Dysport Trockensub 300 E Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Botulinumtoxinum-A-Haemagglutininkomplex 300 U bzw. 500 U Dysport®.

Hilfsstoffe: Albuminum seri humani, Lactosum monohydricum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

1 Durchstechflasche enthält: Botulinumtoxinum-A-Haemagglutininkomplex 300 U*) bzw. 500 U*) Dysport®.

*) Eine Einheit (U) entspricht einer medianen letalen Dosis (LD50), wenn aufbereitete Dysport®-Lösung Mäusen intraperitoneal injiziert wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von

•Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierten fokalen Dystonien,

•Torticollis spasticus,

•Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls,

•dynamischer Spitzfussstellung (Equinovalgus-Deformität) infolge Spastizität bei Patienten (ab 2 Jahren) mit infantiler Zerebralparese

•axillarer Hyperhidrose.

Dosierung/Anwendung

Die Einheiten von Dysport® sind produktspezifisch und in der klinischen Anwendung daher nicht vergleichbar und nicht austauschbar mit den Einheiten anderer Botulinumtoxin-Präparate.

Mit Ausnahme der dynamischen Spitzfussstellung bei Patienten mit infantiler Zerebralparese sind bei Kindern sichere und wirksame Dosierungen von Dysport® nicht ausreichend untersucht.

a) Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Dosierung

Die empfohlenen Dosierungen gelten für Erwachsene aller Altersgruppen einschliesslich älterer Patienten.

Bilateraler Blepharospasmus

In einer Dosisfindungsstudie zur Anwendung von Dysport® zur Behandlung von benignem essentiellem Blepharospasmus wurde mit einer Dosis von 40 U Dysport® pro Auge eine signifikante Wirkung erzielt. Mit einer Dosis von 80 U Dysport® pro Auge war die Wirkung länger anhaltend.

Bei einer Anfangsdosis von 40 U Dysport® pro Auge kann bei Folgebehandlungen eine Dosis von 60 oder 80 U Dysport® für den Patienten von Vorteil sein, sofern eine längere Wirkung erforderlich ist. Eine Erhöhung der Dosis kann jedoch das Risiko für lokale Nebenwirkungen, insbesondere Ptosis, erhöhen.

Die Maximaldosis darf 120 U Dysport® pro Auge nicht überschreiten.

Unilateraler Blepharospasmus bzw.

Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Wie bei bilateralem Blepharospasmus. Die Injektion wird jedoch auf das betroffene Auge beschränkt.

Durchführung der Injektion

Initial: Subkutane Injektion von 10 U Dysport® medial und 10 U Dysport® lateral in die Verbindung zwischen präseptalem und orbitalem Teil sowohl des oberen (siehe nachfolgende Abbildung, Nummer 1 und 2) als auch des unteren (Nummer 3 und 4) M. orbicularis oculi.

Um das Risiko einer Ptosis zu reduzieren, sollten Injektionen in der Nähe des Levators palpebrae superioris vermieden werden, weshalb bei Injektionen in das obere Lid die Kanüle vom Zentrum weg zu richten ist.

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Folgebehandlung: Wenn die Anfangsdosis als nicht ausreichend bewertet wird, kann es bei Folgeinjektionen erforderlich sein, die Dosis pro Auge zu erhöhen auf:

•60 U Dysport®: Jeweils 10 U Dysport® medial und 20 U Dysport® lateral.

•80 U Dysport®: Jeweils 20 U Dysport® medial und 20 U Dysport® lateral.

•Maximal 120 U Dysport®: Jeweils 20 U Dysport® medial und 40 U Dysport® lateral.

Zusätzliche Injektionen können in den M. frontalis über der Augenbraue (siehe Abbildung, Nummer 5 und 6) erfolgen, wenn dort befindliche Spasmen das Sehvermögen beeinträchtigen.

Beim Spasmus hemifacialis ist mitunter eine EMG-Kontrolle zur Identifizierung kleiner betroffener Muskelgruppen in der unteren Gesichtshälfte erforderlich.

Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann nach 2-4 Tagen, der maximale therapeutische Effekt innerhalb von 2 Wochen erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 12 Wochen wiederholt werden oder wenn erforderlich, um der Rückkehr der Symptome vorzubeugen, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.

Tritt nach Verabreichung der Höchstdosis keine Wirkung ein, so ist der Patient als Therapieversager anzusehen und die Behandlung zu beenden.

b) Torticollis spasticus

Dosierung bei Erwachsenen

Initial: Insgesamt 500 U Dysport® streng intramuskulär in die Nackenmuskulatur.

