Mirvaso Gel 3.3 Mg/g 30 G

Mirvaso Gel 3.3 Mg/g 30 G

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Brimonidinum (ut Brimonidini tartras).

Hilfsstoffe

Conserv.: E 218, phenoxyethanolum; propylenglycolum, Excipiens ad gelatum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Gramm Gel enthält 3.3 mg Brimonidin, entsprechend 5 mg Brimonidintartrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mirvaso wird angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung des Gesichtserythems bei Rosazea.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Einmalige Anwendung innerhalb von 24 Stunden, zu einer beliebigen und für den Patienten jeweils passenden Uhrzeit, solange das Gesichtserythem besteht.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt insgesamt 1 g, aufgeteilt in fünf kleine erbsengrosse Mengen (siehe auch «Art der Anwendung»).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten über 65 Jahre

Es liegen nur limitierte klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Mirvaso bei Patienten über 65 Jahre vor (siehe Rubrik Unerwünschte Wirkungen).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirvaso bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Mirvaso ist aufgrund von schweren systemischen Sicherheitsrisiken bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für die Altersgruppe von 2 bis 12 Jahren wurden ebenfalls Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der systemischen Absorption von Brimonidin identifiziert. Mirvaso sollte bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 18 Jahren nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Kutane Anwendung einer kleinen erbsengrossen Menge des Produktes in jedem der fünf Bereiche des Gesichts (Stirn, Kinn, Nase, jede der beiden Wangen).

Mirvaso sollte als dünne Schicht über das ganze Gesicht glatt und gleichmässig aufgetragen werden, wobei die Augen, die Augenlider, die Lippen, der Mund und Innenraum der Nase auszusparen sind. Mirvaso darf nur am Gesicht angewendet werden.

Die Hände sollten sofort nach dem Auftragen von Mirvaso gewaschen werden.

Es liegen zwar keine Daten aus vergleichenden klinischen Studien mit und ohne gleichzeitige Anwendung anderer topischer Präparate zur Behandlung von Rosazea vor, jedoch deuten die Ergebnisse einer offenen Langzeitsicherheitsstudie darauf hin, dass Mirvaso gleichzeitig mit anderen topischen Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Läsionen der Rosazea und mit Kosmetika angewendet werden kann. Solche Produkte sollten nicht unmittelbar vor der täglichen Anwendung von Mirvaso aufgetragen werden, sondern erst, nachdem das aufgetragene Mirvaso Gel getrocknet ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Kinder, die jünger als 2 Jahre sind.

Patienten, die mit Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern (zum Beispiel Selegilin oder Moclobemid) behandelt werden, und Patienten, die trizyklische (wie Imipramin) oder tetrazyklische (wie Maprotilin, Mianserin oder Mirtazepin) Antidepressiva einnehmen, die die noradrenerge Übertragung beeinflussen können.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mirvaso darf nicht auf gereizte Haut oder offene Wunden aufgetragen werden. Im Fall von schweren Reizungen oder Kontaktallergie sollte die Behandlung mit Mirvaso abgebrochen werden und der Patient sollte ärztlichen Rat einholen.

Erythem und Flushing

Die Wirksamkeit von Mirvaso beginnt Stunden nach der Anwendung nachzulassen. Bei einigen Patienten wurde über eine Rückkehr des Erythems und des Flushings berichtet, die, verglichen mit dem Ausgangszustand, schwereren Grades waren. Die meisten dieser Fälle sind in den ersten zwei Wochen der Behandlung aufgetreten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Zeitspanne zwischen dem Auftragen von Mirvaso und dem Beginn des Flushings variierte zwischen ca. 30 Minuten und mehreren Stunden (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

In der Mehrheit der Fälle verschwand das Erythem oder Flushing nach dem Absetzen von Mirvaso.

Wenn sich das Erythem verschlimmert, sollte Mirvaso abgesetzt werden. Symptomatische Massnahmen, wie Kühlen, die Anwendung von nicht-steroidalen Entzündungshemmern und Antihistaminika können Linderung verschaffen.

Es wurde über das Wiederauftreten von verschlimmertem Erythem und verschlimmertem Flushing nach einer erneuten Verabreichung von Mirvaso berichtet. Bevor die Therapie erneut im ganzen Gesicht fortgesetzt wird, sollte Mirvaso deshalb zuerst auf eine kleine Fläche im Gesicht für mindestens einen Tag aufgetragen werden.

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dass die verschriebene Dosierung und Anwendungshäufigkeit (einmal täglich in einer dünnen Schicht) nicht überschritten werden darf.

Mirvaso darf nicht in der Nähe der Augen aufgetragen werden.

