Xultophy Inj Loes 100e/ml 3.6 Mg/ml 3 Stk

Xultophy Inj Loes 100e/ml 3.6 Mg/ml 3 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Insulin Degludec 100 Einheiten/ml* und Liraglutide 3.6 mg/ml* (* gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae).

Hilfsstoffe: Glycerol, Zinkacetat, Wasser für Injektionszwecke. Conserv.: Phenol 5.70 mg/ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Xultophy ist eine klare, farblose, isotonische Lösung.

1 ml der Lösung enthält 100 Einheiten Insulin Degludec und 3.6 mg Liraglutide.

Ein vorgefüllter Fertigpen enthält 3 ml, was 300 Einheiten Insulin Degludec und 10.8 mg Liraglutide entspricht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xultophy wird in Kombination mit Metformin oder mit Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Erwachsenen angewendet, wenn Metformin allein, Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Metformin in Kombination mit einem GLP-1-Rezeptoragonist oder Metformin in Kombination mit einem Basalinsulin keine adäquate Blutzuckerkontrolle gewährleisten.

Dosierung/Anwendung

Xultophy ist eine Kombination von Insulin Degludec und Liraglutide zur einmal täglichen subkutanen Verabreichung in einer Injektion. Xultophy wird einmal täglich verabreicht, möglichst immer zur gleichen Tageszeit.

Xultophy wird gemäss dem individuellen Bedarf des Patienten dosiert. Um die Blutzuckereinstellung zu optimieren, wird empfohlen, die Dosierung anhand des Nüchternblutzuckers anzupassen.

Wie bei allen Insulinpräparaten kann eine Dosisanpassung bei erhöhter körperlicher Aktivität, Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder Begleiterkrankungen notwendig sein.

Patienten, die eine Dosis vergessen haben, werden angewiesen, sich diese zu verabreichen, sobald sie es bemerken und anschliessend zu ihrem gewohnten einmal täglichen Dosierungsschema zurückkehren. Ein Minimum von 8 Stunden zwischen den Injektionen muss jedoch immer eingehalten werden. Dies gilt auch, wenn der übliche Zeitpunkt der Injektion nicht möglich ist.

Die Dosiereinheit von Xultophy wird in Dosisschritten angegeben. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin Degludec und 0.036 mg Liraglutide. Der Fertigpen kann von 1 bis zu 50 Dosisschritte in einer Injektion, in 1er Dosisschritten, abgeben. Die maximale Tagesdosis von Xultophy beträgt 50 Dosisschritte (50 Einheiten Insulin Degludec/1.8 mg Liraglutide). Die Dosisanzeige auf dem Pen zeigt die Anzahl Dosisschritte an.

Hinzugabe zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel

Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Xultophy beträgt 10 Dosisschritte (10 Einheiten Insulin Degludec/0.36 mg Liraglutide).

Xultophy kann zu einer bereits bestehenden Behandlung mit Metformin oder mit Metformin plus einem Sulfonylharnstoff verabreicht werden. Wenn Xultophy zu einer Behandlung mit Sulfonylharnstoff verabreicht wird, sollte eine Reduktion der Dosierung des Sulfonylharnstoffs berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Umstellung von einem GLP-1-Rezepotoragonisten

Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte der GLP-1-Rezeptoragonist abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem GLP-1-Rezeptoragonist ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z.B. mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauf folgenden Wochen wird empfohlen.

Umstellung von einem Basalinsulin

Vor Beginn einer Xultophy Behandlung sollte das Basalinsulin abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem Basalinsulin ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauf folgenden Wochen wird empfohlen.

Falls die benötigte Dosis unter 16 Dosisschritte sinkt, sollte die Indikation für die kombinierte Behandlung überprüft werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (≥65 Jahre alt)

Xultophy kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Blutzuckerkontrolle muss intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Anwendung von Xultophy bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung muss die Blutzuckerkontrolle intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden. Es existieren nur beschränkte klinische Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Die Anwendung von Xultophy bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich solcher im Endstadium, kann nicht empfohlen werden (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Die klinische Erfahrung mit Xultophy in Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist zurzeit zu limitiert, um die Anwendung bei diesen Patienten zu empfehlen (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Xultophy bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Es wurden keine Studien mit Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.

Anwendungshinweise

Xultophy ist ausschliesslich zur subkutanen Anwendung bestimmt. Xultophy darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Xultophy wird subkutan in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren. Für weitere Hinweise zur Handhabung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem oder beiden Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xultophy sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose angewendet werden.

Hypoglykämie

Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Dosis von Xultophy höher als erforderlich ist. Das Weglassen einer Mahlzeit oder eine nicht geplante, anstrengende körperliche Aktivität können zu einer Hypoglykämie führen.

Bei einer Kombination mit Sulfonylharnstoffen kann das Hypoglykämierisiko durch eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs vermindert werden.

Begleiterkrankungen der Nieren, der Leber oder Krankheiten, die die Nebennieren, die Hypophyse oder die Schilddrüse in Mitleidenschaft ziehen, können Veränderungen der Xultophy Dosis erforderlich machen.

Patienten mit deutlich gebesserter Stoffwechsellage (z.B. aufgrund einer intensivierten Insulintherapie) können unter Umständen eine Veränderung der Hypoglykämie-Warnsymptome erfahren und sind entsprechend zu beraten. Bei schon lange von Diabetes betroffenen Patienten verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Wie bei allen Basalinsulinen kann die verlängerte Wirkung von Xultophy die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.

β-Blocker können die üblichen Hypoglykämie-Warnsymptome abschwächen, bzw. maskieren. Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken. (Andere illegale Substanzen wurden nicht getestet; andere Interaktionen s. Rubrik «Interaktionen»).