Folgebehandlung: Je nach Ansprechen auf die Vorbehandlung 250-500 U Dysport®. Bei wiederholter Verabreichung kann die Dosis entsprechend dem klinischen Zustand um 100-250 U Dysport® pro Sitzung schrittweise verringert bzw. erhöht werden. Die Gesamtdosis von 500 U Dysport® sollte nicht überschritten werden.

In den M. sternocleidomastoideus dürfen maximal 300 U Dysport® injiziert werden.

Eine Erhöhung der Dosis kann das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Schluckstörungen (Dysphagie), erhöhen.

Die empfohlenen Dosierungen gelten nur für normalgewichtige Erwachsene, die keine Anzeichen einer verminderten Nackenmuskulatur zeigen. Bei untergewichtigen Patienten und älteren Patienten mit möglicher verminderter Nackenmuskulatur sollte die Dosis reduziert werden.

Durchführung der Injektion

Streng intramuskuläre Injektion üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis und/oder M. trapezius.

Die Identifizierung der Muskeln, in die Dysport® injiziert werden soll, richtet sich nach den klinischen Merkmalen (abnorme sichtbare Muskelaktivität, tastbare Verhärtungen, Lokalisierung der Muskelschmerzen) und nach der Verteilung des dystonen EMG-Musters.

Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann innerhalb 1 Woche erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 16 Wochen oder wenn erforderlich bei Rückkehr der Symptome wiederholt werden, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.

Tritt nach Verabreichung der Höchstdosis keine Wirkung ein, so ist der Patient als Therapieversager anzusehen und die Behandlung ist zu beenden.

c) Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls

Dosierung

Die Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden Behandlungen sollte individuell angepasst werden, abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schwere der Spastik, Vorhandensein von lokaler Muskelschwäche, Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlungen und/oder Nebenwirkungen mit Dysport® in der Anamnese. In klinischen Studien wurden Dosierungen von 500 U und 1.000 U bei bestimmten Behandlungssitzungen zwischen ausgewählten Muskeln aufgeteilt.

Normalerweise sollte an einer einzelnen Injektionsstelle nicht mehr als 1 ml verabreicht werden.

Insgesamt 1.000 U Dysport® in die Armmuskulatur als intramuskuläre Injektion. Die Maximaldosis darf 1.000 U Dysport® nicht überschreiten.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Obwohl die Anzahl der Probanden mit einem Alter von über 65 Jahren in der pivotalen Studie gering ist (N = 49), haben klinische Erfahrungen keinen Zusammenhang zwischen Wirksamkeit und Alter gezeigt. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten, aufgrund einer höheren Frequenz von Begleiterkrankungen sowie weiteren medikamentösen Therapien, beobachtet werden, um die Verträglichkeit von Dysport® einzuschätzen.

Durchführung der Injektion

Empfohlen werden für die intramuskuläre Injektion folgende Dosierungen und Injektionsorte:

Injizierte Muskeln

Empfohlene Dosis Dysport® (U)

Flexor carpi radialis (FCR)

100-200

Flexor carpi ulnaris (FCU)

100-200

Flexor digitorum profundus (FDP)

100-200

Flexor digitorum superficialis (FDS)

100-200

Flexor pollicis longus

100-200

Adductor pollicis

25-50

Brachialis

200-400

Brachioradialis

100-200

Biceps brachii (BB)

200-400

Pronator teres

100-200

Triceps brachii (langer Kopf)

150-300

Pectoralis major

150-300

Subscapularis

150-300

Latissimus dorsi

150-300

Bei der Behandlung der fokalen Spastik der oberen Extremitäten wird Dysport® in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert, um eine Injektionslösung mit entweder 100 U pro ml, 200 U pro ml oder 500 U pro ml zu erhalten. Dysport® wird durch intramuskuläre Injektion in die oben beispielhaft beschriebenen Muskeln verabreicht.

In den Musculus biceps brachii wird an zwei Stellen injiziert, in alle anderen Muskeln an jeweils einer Stelle.

Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Abtasten (Palpation) festgelegt werden können, wird die Verwendung einer unterstützenden Injektionstechnik, z.B. Elektromyographie, elektrische Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen zu bestimmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Dysport® sollte wiederholt werden, wenn die Wirkung der vorhergehenden Injektion nachgelassen hat, allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden Injektion. Die Mehrheit der Patienten in klinischen Studien wurde nach etwa 12-16 Wochen erneut behandelt; bei einigen Patienten trat jedoch eine länger andauernde Wirkung auf, z.B. 20 Wochen. Durch den Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion können Anpassungen der Dysport®-Dosis und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein. Klinische Verbesserungen können etwa eine Woche nach der Behandlung mit Dysport® erwartet werden.

d) Dynamischer Spitzfuss (infantile Zerebralparese)

Dosierung

Die empfohlene Maximaldosis liegt bei 20 U Dysport®/kg Körpergewicht, die maximale Gesamtdosis bei 500 U Dysport®.

