Jardiance Filmtabl 10 Mg 30 Stk

Jardiance Filmtabl 10 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Empagliflozinum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 10 mg Empagliflozin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Jardiance ist indiziert zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus, zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn durch diese Massnahmen alleine keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers erreicht werden kann:

  • Als Monotherapie bei Patienten, bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht eingesetzt werden kann.
  • In Kombination mit folgenden Therapieoptionen:
    • Metformin (alleine oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff)
    • Insulin (alleine oder in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff).

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich. Jardiance kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten im Alter von ≥85 Jahren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Es sollte keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Empagliflozin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Jardiance 10 mg Tabletten enthalten 162,5 mg Laktose pro Tablette.

Im Falle seltener hereditärer Störungen, die mit einem Inhaltsstoff (Laktose) nicht kompatibel sind, ist die Anwendung des Arzneimittels kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jardiance sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden.

Diabetische Ketoazidose

Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.

Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Jardiance abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden.

Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Empagliflozin sinkt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, während die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen zunimmt. Jardiance wird zur Anwendung bei Patienten mit einer chronischen eGFR <45 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen. Während der Anwendung von Jardiance sollte die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden.

Volumenmangel

Empagliflozin führt auf Grund der osmotischen Diurese zu einer leichten Absenkung des Blutdrucks (systolisch mehr als diastolisch) und kann potentiell eine orthostatische Hypotonie auslösen, was zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Synkopen oder Stürzen führen kann. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter orthostatischer Hypotonie, Patienten unter antihypertensiver Therapie, älteren Patienten sowie Patienten mit bekannter kardiovaskulärer und/oder cerebrovaskulärer Erkrankung.

Erfahrungsgemäss kommt es zu einem Anstieg des Hämatokrits von rund 2%.

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird bei Patienten, welche Empagliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin sollte erwogen werden, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.

Harnwegsinfektionen

Insgesamt war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%) als unter Plazebo (7,6%). Wie auch unter Plazebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Plazebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Plazebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet. Komplizierte Harnwegsinfektionen (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten unter Empagliflozin und unter Plazebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Allerdings ist bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin zu erwägen.

Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts

Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg (4,1%) auf als unter Plazebo (0,9%); Patientinnen unter Empagliflozin waren im Vergleich zur Plazebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin

Wenn Jardiance in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte erwogen werden, die Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken.

Ältere Patienten

Im Rahmen klinischer Studien hatten 489 Patienten ab 75 Jahren Jardiance erhalten. Bei Patienten ab 75 Jahren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Therapieerfahrungen bei Patienten ab 85 Jahren sind begrenzt. Der Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin wird in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Diuretika

Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für Dehydratation und Blutdruckabfall erhöhen.

Insulin und lnsulin-Sekretagoga

Insulin und lnsulin-Sekretagoga, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder lnsulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin

In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymen und OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Empagliflozin um 26% und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 54%.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung einer Induktion von UGT auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine Begleitmedikation mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte vermieden werden, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht.

Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-lnhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15% und die AUC um 59% erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75% und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35%.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem P-gp-lnhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Empagliflozin hat.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid (Einzeldosis), Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.

Wirkungen von Empagliflozin auf andere Arzneimittel

Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1 wird durch Empagliflozin nicht gehemmt.

Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen. Das Potenzial von Empagliflozin, UGT2B7 zu hemmen, wurde nicht untersucht.

ln therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6% und zu einer Erhöhung der Cmax um 15%. Patienten unter Digoxin sollten entsprechend beobachtet werden.

Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Torasemid und oralen Kontrazeptiva hat.

Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine Daten zur Verfügung.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Jardiance bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund potentieller Auswirkungen auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Jardiance während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin wurden insgesamt 13402 Patienten mit Typ 2-Diabetes behandelt, wobei 8553 Patienten Empagliflozin entweder allein oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion, DPP4‑Inhibitoren oder Insulin erhielten. Im Rahmen klinischer Studien wurden 3022 Patienten mindestens 24 Wochen lang mit Jardiance (Empagliflozin) 10 mg behandelt; 1071 Patienten wurden mindestens 76 Wochen lang behandelt.