Hyperglykämie

Eine nicht ausreichende Dosierung und/oder Unterbrechung der antidiabetischen Behandlung kann zu Hyperglykämie und möglicherweise zu hyperosmolarem Koma führen. Für den Fall, dass Xultophy abgesetzt wird sollte sichergestellt werden, dass Instruktionen für eine alternative antidiabetische Medikation erfolgen. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen zu Hyperglykämie führen und dadurch den Bedarf der antidiabetischen Behandlung erhöhen.

Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich gewöhnlich langsam über Stunden bzw. Tage. Dazu gehören Durst, grosse Urinmengen, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender Atem. Der Patient soll angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen einer Überzuckerung sofort den Arzt aufzusuchen.

Bei schweren Hyperglykämien soll die Verabreichung von schnell wirkenden Insulinen in Betracht gezogen werden.

Unbehandelte hyperglykämische Reaktionen können zu hyperosmolarem Koma/diabetische Ketoazidose führen, die tödlich sein können.

Kombination von Pioglitazon und Arzneimittel mit Insulin

Im Zusammenhang mit der Kombination von Pioglitazon und Arzneimitteln mit Insulin sind Fälle von Herzinsuffizienz berichtet worden, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Dies sollte im Auge behalten werden, wenn eine kombinierte Behandlung mit Pioglitazon und Xultophy erwogen wird. Wenn eine kombinierte Behandlung angewendet wird, sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen kontrolliert werden. Pioglitazon ist abzusetzen, wenn Anzeichen für eine Verschlechterung der Herzfunktion auftreten.

Kardiovaskuläres Risiko

Auf Grund der Ergebnisse von Analysen der Daten aus kontrollierten klinischen Studien kann eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter Insulin Degludec nicht mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden (s. Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit speziellen kardiovaskulären Risiken, d.h. Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen akuten Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, eine aorto-koronare Bypassoperation, eine koronare Angioplastie oder eine Herzinsuffizienz NYHA Klasse III oder IV hatten oder die einen syst. BD ≥180 mmHg und/oder einen diast. BD ≥100 mmHg hatten, wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Solche Patienten sollten deshalb bis zum Vorliegen weiterer Daten zum kardiovaskulären Risiko mit Vorsicht mit Insulin Degludec behandelt werden.

Augenerkrankungen

Die Intensivierung einer Therapie mit Insulin, ein Bestandteil von Xultophy, mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellung, kann zu einer vorübergehenden Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie führen, während eine langfristig verbesserte Blutzuckereinstellung das Risiko der Progression einer diabetischen Retinopathie vermindert.

Antikörper

Die Verabreichung von Xultophy kann die Bildung von Antikörpern gegen Insulin Degludec und/oder Liraglutide verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Dosierung von Xultophy notwendig machen, um die Tendenz für Hyper- oder Hypoglykämien zu korrigieren. Sehr wenige Patienten entwickelten Insulin Degludec spezifische Antikörper, kreuzreagierende Antikörper gegen Humaninsulin oder Antikörper gegen Liraglutide bei der Behandlung mit Xultophy. Die Antikörperbildung war nicht mit einer reduzierten Wirksamkeit von Xultophy assoziiert.

Pankreatitis

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten, inklusive Liraglutide, einem Bestandteil von Xultophy, wurde mit dem Risiko assoziiert eine akute Pankreatitis zu entwickeln. Es wurde über wenige Fälle mit akuter Pankreatitis berichtet.

Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte Xultophy abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Xultophy nicht wieder aufgenommen werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte mit Pankreatitis.

Schilddrüsennebenwirkungen

Über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse einschliesslich erhöhter Calcitonin-Konzentrationen im Blut, Struma und Schilddrüsen-Neoplasien wurde in klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten, einschliesslich Liraglutide, einem Bestandteil von Xultophy, insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung, berichtet. Xultophy sollte bei diesen Patienten deshalb mit Vorsicht eingesetzt werden.

Entzündliche Darmerkrankung und diabetische Gastroparese

Es besteht keine Erfahrung von Xultophy bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung und diabetischer Gastroparese. Aus diesem Grund kann die Anwendung von Xultophy bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.

Dehydrierung

Anzeichen und Symptome einer Dehydrierung, einschliesslich Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen, wurden in klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten, einschliesslich Liraglutide, einem Bestandteil von Xultophy, berichtet. Patienten, welche mit Xultophy behandelt werden, sollten auf das Risiko einer Dehydrierung aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorsichtsmassnahmen treffen, um eine Austrocknung zu vermeiden.

Verhindern von Medikationsfehlern

Der Patient muss instruiert werden, vor jeder Injektion die Etikette des Pens zu überprüfen um die versehentliche Verwechslung von Xultophy mit einem anderen Diabetesmedikament zur Injektion zu verhindern.

Nicht untersuchte Patientengruppen

Die Umstellung von einer Basalinsulin-Dosis <20 und >40 Einheiten auf Xultophy wurde nicht untersucht.

Xultophy wurde nicht in Kombination mit Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) Inhibitoren, Gliniden und prandialem Insulin untersucht.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Stadien I–II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Xultophy sollte deshalb mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Stadien III–IV und eine Anwendung von Xultophy kann deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Xultophy durchgeführt.

Der Glukosestoffwechsel wird von einigen Arzneimitteln beeinflusst.

1. Der Bedarf an Xultophy kann vermindert sein in Gegenwart von Substanzen, welche die Insulinwirkung verbessern (Insulinsensitivität erhöhen), die Insulinsekretion steigern, die hepatische Gluconeogenese hemmen oder die intestinale Glukoseaufnahme beeinflussen. Bei gleichbleibender Insulinmenge besteht somit erhöhte Hypoglykämie-Gefahr durch gleichzeitige Einnahme/Anwendung von:

oralen Antidiabetika; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.