Ist nur eine Wade betroffen, sollte die Höchstdosis 10 U Dysport®/kg Körpergewicht nicht überschreiten.

Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden bei Patienten, die gleichzeitig Injektionen in andere Muskelgruppen benötigen, oder falls vermutet wird, dass die genannte Dosierung zu einer übermässigen Schwächung der behandelten Muskeln führen könnte, etwa bei Patienten mit kleinen Muskeln.

Die Dosierung nachfolgender Behandlungen sollte je nach Ansprechen angepasst werden und zwischen 10-20 U Dysport®/kg Körpergewicht liegen. Die Maximaldosis von 20 U Dysport®/kg Körpergewicht (verteilt auf beide Beine) oder die maximale Gesamtdosis von 500 U Dysport®, je nachdem welche Dosierung niedriger ist, darf nicht überschritten werden.

Durchführung der Injektion

Streng intramuskuläre Injektion in den lateralen und den medialen Kopf des M. gastrocnemius an je 1-2 Injektionsstellen (siehe Abbildung), wobei maximal 125 U Dysport® je Injektionsstelle und maximal 250 U Dysport® je Muskelgruppe injiziert werden sollen. Je nach klinischem Befund ist auch eine Injektion des M. soleus sowie des M. tibialis posterior zu erwägen.

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Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Spastizität kann innerhalb von 2 Wochen erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 16 Wochen oder wenn erforderlich bei Rückkehr der Symptome wiederholt werden, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.

e) Axillare Hyperhidrose

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 100 U Dysport® pro Achsel.

Durchführung der Injektion

Das Injektionsgebiet sollte zuvor anhand des Iod-Stärke-Tests festgelegt werden. Beide Achseln sollten gewaschen und desinfiziert werden. Anschliessend erfolgen intradermale Injektionen von jeweils 10 U Dysport® an 10 Stellen.

Dauer der Anwendung

Der maximale therapeutische Effekt kann innerhalb von 2 Wochen nach Injektion erwartet werden. Bei den meisten Patienten wird die empfohlene Dosis die gesteigerte Achselschweisssekretion für ungefähr 48 Wochen hinreichend unterdrücken.

Weitere Injektionen sollten individuell festgelegt werden, wenn die Schweisssekretion des Patienten wieder ein unannehmbares Mass angenommen hat, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen erfolgen. Es gibt Hinweise, dass bei wiederholten Behandlungen die Injektionsintervalle tendenziell länger werden.

Kontraindikationen

Nachgewiesene Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dysport® soll nur von Ärzten angewendet werden, die sich eingehend mit Indikationen, Injektionstechnik und Nebenwirkungen von Botulinumtoxin vertraut gemacht haben.

Die empfohlene Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Dysport® darf nicht überschritten werden (siehe Kapitel «Dosierung / Anwendung»).

Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass er andere behandelnde Ärzte über die Therapie mit Dysport® informieren muss.

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung der Toxinwirkung an vom Injektionsort entfernte Stellen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für das Auftreten solcher Nebenwirkungen könnte reduziert werden, indem die minimal wirksame Dosis angewendet und die empfohlene Dosis nicht überschritten wird. Auch bei therapeutischen Dosierungen kann eine übermässige Muskelschwäche auftreten. In einigen Fällen wurden auch Dysphagie, Pneumonien und/oder ausgeprägte Schwächezustände beobachtet, welche in sehr seltenen Fällen letal endeten.

Das Risiko für Nebenwirkungen ist erhöht bei

•Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen wie Schluck- und Atemstörungen (insbesondere bei Patienten mit Dysphagie oder Aspiration in der Anamnese).

•subklinischem oder klinischem Befund einer merklich gestörten neuromuskulären Übertragung (z.B. Myasthenia gravis).

Patienten mit diesen Erkrankungen können eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Botulinumtoxin aufweisen, was zu vermehrten Nebenwirkungen (z.B. übermässige Muskelschwäche) führen kann. Insbesondere besteht bei Patienten mit vorbestehenden Schluck- und Atemstörungen die Gefahr, dass diese sich verstärken, wenn das Toxin sich in die betreffenden Muskeln ausbreitet. Bei diesen Patienten ist das Risiko für eine Aspiration erhöht.