Jede Erhöhung der täglich aufgetragenen Menge und/oder eine erhöhte Frequenz der täglichen Anwendung sollte vermieden werden, da die Sicherheit höherer täglicher Dosen oder einer mehrfachen täglichen Anwendung nicht untersucht wurde.

Mirvaso wurde bei Patienten mit gleichzeitiger Therapie mit Augentropfen, die einen Alpha-Agonisten enthalten, nicht untersucht. Es ist Vorsicht geboten bei gleichzeitigem Beginn und Weiterführen einer Therapie mit Augentropfen, die einen Alpha-Agonisten enthalten, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von systemischen unerwünschten Wirkungen besteht.

Akute systemische allergische Reaktionen

Akute systemische allergische Reaktionen wurden beobachtet. Diese können vom Schweregrad von milden Symptomen bis zu schweren Reaktionen reichen und können sich mit Atembeschwerden (Dyspnoe), kardiovaskulären Komplikationen (z.B. Hypotonie), Malaise, Angioödem der Schleimhäute und Urticaria oder Übelkeit äussern. Solche Symptome sowie perakutes schweres Hauterythem mit Juckreiz entfernt vom Applikationsort deuten auf eine potentiell schwerwiegende anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktion hin, die von einer reinen Flush-Symptomatik abzugrenzen ist. Die Behandlung mit Mirvaso ist sofort abzusetzen und entsprechende Massnahmen sind zu ergreifen. Bei Blutdruckabfall, Angioödem der Atemwege oder Asthma u.a. mit Adrenalin 0.3 mg-weise i.m..

Alpha-adrenerge Rezeptoragonisten können die pathologischen Symptome verschlechtern bei Patienten

- mit schweren oder instabilen oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen;

- mit Depressionen, zerebraler oder koronarer Insuffizienz, Raynaud-Phänomen, orthostatischer Hypotonie, Thrombangiitis obliterans, Sklerodermie oder Sjögren-Syndrom.

Mirvaso wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht untersucht; bei der Behandlung solcher Patienten sollte vorsichtig vorgegangen werden.

Mirvaso enthält Methylparahydroxybenzoat (E218), das allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) verursachen kann, und Propylenglykol, das Hautreizungen verursachen kann.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Mirvaso ist kontraindiziert bei Patienten, die mit Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern behandelt werden, und bei Patienten unter trizyklischen oder tetrazyklischen Antidepressiva, die die noradreneerge Übermittlung beeinflussen können.

Obwohl keine spezifischen Arzneimittelinteraktionsstudien mit Mirvaso durchgeführt wurden, muss bei gleichzeitiger Einnahme von ZNS-Depressiva (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) die Möglichkeit eines additiven oder verstärkenden Effekts in Betracht gezogen werden.

Es sind keine Daten zu den Konzentrationen der zirkulierenden Katecholamine nach Anwendung von Mirvaso verfügbar. Dennoch ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Arzneimittel, wie z.B. Chlorpromazin, Methylphenidat, Reserpin einnehmen, die den Stoffwechsel und die Aufnahme zirkulierender Amine beeinflussen können.

Vorsicht ist geboten bei der Einleitung (oder Änderung der Dosis) einer gleichzeitigen systemischen Behandlung (unabhängig von der Darreichungsform), die mit alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten interagieren kann oder deren Wirkung beeinflussen kann, d.h. Agonisten oder Antagonisten der adrenergen Rezeptoren (z.B. Isoprenalin, Prazosin).

Brimonidin kann bei einigen Patienten einen klinisch nicht relevanten Blutdruckabfall verursachen. Vorsicht ist deshalb geboten, wenn bei einer Brimonidin-Anwendung gleichzeitig Arzneimittel wie Antihypertensiva und/oder Herzglykoside eingesetzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Brimonidin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Mirvaso während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Mirvaso soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Mirvaso auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien alle bei 1,2 bis 3,3% der Patienten auftraten, sind Erythem, Juckreiz, Flush und Brennen der Haut. Sie sind in der Regel mild bis mässig ausgeprägt, und erfordern in der Regel kein Absetzen der Behandlung. Es wurden betreffend Sicherheitsprofil keine bedeutenden Unterschiede beobachtet zwischen den älteren Versuchspersonen und den Studienteilnehmern im Alter von 18 bis 64 Jahren. Nach Markteinführung wurde über eine Verschlimmerung des Erythems, Flush und Brennen der Haut sowie über akute systemische allergische Reaktionen inkl. Angioödem bis hin zu anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen berichtet (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Parästhesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenlidödem.

Gefässerkrankungen

Häufig: Flush.

Selten: Hypotension

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Verstopfte Nase.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Erythem, Juckreiz, Brennen der Haut.

Gelegentlich: Rosazea, Dermatitis, Hautreizungen, überwärmte Haut, Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, trockene Haut, schmerzende Haut, Hautbeschwerden, papulöser Ausschlag, Akne, geschwollenes Gesicht*, Urtikaria*.

Selten: Angioödem

Immunsystem

Gelegentlich: Akute systemische allergische Reaktionen*, u.a. mit Dyspnoe, Gesichtsschwellungen und Urtikaria und Angioödem, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Applikationsort

Gelegentlich: Hitzegefühl, kalte Extremitäten

*post-marketing Erfahrung

Überdosierung

Gemäss den Berichten zu oralen Überdosierungen mit anderen Alpha2-Agonisten, verursachten diese Symptome wie Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmien, Miosis, Apnoe, Hypotonie, Hypothermie, Atemdepression und Krampfanfälle.

Die Behandlung einer oralen Überdosis besteht aus unterstützenden und symptomatischen Behandlungen, ein freier Atemweg muss gewährleistet werden.

Kinder und Jugendliche

Bei zwei kleinen Kindern eines Teilnehmers an einer klinischen Studie wurden nach versehentlicher Einnahme von Mirvaso schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet. Bei den Kindern traten Symptome auf, wie sie zuvor bei oralen Überdosierungen von alpha2-Agonisten bei jungen Kindern berichtet wurde. Eines oder beide Kinder wiesen folgende unerwünschte Wirkungen auf: Lethargie, Atemnot mit Phasen von Apnoe, die eine Intubation erforderten, Sinusbradykardie, Konfusion, psychomotorische Hyperaktivität und Diaphorese. Beide Kinder wurden über Nacht hospitalisiert und erholten sich ohne Folgen innerhalb von 24 Stunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D11AX21

Wirkungsmechanismus

Brimonidin ist ein hoch selektiver alpha2-adrenerger Rezeptoragonist, der 1000 Mal selektiver für den alpha2-adrenergen Rezeptor als für den alpha1-adrenergen Rezeptor ist.

Pharmakodynamik

Die kutane Anwendung eines hoch selektiven alpha2-adrenergen Rezeptoragonisten im Gesichtsbereich verringert das Erythem durch direkte kutane Vasokonstriktion.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Mirvaso in der Behandlung von mittelschwerem bis schwerem fazialem durch Rosazea ausgelöstem Erythem wurde in zwei randomisierten, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien mit identischem Design nachgewiesen. An den Studien nahmen 553 Probanden im Alter von 18 und älter teil, die für 4 Wochen täglich entweder mit Mirvaso oder dem Trägerstoff (Vehikel) behandelt wurden. Davon beendeten 539 Patienten, mehrheitlich Kaukasier, die 29-tägige Behandlung.

Der primäre Endpunkt wurde als kombinierte Verbesserung ausgedrückt, d.h. Teilnehmer, deren Zustand sich um 2 Stufen sowohl gegenüber dem Baseline CEA Score als auch gegenüber dem Baseline PSA score an Tag 29 verbesserte. Die Ergebnisse aus beiden klinischen Studien zeigten, dass Mirvaso bei einmal täglicher Anwendung über 29 Tage signifikant wirksamer (p <0,001) bei der Reduktion fazialer Erytheme bei Rosazea war als das Vehikel-Gel. Bei der Untergruppe der Patienten mit schwerem Erythem an Baseline Tag 1 (d.h. Patienten mit CEA bzw. PSA-Stufe über 4), die 26% der randomisierten Patienten entsprach, waren die Ergebnisse des primären Endpunktes an Tag 29 vergleichbar mit denen, die in der Gesamtpopulation beobachtet wurden. Sie waren in beiden Studien statistisch signifikant (p=0.003). Darüber hinaus wurde für die Gesamtpopulation für Mirvaso eine statistisch signifikante Überlegenheit (p <0,001) gegenüber dem Träger-Gel in Bezug auf das schnelle Einsetzen einer klinisch bedeutsamen Wirkung (kombinierte Verbesserung um 1 Stufe bei CEA und PSA) nach der ersten Anwendung nach 30 Minuten an Tag 1 (sekundärer Endpunkt 27,9% vs. 6,9% in Studie 1, 28,4% gegenüber 4,8% in Studie 2) und das Erreichen einer klinisch bedeutsamen Wirkung (kombinierte Verbesserung um 1 Stufe bei CEA und PSA) an Tag 29 nachgewiesen (tertiärer Endpunkt).

CEA und PSA wurden wie folgt definiert:

CEA: Clinician Erythema Assessment (Beurteilung des Erythems durch den Arzt): 0 = reine Haut, ohne Anzeichen eines Erythems, 1 = fast rein, leichte Rötung, 2 = leichtes Erythem; deutliche Rötung, 3 = mittelschweres Erythem + ausgeprägte Rötung und 4 = schweres Erythem + feuerrote Rötung

PSA: Patient Self-Assessment (Eigenbeurteilung durch den Patienten): 0 = keine Rötung, 1 = sehr geringe Rötung, 2 = leichte Rötung, 3 = mittelschwere Rötung und 4 = starke Rötung

Tabelle 1: Ergebnisse der Phase-3-Zulassungsstudien: Verbesserungen um 2 Stufen beim CEA und beim PSA.

Erfolg am Tag 29

Studie 1

Studie 2

Mirvaso-Gel (n=127) n/N (%)

Vehikel-Gel (n=128) n/N (%)

Mirvaso-Gel (N=142) n/N (%)

Vehikel-Gel (N=142) n/N (%)

Stunde 3

40/127 (31,5%)

14/128 (10,9%)

36/142 (25,4%)

13/142 (9,2%)

Stunde 6

39/127 (30,7%)

12/128 (9,4%)

36/142 (25,4%)

13/142 (9,2%)

Stunde 9

33/127 (26,0%)

13/128 (10,2%)

25/142 (17,6%)

15/142 (10,6%)

Stunde 12

29/127 (22,8%)

11/128 (8,6%)

30/142 (21,1%)

14/142 (9,9%)

Tag 29 p-Wert

<0,001

-

<0.001

-

Tag 29 Odds Ratio (95% KI)

3,75 (2,10, 6,70)

-

2,95 (1,69, 5,15)

Tabelle 2: Ergebnisse der Phase-3-Zulassungsstudien: Verbesserung um 1 Stufe beim CEA und PSA am Tag 29.

Erfolg am Tag 29

Studie 1

Studie 2

Mirvaso-Gel (n=127) n/N (%)

Vehikel-Gel (n=128) n/N (%)

Mirvaso-Gel (N=142) n/N (%)

Vehikel-Gel (N=142) n/N (%)

Stunde 3

90/127 (70,9%)

42/128 (32,8%)

101/142 (71,1%)

57/142 (40,1%)

Stunde 6

88/127 (69,3%)

41/128 (32,0%)

92/142 (64,8%)

64/142 (43,0%)

Stunde 9

81/127 (63,8%)

38/128 (29,7%)

95/142 (66,9%)

56/142 (39,4%)

Stunde 12

72/127 (56,7%)

39/128 (30,5%)

76/142 (53,5%)

57/142 (40,1%)

Tag 29 p-Wert

<0,001

-

<0,001

-

Bei Anwendung von Mirvaso für 29 Tage wurden keine klinisch relevanten Trends in Bezug auf Tachyphylaxie oder Rebound-Effekte (Verschlechterung des zugrundeliegenden Erythems nach Absetzen der Behandlung) beobachtet.

Während einer offenen Langzeitstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Mirvaso nicht beeinträchtigt durch die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Rosazea-induzierten Läsionen in der betroffenen Subpopulation 131/449 Patienten).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption von Brimonidin aus Mirvaso wurde in einer klinischen Studie an 24 Erwachsenen mit fazialem Erythem bei Rosazea untersucht. Alle Teilnehmer erhielten am Tag 1 der Studie alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 24 Stunden 1 Tropfen einer 0,2%igen Augentropfenlösung in jedes Auge (3 Dosen insgesamt) und danach eine tägliche kutane Anwendung von Mirvaso für 29 Tage (intra-individueller Vergleich der systemischen Exposition).

Nach wiederholten kutanen Anwendungen von Mirvaso auf der Gesichtshaut wurde keine Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma während der Behandlungsdauer beobachtet: die höchste gemittelte (± Standardabweichung) maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24h) betrugen 46 ± 62 pg/ml und 417 ± 264 pg.hr/ml. Diese Werte sind deutlich niedriger als jene, die nach okularer Verabreichung von 0,2%-Brimonidin-Augentropfen beobachtet wurden.

Distribution

Die Proteinbindung von Brimonidin wurde nicht untersucht.

Metabolismus

Brimonidin wird weitgehend in der Leber metabolisiert.

Elimination

Der primäre Eliminationsweg von Brimonidin und dessen Metaboliten ist die Ausscheidung über den Harn.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, systemischen sowie dermalen Toxizität bei wiederholter Anwendung, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Behältnis: Kunststofftube mit kindersicherem Verschluss

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern, nicht einfrieren.

Nach Anbruch der Tube 6 Monate haltbar.

Zulassungsnummer

65180 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Galderma Schweiz AG, 4622 Egerkingen/Schweiz

Stand der Information

Januar 2016

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