2. Der Bedarf an Xultophy kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung der folgenden Substanzen bzw. Substanzgruppen:

Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Korticosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.

3. Bei Anwendung der folgenden Substanzen kann die Wirkung von Xultophy je nach Dosis verstärkt bzw. abgeschwächt werden:

Lanreotid, Octreotid-, Salicylsäure-Derivate, Lithium-Salze (selten)

β-Blocker können zu einer Verstärkung der Insulinresistenz aber auch, in gewissen Fällen, zu einer Hypoglykämie führen. Ausserdem können die Hypoglykämie-Warnsymptome abgeschwächt bzw. maskiert werden.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Xultophy verstärken oder vermindern.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vitro-Beurteilung von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Insulin Degludec

Die Bindung von Insulin Degludec an humanes Serumalbumin in therapeutischen/physiologisch relevanten Wirkstoffkonzentrationen wurde von den üblichen proteinbindenden Arzneimitteln, nicht beeinflusst.

In-vitro-Beurteilung von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Liraglutide

Das Potential von Liraglutide zur Beteiligung an pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen, die mit Cytochrom P450 (CYP) und der Bindung an Plasmaproteine in Zusammenhang stehen, hat sich als sehr gering erwiesen.

In-vivo-Beurteilung von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Liraglutide

Die durch Liraglutide verursachte geringe Verzögerung der Magenentleerung könnte die Absorption von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante Verzögerung der Absorption.

Einige Patienten erleiden unter Liraglutide-Behandlung schwere Durchfälle. Diarrhö kann die Resorption gleichzeitig oral gegebener Arzneimittel beeinträchtigen

Antikoagulantien

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Eine klinisch relevante Interaktion mit Wirkstoffen, welche eine geringe Löslichkeit oder einen engen therapeutischen Index haben, wie zum Beispiel Warfarin, kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, welche Antikoagulantien anwenden, wird bei Initiierung einer Xultophy-Behandlung eine häufigere Überwachung des INR (International Normalised Ratio) empfohlen.

Paracetamol

Nach einer Einzeldosis von 1000 mg Paracetamol führte Liraglutide zu keiner Änderung der Gesamtexposition von Paracetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31% verringert und die mittlere tmax um 15 Minuten verzögert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Atorvastatin

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutide zu keiner klinisch relevanten Änderung der Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine Dosisanpassung von Atorvastatin erforderlich, wenn es zusammen mit Liraglutide verabreicht wird. Mit Liraglutide war die Cmax von Atorvastatin um 38% verringert und die mittlere tmax um 1 bis 3 Stunden verzögert.

Griseofulvin

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutide zu keiner Änderung der Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37%, während die mittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mit geringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.

Digoxin

Die Verabreichung von Liraglutide zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer Verringerung der AUC von Digoxin um 16%. Die Cmax von Digoxin nahm um 31% ab und die mittlere tmax war um 1–1.5 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.

Lisinopril

Die Verabreichung von Liraglutide zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer Verringerung der AUC von Lisinopril um 15%. Die Cmax von Lisinopril nahm um 27% ab und die mittlere tmax war um 6–8 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich.

Orale Kontrazeptiva

Nach Verabreichung einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutide die Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 bzw. 13%. Die tmax war bei beiden Wirkstoffen um 1.5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante Auswirkung auf die Gesamtexposition von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich ist zu erwarten, dass die kontrazeptive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutide nicht beeinträchtigt wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Xultophy, Insulin Degludec oder Liraglutide bei schwangeren Frauen vor. Xultophy sollte bei Frauen, die schwanger werden möchten oder schwanger geworden sind, abgesetzt werden.

Fortpflanzungsstudien an Tieren haben keine Unterschiede zwischen Insulin Degludec und Humaninsulin hinsichtlich Embryotoxizität und Teratogenität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). In Tierstudien mit Liraglutide zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillen

Es gibt keine klinische Erfahrung mit Xultophy bei stillenden Frauen. Es ist nicht bekannt, ob Insulin Degludec oder Liraglutide in die Muttermilch übertritt. Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Xultophy während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Bei Ratten wurde Insulin Degludec in der Muttermilch nachgewiesen, allerdings in niedrigerer Konzentration als im Plasma. Tierstudien haben ergeben, dass Liraglutide und strukturell eng verwandte Metaboliten in geringem Mass in die Milch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Konzentrations- und die Reaktionsfähigkeit des Patienten können als Folge einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Die Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien während des Fahrens zu treffen. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnzeichen oder häufigen Hypoglykämie-Episoden. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeuges ratsam ist.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Xultophy wurde im klinischen Entwicklungsprogramm an ungefähr 1'000 Patienten getestet und zeigte keine erhöhte Häufung von spezifischen unerwünschten Wirkungen verglichen mit den zwei Einzelkomponenten Insulin Degludec und Liraglutide.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Xultophy waren Hypoglykämien und gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).