Bei Patienten mit solchen Grunderkrankungen darf Dysport® daher nur unter Aufsicht eines Spezialisten und engmaschiger Überwachung angewendet werden, und die Anwendung darf nur dann erfolgen, wenn der von der Behandlung zu erwartende Vorteil das Risiko überwiegt.

Patienten bzw. pflegende Personen sind darauf hinzuweisen, dass der ärztliche Notdienst sofort zu benachrichtigen ist, wenn Schluck-, Sprech- oder Atemstörungen auftreten.

Zur Behandlung des dynamischen Spitzfusses (infantile Zerebralparese) darf Dysport® bei Kindern erst ab dem Alter von 2 Jahren verabreicht werden.

Antikörperbildung gegenüber Botulinumtoxin ist bei mit Dysport® behandelten Patienten selten beobachtet worden. Klinisch können neutralisierende Antikörper durch eine deutliche Verminderung des Therapieerfolges und/oder die Notwendigkeit stetiger Dosiserhöhungen erkannt werden. Da das Risiko der Antikörperbildung bei höheren Dosen und geringen Dosierungsintervallen ansteigt, sollte die minimal wirksame Dosis innerhalb grösstmöglicher Therapieintervalle angewendet werden.

Wie bei jeder intramuskulären Injektion sollte Dysport® bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder Infektionen bzw. Entzündungen an der geplanten Injektionsstelle nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Eine Durchstechflasche Dysport® darf nur bei einem einzigen Patienten und nur während einer einzigen Behandlung angewendet werden. Nicht verwendetes Dysport® muss entsorgt werden, wie in Kapitel «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Bestimmte Vorsichtsmassnahmen müssen bei der Zubereitung und Verabreichung des Produkts beachtet werden, wie auch bei der Inaktivierung und Entsorgung von nicht verwendeter Injektionslösung (siehe Kapitel «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»).

Dysport® enthält eine geringe Menge Humanalbumin, das aus gepooltem, humanem Plasma hergestellt wird. Die Plasmaspenden stammen ausschliesslich aus behördlich zugelassenen Blutzentren und sowohl von bezahlten als auch von unbezahlten freiwilligen Spendern. Alle zur Herstellung des Albumins verwendeten Plasmaspenden sind HBs-Antigen-, Anti-HCV- und Anti-HIV-negativ und weisen keine pathologisch erhöhten GPT-Werte auf. Das Risiko einer Übertragung von viralen Infektionen kann nach Verwendung von menschlichem Blut oder Blutprodukten jedoch nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Die Wirkung von Botulinumtoxin kann durch Arzneimittel, die direkt oder indirekt die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen (unter anderem Aminoglykoside; Muskelrelaxantien; Curare-artige, nicht depolarisierende Blocker), verstärkt werden. Solche Arzneimittel sollten bei mit Botulinumtoxin behandelten Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Spezielle Studien zu Wechselwirkungen mit diesen oder anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es existieren keine kontrollierten Humanstudien zur Anwendung von Botulinumtoxin A beim Menschen während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen, abgesehen von hohen Dosen, die mütterliche Toxizität bewirken (siehe Kapitel «Präklinische Daten»).

Inwieweit für den Menschen ein potentielles Risiko besteht, ist nicht bekannt. Dysport® sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte sie auf potentielle Risiken hingewiesen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Botulinumtoxin A in die Muttermilch übergeht. Dies wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht. Die Anwendung von Botulinumtoxin A während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Botulinumtoxin A kann unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwächung der Muskulatur, Ptosis und/oder Sehstörungen hervorrufen. Dadurch kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen können aufgrund einer zu tief oder falsch platzierten Injektion von Dysport® auftreten, die zu einer vorübergehenden Paralyse nahe liegender Muskelgruppen führen kann.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Alle Indikationen

Während klinischer Studien trat bei ungefähr 25% der mit Dysport® behandelten Patienten eine unerwünschte Wirkung auf.

Bei allen Indikationen wurde von lokaler Muskelschwäche berichtet; dies entspricht dem Wirkmechanismus des Toxins.

Nach Behandlung mit Botulinumtoxin A wurde von Asthenie, Ermüdung und grippeähnlichen Erkrankungen berichtet.

Wie bei jeder Injektionsbehandlung zu erwarten, wurde auch von Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich blauer Fleck und Schmerzen, berichtet.

Zusätzlich wurde über folgende indikationsspezifische unerwünschte Wirkungen berichtet:

a) Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Nervensystem:

Häufig: Gesichtsparese.

Gelegentlich: Lähmung des siebten Hirnnerven.

Augen:

Sehr häufig: Ptose (11%).