In diesen Studien war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen für alle Behandlungsgruppen vergleichbar: Plazebo (5,6%) und Jardiance 10 mg (5,0%).

An plazebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18‑ bis 24‑wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3534 Patienten teil, von denen 1183 Plazebo und 1185 Jardiance 10 mg erhielten.

Die häufigste Nebenwirkung war Hypoglykämie, abhängig von der angewendeten Basistherapie in den jeweiligen Studien (siehe Beschreibung spezieller Nebenwirkungen).

Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die in plazebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von 18 bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin behandelt wurden berichtet:

Definition der verwendeten Häufigkeiten:

häufig: <10%-1%, gelegentlich: <1%-0,1%, selten: <0,1%.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltraktsb, Harnwegsinfektionenb.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)a.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Volumenmangela.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Vermehrtes Wasserlassena.

Gelegentlich: Dysurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Durst.

Untersuchungen

Gelegentlich: Verringerte glomeruläre Filtrationsratea, erhöhter Kreatininspiegel im Bluta.

a Nähere Angaben siehe Unterabschnitte weiter unten

b Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Die nachstehend angegebenen Häufigkeiten für unerwünschte Wirkungen werden ungeachtet des Kausalzusammenhangs angegeben.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit der Hypoglykämie war von der Basistherapie in der jeweiligen Studie abhängig.

Leichte Hypoglykämie

Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin bzw. Plazebo als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Metformin und als Zusatztherapie zu Pioglitazon +/- Metformin war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1%, Plazebo: 8,4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin +/- Metformin und +/-Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5%, Plazebo: 20,6% während der ersten 18 Wochen der Behandlung, als die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg: 36,1%, Plazebo 35,3% während der 78‑wöchigen Studie) fand sich für Empagliflozin 10 mg kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Plazebo.

Schwere Hypoglykämie (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)

Die Anzahl schwerer hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Plazebo war unter Empagliflozin 10 mg nicht erhöht.

Vermehrtes Wasserlassen

Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen (PT): Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Jardiance 10 mg (3,4%) als unter Plazebo (1,0%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Plazebo und Jardiance vergleichbar (<1%).

Volumenmangel

Insgesamt trat Volumenmangel (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe (ambulant gemessene) Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie [Blutdruckabfall], Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) vergleichbar häufig auf wie unter Plazebo (Jardiance 10 mg 0,5% und Plazebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte. Bei Patienten ab 75 Jahren war die Häufigkeit von Volumenmangel-Ereignissen unter Jardiance 10 mg (2,3%) und Plazebo (2,1%) vergleichbar.

Erhöhter Blutkreatininspiegel und verringerte glomeruläre Filtrationsrate

Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Plazebo vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Plazebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Plazebo 0,3%).

In plazebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.

Veränderung der Laborparameter

Hämatokrit

Die Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen ‑0,8 bis ‑0,1% für Plazebo und 2,1 bis 2,5% für Empagliflozin 10 mg.

Lipide

Die Veränderung der Lipidparameter gegenüber dem Ausgangswert betrugen für Empagliflozin 10 mg im Vergleich zu Plazebo 0,01 bis 0,14 mmol/l (Gesamtcholesterin), 0,03 bis 0,08 mmol/l (HDL-Cholesterin), 0,01 bis 0,12 mmol/l (LDL-Cholesterin) und ‑0,23 bis ‑0,05 (Triglyzeride).

Kardiovaskuläre Sicherheit

Eine prospektive, präspezifizierte Metaanalyse unabhängig bewerteter kardiovaskulärer Ereignisse aus 12 klinischen Studien der Phasen II und III an 10'036 Patienten mit Typ 2-Diabetes zeigte keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter Empagliflozin.

In einer randomisierten, plazebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.

Überdosierung

Symptome

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 80‑fachen der empfohlenen Tagesdosis) verabreicht. Für die Anwendung von Dosen über 800 mg beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.