Tabellarisch aufgelistete Nebenwirkungen

Die unten in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeiten zusammengefasst. Die Häufigkeitsklassen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der bekannten Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in den kontrollieren Phase 3 Studien

OrganklasseHäufigkeitUnerwünschte Wirkung
Störungen des ImmunsystemsGelegentlichUrtikaria
SeltenHypersensitivität
Nicht bekanntAnaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufigHypoglykämie
HäufigAppetitverlust
GelegentlichDehydrierung
Gastrointestinale StörungenHäufigÜbelkeit, Durchfall, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Gastritis, Bauchschmerzen, Flatulenz, gastroösophaler Reflux, Blähungen
Nicht bekanntPankreatitis (inkl. nekrotisierende Pankreatitis)
Funktionsstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesGelegentlichHautausschlag, Pruritus
SeltenErworbene Lipodystrophie
Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleHäufigReaktionen an der Injektionsstelle
Nicht bekanntPeriphere Ödeme
UntersuchungGelegentlichErhöhte Herzfrequenz

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich Allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen (die sich mit Anzeichen und Symptomen wie Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz und/oder Schwellung der Zunge und Lippen manifestieren) wurden für Insulin Degludec und Liraglutide, den zwei Komponenten von Xultophy, berichtet.

Nur wenige Fälle von anaphylaktischen Reaktionen mit zusätzlichen Symptomen wie Blutdruckabfall, Palpitationen, Atemnot und Ödeme wurden nach der Markteinführung von Liraglutide gemeldet. Anaphylaktische Reaktionen können potentiell lebensbedrohlich sein.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig Hypoglykämie

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Xultophy Dosis höher als notwendig ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und zu vorübergehenden oder dauerhaften Störungen der Gehirnfunktion und sogar zum Tod führen. Die Symptome einer Hypoglykämie treten gewöhnlich plötzlich auf. Sie können beinhalten: kalter Schweiss, kalte blasse Haut, Erschöpfung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, grosser Hunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig – gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie, Gastritis, Bauchschmerzen, Flatulenz, Reflux, Blähungen und Appetitlosigkeit wurden bei mit Xultophy behandelten Patienten berichtet. Diese gastrointestinalen Nebenwirkungen können zu Beginn einer Xultophy-Therapie häufiger auftreten und verringern sich in der Regel innerhalb von wenigen Tagen oder Wochen bei fortgesetzter Behandlung.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten Lipodystrophie

Lipodystrophie (einschliesslich Lipohypertrophie, Lipoatrophy) können an der Injektionsstelle auftreten. Ein ständiger Wechsel der Einstichstelle innerhalb der Injektionsregion kann helfen, das Risiko der Entwicklung dieser Reaktionen zu reduzieren.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Hämatomen an der Injektionsstelle, Schmerzen, Blutungen, Rötungen, Knötchen, Schwellungen, Verfärbungen, Juckreiz und Wärme) berichtet. Diese Reaktionen sind in der Regel leicht und vorübergehend und verschwinden normalerweise im Laufe der Behandlung.

Untersuchung

Gelegentlich – Erhöhte Herzfrequenz

Eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz von 2 bis 3 Schlägen pro Minute vom Ausgangswert wurde in klinischen Studien mit Xultophy beobachtet. Die klinischen Langzeiteffekte der erhöhten Herzfrequenz wurden nicht untersucht.

Kardiovaskuläres Risiko

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden bis Mai 2013 ca. 8500 Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus mit Insulin Degludec und ca. 4000 Patienten mit Vergleichsinsulinen oder oralen Antidiabetika in kontrollierten klinischen Studien behandelt. Patienten mit speziellen kardiovaskulären Risiken waren von diesen Studien ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Abklärung des kardiovaskulären Risikos wurden die gepoolten Daten dieser Studien einer Analyse unterzogen. Primärendpunkt dieser Analyse war die Zeit bis zum Auftreten eines MACE (Major Adverse Cardiovascular Event), analysiert mit einer multivariaten Cox Regression. MACE war ein kombinierter Endpunkt mit den Komponenten «kardiovaskulärer Tod», «nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt», «nicht tödlicher Hirnschlag» und «instabile Angina pectoris». Berücksichtigt wurden alle Ereignisse, die während der Behandlung und bis sieben Tage danach auftraten und die von einem unabhängigen Expertenkomitee bestätigt wurden. Die Hazard RatioInsulinDegludec/Vergleichsbehandlungen (HR) betrug 1.081, [0.691;1.692]95%CI. In einer post hoc angepassten Analyse ohne Berücksichtigung der instabilen Angina pectoris bei den MACE und unter Einbezug der MACE, die bis 30 Tage nach Stopp der Behandlung auftraten, betrug die HR 1.540, [0.977;2.425]95%CI.

Diese HR's sind >1 und könnten damit auf ein höheres Risiko unter Insulin Degludec als unter den Vergleichsbehandlungen hinweisen. Weil diese HR's statistisch nicht signifikant sind und weil die Aussagekraft von post hoc angepassten Analysen limitiert ist, kann mit diesen Daten das kardiovaskuläre Risiko von Insulin Degludec nicht zuverlässig quantifiziert werden. Dieses Risiko wird aktuell in einer grossen, kontrollierten klinischen Langzeitstudie mit MACE (kardiovaskulärer Tod, MI und Hirnschlag) als Endpunkt untersucht.

Überdosierung

Es sind nur limitierte Daten einer Überdosierung mit Xultophy verfügbar.

Eine Hypoglykämie kann sich entwickeln, wenn die Dosis von Xultophy höher als der Bedarf ist.

  • Milde Hypoglykämien können durch die orale Gabe von Glukose oder zuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Es wird daher empfohlen, dass der Patient stets glukosehaltige Produkte auf sich trägt.
  • Schwere Hypoglykämien, bei denen der Patient nicht in der Lage ist, sich selbst zu behandeln, können mit von einer geschulten Person intramuskulär oder subkutan verabreichtem Glukagon (0.5 bis 1 mg) oder mit von medizinischem Fachpersonal intravenös verabreichter Glukose behandelt werden. Wenn der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glukagon anspricht, ist Glukose intravenös zu verabreichen. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, wird die orale Gabe von Kohlenhydraten empfohlen, um einen Rückfall zu verhindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10A

Wirkungsmechanismus

Xultophy ist ein Kombinationspräparat bestehend aus Insulin Degludec und Liraglutide, mit einem sich ergänzenden Wirkmechanismus zur Verbesserung des Blutzuckerspiegels.

Insulin Degludec ist ein Basalinsulin, das nach subkutaner Injektion lösliche Multihexamere bildet, die ein Depot bilden, aus dem kontinuierlich und langsam Insulin Degludec in den Blutkreislauf abgegeben wird. Dies führt zu einer flachen und stabilen blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin Degludec mit einer niedrigen Tag-zu-Tag Variabilität der Insulinwirkung.

Insulin Degludec bindet spezifisch an den Humaninsulin-Rezeptor und hat die gleiche pharmakologische Wirkung wie Humaninsulin.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin Degludec beruht auf der verbesserten Aufnahme von Glukose nach der Bindung des Insulins an die Insulin-Rezeptoren auf Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glukose aus der Leber.

Liraglutide ist ein Glucagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1) mit einer Sequenzhomologie von 97% zu humanem GLP-1, das an den GLP-1-Rezeptor bindet und diesen aktiviert. Das verzögerte Wirkprofil nach subkutaner Applikation basiert auf drei Mechanismen: Selbstassoziation, was zu einer langsameren Resorption führt, Bindung an Albumin sowie höhere enzymatische Stabilität gegenüber den Enzymen Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) und neutralen Endopeptidase (NEP), was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt.

Die Wirkung von Liraglutide wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt, die zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration führt. Liraglutide stimuliert die Insulinsekretion glucoseabhängig. Gleichzeitig dämpft Liraglutide ebenfalls glucoseabhängig eine überhöhte Glucagonsekretion. Bei hohem Blutzuckerspiegel wird demnach die Insulinsekretion stimuliert und die Glucagonsekretion vermindert. Umgekehrt reduziert Liraglutide bei Hypoglykämie die Insulinsekretion und lässt die Glucagonsekretion unbeeinträchtigt. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung beinhaltet ausserdem eine geringe Verzögerung der Magenentleerung. Liraglutide führt über Mechanismen, die eine Verminderung des Hungergefühls und der Energieaufnahme umfassen, zu einer Abnahme des Körpergewichts und der Körperfettmasse.

Pharmakodynamik

Die Wirkdauer von Insulin Degludec und Liraglutide erlaubt die einmal tägliche Verabreichung von Xultophy zeitlich unabhängig von Mahlzeiten.

Xultophy verbessert die Blutzuckerkontrolle durch die anhaltende Senkung des Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerspiegels nach allen Mahlzeiten. Diese Effekte bewirken eine ganztägige Abdeckung des Blutzuckerspiegels, einschliesslich der postprandialen Blutzuckerspitzen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hinzugabe zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu Insulin Degludec und Liraglutide, alle einmal täglich verabreicht, wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, kontrollierten, offenen, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mit einer Verlängerung um 26 Wochen untersucht. Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 10 Dosisschritte bzw. 10 Einheiten, wobei die Dosis zweimal wöchentlich gemäss unten stehender Tabelle 2 titriert wurde.

Patienten unter Liraglutide befolgten eine fixe Dosissteigerung mit einer Anfangsdosis von 0.6 mg und eine wöchentliche Dosissteigerung um 0.6 mg bis die Erhaltungsdosis von 1.8 mg erreicht war. Die Maximaldosis von Xultophy betrug 50 Dosisschritte, während für Insulin Degludec keine Maximaldosis festgelegt wurde. Ein Teil (140/833) der Patienten erhielt zusätzlich zu Xultophy und Metformin noch Pioglitazon.

Tabelle 2: Titration von Xultophy und Insulin Degludec

Plasmaglukose vor dem Frühstück*Dosisanpassung
mmol/lmg/dlXultophy (Dosisschritte)Insulin Degludec (Einheiten)
<4.0<72-2-2
4.0–5.072–9000
>5.0>90+2+2

* Selbstgemessene Plasmaglukose

Die wichtigsten Resultate der Studie sind aufgelistet in Tabelle 3 und Abbildung 1.

Tabelle 3: Resultate einer 26-wöchigen Studie mit Xultophy bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin alleine oder in Kombination mit Pioglitazon

Vorgängige Behandlung mit Met ± Pioglitazon

Xultophy

Insulin Degludec

Liraglutide

N

833

413

414

HbA1c (%)
Ausgangswert → Studienende8.3 → 6.48.3 → 6.98.3 → 7.0
Durchschnittliche Veränderung-1.91-1.44-1.28
Geschätzte Differenz-0.47AB[-0.58; -0.36]-0.64AB[-0.75; -0.53]
Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten)1.80 (31.9%)2.57 (38.6%)0.22 (6.8%)
Geschätzte Anzahl0.68AC[0.53; 0.87]7.61B[5.17; 11.21]
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert → Studienende87.2 → 86.787.4 → 89.087.4 → 84.4
Durchschnittliche Veränderung-0.51.6-3,0
Geschätzte Differenz-2.22AB[-2.64; -1.80]2.44B[2.02; 2.86]
Postprandiale Glukoseerhöhung (mmol/L) Mahlzeitentest (Durchschnitt über 4 Stunden)
Ausgangswert → Studienende4.11 → 3.224.12 → 3.954.12 → 3.36
Durchschnittliche Veränderung-0.87-0.17-0.78
Geschätzte Differenz-0.71AC[-1.17; -0.26]-0.09[-0.56; 0.37]
Dosis am Studienende
Insulin Degludec (Einheiten)3853-
Liraglutide (mg)1.4-1.8
Geschätzte Differenz, Insulin Degludec Dosis-14.90AB[-17.14; -12.66]

Ausgangswert, Studienende und durchschnittliche Veränderung wurden als «Last observation carried forward» (LOCF) beobachtet. Der 95% confidence interval ist angegeben in «[]».

* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3,1 mmol/L, unabhängig von Symptomen).

** Mahlzeit-Test wurde in einer Teilstudie mit 260 Patienten durchgeführt, die unzureichend mit Metformin ± Pioglitazon kontrolliert wurden (131 Patienten wurden mit Xultophy, 64 mit Insulin Degludec und 65 mit Liraglutide behandelt).

A Endpunkte mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy vs. Komparator

B p <0.0001

C p <0.05

Der Anteil bestätigter Hypoglykämien war unabhängig von der Blutzuckerkontrolle niedriger mit Xultophy als mit Insulin Degludec, siehe Abbildung 1.

Abb. 1a

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Abb. 1b

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Abb. 1c

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Abb. 1d

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IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin Degludec, Lira = Liraglutide, obs. rate = beobachtete Rate, PYE = Patientenjahr Exposition.

Abbildung 1

Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 1a), Anzahl bestätigte Hypoglykämien pro Patientenjahr Exposition gegenüber dem durchschnittlichen HbA1c (%) (Abb. 1b), durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 1c) und die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen nach Behandlungswochen (Abb. 1d).

Die Rate pro Patientenjahr unter Exposition (Prozent der Patienten) von schweren Hypoglykämien, definiert als Episode in welcher fremde Hilfe benötigt wurde, war 0.01 (2 Patienten von 825) für Xultophy, 0.01 (2 Patienten von 412) für Insulin Degludec und 0.00 (0 Patienten von 412) für Liraglutide. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war ähnlich bei einer Behandlung mit Xultophy und Insulin Degludec trotz des niedrigeren HbA1c für Xultophy im Vergleich zu Insulin Degludec.

Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, hatten insgesamt weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als Patienten unter einer Liraglutide-Behandlung, aber mehr als unter Insulin Degludec. Dies könnte durch eine langsamere Dosiserhöhung der Liraglutide Komponente während des Behandlungsbeginns mit Xultophy bedingt sein im Vergleich zu einer Therapie mit Liraglutide alleine.

Langzeit-Daten (52 Wochen)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy blieb bei einer Behandlung bis zu 52 Wochen aufrecht. Die Reduktion des HbA1c vom Ausgangswert bis nach 52 Wochen betrug mit Xultophy 1.84% mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -0.65% [-0.76; -0.53]95%CI im Vergleich zu Liraglutide und -0.46% [-0.57; -0.34]95%CI im Vergleich zu Insulin Degludec. Das Körpergewicht wurde um 0.4 kg reduziert mit einem geschätzten Behandlungsunterschied zwischen Xultophy und Insulin Degludec von -2.80 kg. Die Rate der bestätigten Hypoglykämien betrug 1.8 Ereignissen pro Patientenjahr für Xultophy und 2.8 Ereignisse für Insulin Degludec mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von 0.63 [0.50; 0.79]95%CI.

Hinzugabe von Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy bei Hinzugabe zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, Treat-to-Target-Studie mit 435 Patienten untersucht, von denen 289 mit Xultophy behandelt wurden. 259/289 erhielten Xultophy plus Metformin plus Sulfonylharnstoffe, 30/289 Xultophy plus Sulfonylharnstoffe, ohne Metformin. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 10 Dosisschritte, und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss oben stehender Tabelle 2 mit einem Titrationsziel von 4-6 mmol/L titriert.

Die Reduktion des HbA1c-Ausgangswerts betrug -1.45% von 7.9% auf 6.4% mit Xultophy vs. einer Reduktion des HbA1c-Ausgangswerts um -0.46% von 7.9% auf 7.4% mit Placebo, mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -1.02 [-1.18; -0.87] 95% CI (siehe Abbildung 2).

Abb. 2a

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Abb. 2b

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Abb. 2c

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IDegLira = Xultophy

Abbildung 2

Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 2a), die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen (Abb. 2b) und durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 2c) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter SU±Met.

41.7% der Patienten unter Xultophy und 17.1% der Patienten unter Placebo hatten mindestens einmal während der Studie eine bestätigte Hypoglykämie. Dies entspricht einer hochgerechneten Hypoglykämierate von 3.52 pro Patientenjahr unter Xultophy vs. 1.35 unter Placebo. Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, hatten eine mittlere Zunahme des Körpergewichts von 0.5 kg, während die Patienten der Placebogruppe einen mittleren Gewichtsverlust von 1.0 kg (geschätzter Behandlungsunterschied: 1.48; [0.90; 2.06]95%CI) hatten.

Die mittlere Dosis von Xultophy war am Ende der Studie bei 28 Dosisschritten entsprechend 28 Einheiten Insulin Degludec und 1.0 mg Liraglutide.

Umstellung von GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy (einmal täglich) im Vergleich zu einer unveränderten GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie (Dosierung gemäss Label), wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, open-label, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht, die unter einem GLP-1-Rezeptoragonisten und Metformin (Met) allein (74.2%) oder in Kombination mit Pioglitazon (2.5%), Sulfonylharnstoffen (21.2%) oder beiden eine unzureichende Blutzuckerkontrolle hatten.

Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec und 0.6 mg Liraglutide) und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss Tabelle 2 titriert. Patienten im GLP-1-Rezeptoragonisten Arm führten ihre GLP-1-Rezeptoragonisten Behandlung analog fort wie vor der Studie.

Die Resultate der Studie sind, in Tabelle 4 und Abbildung 3 aufgeführt.

Tabelle 4: Resultate einer 26-wöchigen Studie mit Xultophy bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter GLP-1-Rezeptoragonisten

Vorgängige Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonist

Xultophy

GLP-1-Rezeptoragonist

N

292

146

HbA1c (%)

Ausgangswert → Studienende

7.8→6.4

7.7→7.4

Durchschnittliche Veränderung

-1.3

-0.3

Geschätzte Differenz

-0.94AB[-1.11; -0.78]

Patienten (%) mit erreichtem HbA1c <7%

Alle Patienten

75.3

35.6

Geschätzte Odds-Ratio

6.84B[4.28; 10.94]

Patienten (%) mit erreichtem HbA1c <6.5%

Alle Patienten

63.0

22.6

Geschätzte Odds-Ratio

7.53B[4.58; 12.38]

Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten)

2.82 (32.0%)

0.12 (2.8%)

Geschätzte Anzahl

25.36B[10.63; 60.51]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert → Studienende

95.6 → 97.5

95.5 → 94.7

Durchschnittliche Veränderung

2.0

-0.8

Geschätzte Differenz

-2.89B[2.17; 3.62]

FPG (mmol/L)

Ausgangswert → Studienende

9.0 → 6.0

9.4 → 8.8

Durchschnittliche Veränderung

-2.98

-0.60

Geschätzte Differenz

-2.64B[-3.03; -2.25]

Dosis am Studienende

Insulin Degludec (Einheiten)

43

Liraglutide (mg)

1.5

Die Dosis des GLP-1-Rezeptoragonisten wurde unverändert vom Anfangswert weitergeführt

Geschätzte Differenz, Insulin Degludec Dosis

Ausgangswert, Studienende und durchschnittliche Veränderung wurden als «Last observation carried forward» (LOCF) beobachtet. Der 95% confidence interval ist angegeben in «[]».

* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3,1 mmol/L, unabhängig von Symptomen).

A Endpunkte mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy vs. Komparator

B p <0.001

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IDegLira = Xultophy, GLP-1-RA = GLP-1-Rezeptoragonist

Abbildung 3

Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter GLP-1-Rezeptoragonisten.

Die Anzahl bestätigter schweren Hypoglykämien pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten) war 0.01 (1 Patient aus 291) für Xultophy und 0.00 (0 Patienten aus 199) für GLP-1-Rezeptoragonisten.

Umstellung von Basalinsulin-Therapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu Insulin Degludec, beide einmal täglich verabreicht, wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht, die unter Basalinsulin (20–40 Einheiten) und Metformin (Met) allein oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen/Gliniden eine unzureichende Blutzuckerkontrolle hatten. Basalinsulin und Sulfonylharnstoffe/Glinide wurden bei der Randomisierung abgesetzt.

Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 16 Dosisschritte respektive 16 Einheiten, und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss Tabelle 2 titriert. Die zugelassene Maximaldosis betrug 50 Dosisschritte für Xultophy und 50 Einheiten für Insulin Degludec.

Die Resultate im Primärendpunkt der Studie sind, nebst Insulindosis und Hypoglykämieinzidenz in Tabelle 5 und Abbildung 4 zusammengefasst.

Tabelle 5: Resultate einer 26-wöchigen Studie mit Xultophy bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Basalinsulin

Vorgängige Behandlung mit Basalinsulin

Xultophy

Insulin Degludec maximal 50 Einheiten

N

199

199

HbA1c (%)
Ausgangswert → Studienende8.7 → 6.98.8 → 8.0
Durchschnittliche Veränderung-1.90-0.89
Geschätzte Differenz-1.05AB[-1.25; -0.84]
Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten mit ≥1 Hypoglykämie)1.53 (24.1%)2.63 (24.6%)
Geschätzte Anzahl0.66[0.39; 1.13]
Dosis am Studienende
Insulin Degludec (Einheiten)4545
Liraglutide (mg)1.7-
Geschätzte Differenz, Insulin Degludec Dosis-0.02[-1.88; 1.84]

Ausgangswert, Studienende und durchschnittliche Veränderung wurden als «Last observation carried forward» (LOCF) beobachtet. Der 95% confidence interval ist angegeben in «[]».

* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3,1 mmol/L, unabhängig von Symptomen).

A Endpunkte mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy vs. Komparator

B p <0.0001

Abb. 4a

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Abb. 4b

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Abb. 4c

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Abbildung 4

Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 4a), durchschnittliche kumulierte Anzahl Hypoglykämien (Abb. 4b) und durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts (Abb. 4c) nach Behandlungswochen bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Basalinsulin.

Die nächtliche Hypoglykämierate war ähnlich bei Xultophy und Insulin Degludec.

Fertilität

Es existieren keine klinischen Erfahrungen mit Xultophy in Bezug auf die Fertilität. Wünscht die Patientin schwanger zu werden, soll die Xultophy Behandlung abgebrochen werden.

Pharmakokinetik

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Xultophy erwähnt, ausgenommen der Daten, die die alleinige Verabreichung von Insulin Degludec oder Liraglutide präsentieren.

Absorption

Nach Verabreichung von Xultophy war die Gesamt-Exposition von Insulin Degludec äquivalent derer von Insulin Degludec alleine, während die Cmax um 12% höher war.

Nach Verabreichung von Xultophy war die Gesamt-Exposition von Liraglutide um 11% tiefer als die nach Verabreichung von Liraglutide alleine, während die Cmax um 23% tiefer war. Diese Unterschiede werden jedoch als klinisch nicht relevant angesehen, da die Therapie mit Xultophy nach den individuellen Blutzuckerzielwerten des Patienten initiiert und titriert wird.