Häufig: Doppeltsehen, trockenes Auge, Tränensekretion verstärkt, Augenlidödem.

Selten: Entropium, Ophthalmoplegie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Gelegentlich: Ermüdung, Asthenie.

b) Torticollis spasticus

Nervensystem:

Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Gesichtsparese.

Augen:

Häufig: Sehen verschwommen, Sehschärfe vermindert.

Respirationstrakt:

Häufig: Dysphonie, Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt:

Sehr häufig: Dysphagie (17%), Mundtrockenheit (16%).

Gelegentlich: Übelkeit.

Muskelskelettsystem:

Sehr häufig: Muskelschwäche (19%).

Häufig: Nackenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, muskuloskelettale Steifigkeit.

Gelegentlich: Muskelatrophie, Kiefererkrankung.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Sehr häufig: Müdigkeit (13%).

Auch unter anderen Botulinumtoxin-Präparaten wurden Dysphagien beobachtet, welche in Einzelfällen mit einer Aspiration einhergingen. Die Dysphagie scheint dosisabhängig zu sein und tritt am häufigsten nach Injektion in den M. sternocleidomastoideus auf. Weiche Nahrung kann erforderlich sein, bis die Symptome abklingen. Weitere Massnahmen (z.B. Ernährungssonde) können unter Umständen notwendig werden.

c) Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Häufig: Wie bei jeder Injektion zu erwarten, wurde nach Verabreichung über Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Erytheme, Schwellung usw.) berichtet.

Gelegentlich: Asthenie, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung.

Muskelskelettsystem:

Häufig: Muskelschwäche

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Sturz*

*Inzidenz von Sturz: 2,0% bei den mit Dysport® behandelten Probanden, 2,2% bei den mit Placebo behandelten Probanden

In den unverblindeten Studien wurden auch die folgenden Nebenwirkungen festgestellt:

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Gangstörung, blauer Fleck und Blutung an der Injektionsstelle.

Muskelskelettsystem:

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Schmerz in einer Extremität.

Nervensystem:

Erhöhter Muskeltonus.

Gastrointestinaltrakt:

Dysphagie.

d) Dynamischer Spitzfuss (infantile Zerebralparese)

Nervensystem:

Häufig: Gangstörung.

Gastrointestinaltrakt:

Häufig: Stuhlinkontinenz.

Muskelskelettsystem:

Häufig: Muskelschwäche, Myalgie.

Niere und Harnwege:

Häufig: Harninkontinenz (infolge reflektorischer Entspannung der spastischen Beckenbodenmuskulatur).

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig:. Sturz

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Häufig: Ermüdung, Asthenie.

Gelegentlich: Grippeähnliche Erkrankung.

e) Axillare Hyperhidrose

Haut:

Häufig: Kompensatorisches Schwitzen, Pruritus.

Erfahrungen zur Sicherheit nach Markteinführung

Das Nebenwirkungsprofil, das der Zulassungsinhaberin seit Markteinführung übermittelt wurde, spiegelt die Pharmakologie des Produkts wider und entspricht dem während klinischer Studien beobachteten. Es gab vereinzelt Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen.

In sehr seltenen Fällen wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung der Toxinwirkung an vom Injektionsort entfernte Stellen berichtet (übermässige Muskelschwäche, Dysphagie, Aspirationspneumonie mit bisweilen tödlichem Ausgang).

Gelegentlich ist nach Anwendung von Dysport® über Hautrötung berichtet worden. Sehr selten wurde nach Behandlung mit Dysport® von neuralgischen Muskelatrophien berichtet.

Überdosierung

Überdosierungen können ausgeprägte und von der Injektionsstelle entfernte neuromuskuläre Lähmungen erzeugen. In solchen Fällen besteht ein erhöhtes Risiko, dass das Neurotoxin in die Blutbahn gelangt und zu Komplikationen führt, wie sie nach oralen Botulinum-Intoxikationen auftreten (z.B. Dysphagie und Dysphonie). Die Symptome der Überdosierung treten häufig nicht unmittelbar nach der Injektion auf. Aufgrund der langen Wirkungsdauer von Botulinumtoxin sollte der Patient im Falle einer Überdosierung über mehrere Wochen auf Symptome einer Toxinausbreitung oder einer Paralyse bzw. übermässigen Schwäche von Muskeln medizinisch überwacht werden. Diese Massnahmen können auch bei versehentlichem Kontakt (siehe Kapitel «Hinweise für die Handhabung») oder oraler Aufnahme notwendig sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot; vom Antitoxin ist keine therapeutische Wirkung zu erwarten. