.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Senkung des Blutzuckerspiegels und hypoglykämischen Symptomen führen, wie Schwindel, Schweissausbrüche, Zittern, Kopfschmerzen usw. Falls derartige Beschwerden auftreten, müssen entsprechende Massnahmen zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels getroffen werden, beispielsweise durch Einnahme von Kohlenhydraten. Eine schwerwiegende Hypoglykämie mit Krampfanfällen, Ohnmacht oder Koma muss mit i.v. Gabe von Glukose behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX02

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Repaglinide ist ein orales Insulinsekretagogum. Repaglinide senkt unmittelbar den Blutzuckerspiegel durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus dem Pankreas. Voraussetzung dazu ist eine noch vorhandene endogene Insulinproduktion.

Repaglinide schliesst, wie die Sulfonylharnstoff aber über unterschiedliche Bindungsstellen, die ATP-abhängigen Kaliumkanäle der Betazellmembran. Dies führt zu einer Depolarisation der Betazellmembran und damit zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende erhöhte Kalziumeinstrom induziert die Insulinsekretion aus der Betazelle.

Nach oraler Verabreichung von Repaglinide erfolgte die insulinotrope Reaktion auf die Einnahme einer Mahlzeit bei Typ-2-Diabetikern innerhalb von 30 Minuten, woraus eine blutzuckersenkende Wirkung über die gesamte Mahlzeit resultierte. Die erhöhten Insulinspiegel normalisierten sich nach Einnahme der Mahlzeit. Die Plasmaspiegel von Repaglinide nahmen sehr schnell ab, und niedrige Wirkstoffkonzentrationen wurden vier Stunden nach Einnahme im Plasma bei Typ-2-Diabetikern festgestellt.

Nach Gabe von Dosen zwischen 0.5 mg und 4 mg Repaglinide wurde bei Typ-2-Diabetikern eine dosisabhängige Blutzuckersenkung nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Repaglinide wird aus dem Verdauungstrakt schnell absorbiert. Dies führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmakonzentration des Arzneimittels. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erreicht und sinkt danach aufgrund der kurzen Halbwertszeit schnell wieder ab, so dass Repaglinide nach 4-6 Stunden vollständig eliminiert ist.

Bei der Verabreichung von Repaglinde 0, 15 oder 30 Minuten vor einer Mahlzeit oder während des Fastens wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Repaglinide beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Repaglinide beträgt 63%.

Distribution

Repaglinide besitzt ein geringes Verteilungsvolumen von 30 l (stimmt mit der Verteilung in die intrazelluläre Flüssigkeit überein) und weist eine sehr hohe Plasmaproteinbindung (über 98%) auf.

In klinischen Studien wurde eine hohe interindividuelle Variabilität (60%) der Repaglinidekonzentrationen beobachtet. Die intraindividuelle Variabilität ist gering bis mittel (35%).

Metabolismus

Repaglinide wird in der Leber vollständig durch oxidative Ringöffnung, Hydroxylierung, Desalkylierung und Glucuronidierung zu verschiedenen Metaboliten abgebaut. Die oxidative Biotransformation wird durch CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Die Hauptmetaboliten sind inaktiv.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ca. 1 Stunde. Repaglinide und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Galle ausgeschieden. Weniger als 1% des verabreichten Arzneimittels konnte in den Faeces als unveränderte Substanz nachgewiesen werden. Ein geringfügiger Anteil (weniger als 8%) der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar, vornehmlich als Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Repaglinidekonzentration ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei älteren Typ-2-Diabetespatienten erhöht: Die AUC (± SD) beträgt bei gesunden Probanden nach einer Einzeldosis von 2 mg 31.4 (± 28.3) ng/ml × h und bei älteren Typ-2-Diabetespatienten 117.9 (± 83.8) ng/ml × h. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz beträgt die AUC bei einer Einzeldosis von 4 mg 304.9 (± 228.0) ng/ml × h; damit ist die AUC deutlich höher als bei Gesunden.

Die Behandlung mit Repaglinide (3× 2 mg pro Tag) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance: 20-39 ml/min) während 5 Tagen resultierte in einer signifikanten Verdoppelung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Daten bei sehr schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <20 ml/min) sind limitiert.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten mit konventionellen Studien der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität bei Mehrfachdosierungen, der Genotoxizität und der Kanzerogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

Bei Rattenfoeten und -neugeborenen wurde eine abnorme Entwicklung der Extremitäten bei hoher Dosis im letzten Stadium der Schwangerschaft und während der Stillzeit beobachtet. Repaglinide wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Repaglinide Zentiva darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Repaglinide Zentiva ist in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern.

Zulassungsnummer

61234 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Rivopharm SA, Centro Insema, 6928 Manno, Schweiz.

Herstellerin

Rivopharm SA, Centro Insema, 6928 Manno.

Stand der Information

Januar 2015.

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