Die Insulin Degludec- und die Liraglutide Exposition steigen proportional zur Dosis von Xultophy innerhalb des gesamten Dosierungsbereichs.

Das pharmakokinetische Profil von Xultophy ist übereinstimmend mit der einmal täglichen Dosierung und die Steady-State Konzentration von Insulin Degludec und Liraglutide wird nach 2–3 Tagen bei einer täglichen Dosisverabreichung erreicht.

Distribution

Insulin Degludec und Liraglutide werden in grossem Umfang an Plasmaproteine gebunden (>99% bzw. >98%).

Metabolismus

Insulin Degludec

Der Abbau von Insulin Degludec ist ähnlich dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv.

Liraglutide

Innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis [3H]-Liraglutide bei gesunden Probanden lag im Plasma hauptsächlich intaktes Liraglutide vor. Es wurden zwei Nebenmetaboliten im Plasma nachgewiesen (≤9% und ≤5% der Gesamtradioaktivität im Plasma). Liraglutide wird in ähnlicher Weise wie grosse Proteine endogen metabolisiert, ohne dass ein bestimmtes Organ als Hauptweg für die Elimination verantwortlich ist.

Elimination

Die Halbwertszeit von Insulin Degludec beträgt ungefähr 25 Stunden und die von Liraglutide ungefähr 13 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Das Alter hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Insulin Degludec und Liraglutide nach Verabreichung von Xultophy.

Geschlecht

Das Geschlecht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Insulin Degludec und Liraglutide nach Verabreichung von Xultophy.

Ethnische Herkunft

Die ethnische Herkunft hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Insulin Degludec und Liraglutide nach Verabreichung von Xultophy.

Nierenfunktionsstörungen

Insulin Degludec

Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin Degludec zwischen gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Liraglutide

Die Liraglutide Exposition war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Die Liraglutide Exposition wurde um 33%, 14%, 27% und 28% gesenkt, bzw. bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance, CrCl 50–80 ml/min), mässiger (CrCl 30–50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und im Endstadium mit Dialyse.

Leberfunktionsstörungen

Insulin Degludec

Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin Degludec zwischen gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Liraglutide

Die Pharmakokinetik von Liraglutide wurde bei Probanden mit unterschiedlichem Grad der Leberfunktion in einer Einzeldosis-Studie ausgewertet. Die Liraglutide Exposition wurde um 13-23% bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden verringert. Die Exposition war signifikant niedriger (44%) bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Xultophy bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

Präklinische Daten

Das präklinische Entwicklungsprogramm für Insulin Degludec/Liraglutide beinhaltete pivotale Kombinations-Toxizitätstudien bis zu einer Dauer von 90 Tagen in einer einzigen relevanten Spezies (Wistar-Ratten). Die lokale Verträglichkeit wurde bei Kaninchen und Schweinen untersucht.

Präklinische Daten zur Sicherheit, basierend auf Toxizität Studien mit wiederholter Verabreichung, zeigen keine Sicherheitsbedenken für den Menschen.

Die lokalen Gewebe Reaktionen in den beiden Studien mit Kaninchen und Schweinen beschränkten sich jeweils auf milde Entzündungsreaktionen.

Es wurden keine Studien mit der Insulin Degludec/Liraglutide Kombination zur Bewertung der Kanzerogenität, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fertilität durchgeführt.

Die folgenden Daten beruhen auf einzeln mit Insulin Degludec und Liraglutide durchgeführte Studien.

Insulin Degludec

Präklinische Daten auf der Grundlage von Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Gabe, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität ergaben keine Sicherheitsbedenken für Menschen.

Das Verhältnis von mitogener zu metabolischer Wirkung von Insulin Degludec entspricht dem von Humaninsulin.

Liraglutide

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In zweijährigen Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden nichtlethale C-Zelltumoren der Schilddrüse beobachtet. In Ratten konnte für diese Tumore kein NOAEL (no adverse effect level) bestimmt werden. Die Befunde bei Nagern werden durch einen nicht-genotoxischen, spezifischen, GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nagetiere im Gegensatz zu Affen und Menschen besonders anfällig sind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren festgestellt.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich der Fertilität, jedoch eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien bei der höchsten Dosis. Eine Anwendung von Liraglutide während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion des mütterlichen Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippen von Ratten und Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Liraglutide war bei Ratten das neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeit nach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch eine geringere Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Hinzufügen von Substanzen zu Xultophy kann zur Degradierung der Wirkstoffe führen.

Xultophy darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden.

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

24 Monate. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach der ersten Anwendung kann das Arzneimittel während 21 Tagen bei einer maximalen Temperatur von 30 °C oder im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden. Das Arzneimittel muss 21 Tage nach dem ersten Öffnen entsorgt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor der ersten Anwendung: Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Vom Kühlelement fernhalten. Nicht einfrieren. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der ersten Anwendung: nicht über 30 °C lagern oder im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb von 21 Tagen aufbrauchen. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Der Xultophy Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoTwist® oder NovoFine®-Injektionsnadeln bis zu einer Länge von 8 mm und bis zu 32G dünn konzipiert.

Der Xultophy Fertigpen darf nur von einer einzigen Person verwendet werden.

Xultophy darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Xultophy darf nicht mehr verwendet werden.

Der Patient soll die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Eine ausführliche Bedienungsanleitung finden Sie in der Packungsbeilage.

Zulassungsnummer

65041 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, CH-8700 Küsnacht/ZH.

Herstellerin

Novo Nordisk AS, DK-2880 Bagsvaerd.

Stand der Information

Dezember 2015.

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