Therapie

Bei einer Überdosierung sind geeignete unterstützende Massnahmen entsprechend des klinischen Zustands des Patienten einzuleiten. Zur Entfernung von Empagliflozin durch Hämodialyse liegen keine Daten vor.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: SGLT2-Inhibitor

ATC-Code: A10BX12

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2‑Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000-fache höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).

Weiter konnte keine hemmende Wirkung auf Glukosetransporter GLUTs gezeigt werden, welche für die Glukoseversorgung in verschiedenen Geweben verantwortlich sind.

SGLT-2 wird vorwiegend in der Niere exprimiert. Es ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich.

Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glucose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glucose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.

Die erhöhte renale Glucoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/l). Durch die renale Glucoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.

Die renale Glucose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal).

Bei T2DM-Patienten steigt die renale Ausscheidung von Zucker im Urin nach der ersten Dosis Empagliflozin an und bleibt über das gesamte 24‑stündige Dosierungsintervall auf ungefähr dem gleichen Niveau.

Die erhöhte Ausscheidung von Zucker im Urin führte bei T2DM-Patienten zu einer Reduktion der Plasmaglukosespiegel.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin ist unabhängig von der Betazellfunktion und dem Insulinweg.

Klinische Wirksamkeit

Insgesamt 11250 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in 10 doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien behandelt, 3021 dieser Patienten erhielten Empagliflozin 10 mg. In vier Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in Verlängerungen dieser und anderer Studien waren die Patienten bis zu 102 Wochen lang mit Empagliflozin behandelt.

Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), Körpergewicht sowie systolischem und diastolischem Blutdruck.

Monotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten in einer 24-wöchigen doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 1) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.

In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥8,5% führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von -1,44% für Empagliflozin 10 mg, -1,04% für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01% für Plazebo.

In der doppelblinden, plazebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studie blieben die Reduktionen des HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.

Tabelle 1: Ergebnisse einer 24‑wöchigen (LOCF) plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Monotherapie

Plazebo

Empagliflozin10 mg

Sitagliptin100 mg

N228224223

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)7,917,877,85
Veränderung gegenüber Baseline10,08-0,66-0,66
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-0,74*(-0,90, -0,57)-0,73(-0,88, -0,59)3
N208204200
Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen(HbA1c-Wert zu Baseline ≥7%)412,035,337,5
N228224223

Körpergewicht (kg)

Baseline (Mittelwert)78,2378,3579,31
Veränderung gegenüber Baseline1-0,33-2,260,18
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-1,93*(-2,48, -1,38)0,52(-0,04, 1,00)3
N228224223
Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5%44,422,86,3
N228224223

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)130,4133,0132,5
Veränderung gegenüber Baseline1-0,3-2,90,5
Unterschied zu Plazebo1(95% KI)-2,6*(-5,2, -0,0)0,8(-1,4, 3,1)3

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 Last Observation Carried Forward (LOCF), Werte nach antihypertensiver Notfallbehandlung zensiert

3 95% KI

4 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt

* p <0,0001

Kombinationstherapie

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff

Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 2). Zudem führte es im Vergleich zu Plazebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

In der doppelblinden. plazebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 52 bestehen.

Tabelle 2: Ergebnisse einer 24‑wöchigen (LOCF) plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)

Jardiance als Zusatz zu Metformin

Plazebo

Empagliflozin10 mg

N207217

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)7,907,94
Veränderung gegenüber Baseline1-0,13-0,70
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-0,57* (-0,72, -0,42)
N184199
Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen(HbA1c-Ausgangswert ≥7%)212,537,7
N207217

Körpergewicht (kg)

Baseline (Mittelwert)79,7381,59
Veränderung gegenüber Baseline1-0,45-2,08
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-1,63* (-2,17, -1,08)
N207217
Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5%4,821,2
N207217

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)128,6129,6
Veränderung gegenüber Baseline1-0,4-4,5
Unterschied zu Plazebo1(95% KI)-4,1* (-6,2, -2,1)

Jardiance als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Plazebo

Empagliflozin10 mg

N225225

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)8,158,07
Veränderung gegenüber Baseline1-0,17-0,82
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-0,64* (-0,79, -0,49)
N216209
Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen(HbA1c-Ausgangswert ≥7%)29,326,3
N224225

NPG (mg/dl) [mmol/l]

Baseline (Mittelwert)151,7 [8,42]151,0 [8,38]
Veränderung gegenüber Baseline15,5 [0,31]-23,3 [-1,29]
Unterschied zu Plazebo1(95% KI)-28,8 (-34,3, -23,4)[-1,60 (-1,90, -1,30)]
N225225

Körpergewicht (kg)

Baseline (Mittelwert)76,2377,08
Veränderung gegenüber Baseline1-0,39-2,16
Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI)-1,76* (-2,25, -1,28)
N225225
Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5%5,827,6
N225225

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)128,8128,7
Veränderung gegenüber Baseline1-1,4-4,1
Unterschied zu Plazebo1 (95% KI)-2,7 (-4,6, -0,8)

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt

* p <0,0001

Add-on-Therapie zu Insulin

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert <110 mg/dl zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 3).

Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.

Tabelle 3: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)

Plazebo

Empagliflozin10 mg

N125132

HbA1c (%) in Woche 18

Baseline (Mittelwert)8,108,26
Veränderung gegenüber Baseline1‑0,01-0,57
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-0,56* (-0,78, -0,33)
N112127

HbA1c (%) in Woche 78

Baseline (Mittelwert)8,098,27
Veränderung gegenüber Baseline1‑0,02-0,48
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-0,46* (-0,73, -0,19)
N112127

Dosis Basalinsulin (IE/Tag) in Woche 78

Baseline (Mittelwert)47,8445,13
Veränderung gegenüber Baseline15,45-1,21
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-6,66** (-11,56, -1,77)

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p <0,0001

** p <0,025

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 4).

Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme der NPG und des Körpergewichts.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer plazebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin

Plazebo

Empagliflozin10 mg

N188186

HbA1c (%) in Woche 18

Baseline (Mittel)8,338,39
Veränderung gegenüber Baseline1-0,50-0,94
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-0,44* (-0,61, -0,27)
N115119

HbA1c (%) in Woche 522

Baseline (Mittel)8,258,40
Veränderung gegenüber Baseline1-0,81-1,18
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-0,38*** (-0,62, -0,13)
N113118
Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen26,539,8
N115118

Insulindosis (IU/Tag) in Woche 522

Baseline (Mittel)89,9488,57
Veränderung gegenüber Baseline110,161,33
Unterschied zu Plazebo1(97,5% KI)-8,83# (-15,69, -1,97)
N115119

Körpergewicht (kg) in Woche 522

Baseline (Mittel)96,3496,47
Veränderung gegenüber Baseline10,44-1,95
Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI)-2,39* (-3,54, -1,24)

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen

* p-Wert <0,0001

** p-Wert = 0,0003

*** p-Wert = 0,0005

# p-Wert = 0,0040

Spezifische Populationen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung, 52-Wochen-Daten aus einer plazebokontrollierten Studie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu einer antidiabetischen Behandlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde in einer doppelblinden plazebokontrollierten Studie über eine Dauer von 52 Wochen untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte in Woche 24 im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c (Tabelle 5) und zu einer klinisch relevanten Verbesserung der NPG. Die Verbesserung von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck blieb bis zu 52 Wochen lang bestehen.

Tabelle 5: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung (Full Analysis Set) nach 24 Wochen (LOCF)

PlazeboEmpagliflozin10 mg
eGFR ≥60 bis<90 ml/min/1,73 m²
N9598

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)8,098,02
Veränderung gegenüber Baseline10,06-0,46
Unterschied zu Plazebo1(95% KI)-0,52* (-0,72, -0,32)
N8994
Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen(HbA1c-Ausgangswert ≥7%)26,717,0
N9598

Körpergewicht (kg)2

Baseline (Mittelwert)86,0092,05
Veränderung gegenüber Baseline1-0,33-1,76
Unterschied zu Plazebo1(95% KI)-1,43 (-2,09, -0,77)
N9598

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)134,69137,37
Veränderung gegenüber Baseline10,65-2,92
Unterschied zu Plazebo1(95% KI)-3,57 (-6,86, -0,29)

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt

* p<0,0001

Kardiovaskuläre Sicherheit

In einer prospektiven präspezifizierten Meta-Analyse von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen aus 12 klinischen Phase-2- und -3-Studien, an denen 10.036 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, erhöhte Empagliflozin das kardiovaskuläre Risiko nicht.

Nüchtern-Plasma-Glucose

In vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder Add-on-Therapie zu Metformin oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zu mittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] für Empagliflozin 10 mg im Vergleich zu Plazebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für 76 Wochen an.

Postprandialer 2-Stunden-Glucosewert

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Plazebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Plazebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].

Körpergewicht

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (-0,24 kg für Plazebo, -2,04 kg für Empagliflozin 10 mg, die bis Woche 52 bestehen blieb (-0,16 kg für Plazebo und -1,96 kg für Empagliflozin 10 mg).

Blutdruck

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, plazebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 6). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 6: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)

PlazeboEmpagliflozin 10 mg
N271276

HbA1c (%) in Woche 12

Baseline (Mittelwert)7,907,87
Veränderung gegenüber Baseline10,03-0,59
Unterschied zu Plazebo1 (95% KI)-0,62* (-0,72, -0,52)

24‑StundenSBD in Woche 12

Baseline (Mittelwert)131,72131,34
Veränderung gegenüber Baseline10,48-2,95
Unterschied zu Plazebo1 (95% KI)-3,44* (-4,78, -2,09)

24‑StundenDBD in Woche 12

Baseline (Mittelwert)75,1675,13
Veränderung gegenüber Baseline10,32-1,04
Unterschied zu Plazebo1 (95% KI)-1,36** (-2,15, -0,56)

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p <0,0001

** p <0,001

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma‑AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.

Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die Cmax um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State wurde auf Grundlage einer Populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden betrug die Erythrozytenpartitionierung etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung 86,2%.

Metabolismus

In einer Studie mit [14C]-markiertem Empagliflozin konnte der grösste Anteil der totalen Radioaktivität im Plasma unverändertem Empagliflozin zugeordnet werden.

Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronidkonjugate (2‑O‑, 3‑O‑ und 6‑O‑Glucuronid). Die systemische Exposition jedes Metaboliten betrug weniger als 10% der gesamten Radioaktivität im Plasma. Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Empagliflozin beim Menschen primär über Glucuronidierung durch die Uridin-5'-diphosphat-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 metabolisiert wird.

Elimination

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma‑AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60‑<90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30‑<60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase‑I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwere Leberfunktionsstörung gemäss Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 23%, 47% bzw. 75% und die Cmax um etwa 4%, 23% bzw. 48% zu. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Body Mass Index (BMI)

Eine Dosisanpassung auf Grundlage des BMI ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Geschlecht

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Ethnische Zugehörigkeit

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.

Ältere Patienten

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Pädiatrische Population

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 25‑fachen der klinischen Dosis von 10 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).

Kanzerogenität

Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 182‑Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 105‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.

Bei Dosierungen von 300 (entsprechend dem 65-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei einer Dosis von 10 mg) und 700 mg/kg/Tag wurden behandlungsbedingte gutartige testikuläre (Leydig-Zwischenzellen) Tumoren beobachtet. Diese Tumoren werden als höchstwahrscheinlich nicht relevant für den Menschen eingestuft.

Empagliflozin führte bei weiblichen CD-1 Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 158‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.

Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 113‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) erhielten, traten Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.

Genotoxizität

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

Reproduktionstoxizität

Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 122‑Fachen bzw. dem 325‑Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 353‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.

In prä‑ und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.

Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 1.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 33-fachen der klinischen Dosis von 10 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

63227 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Oktober 2016.

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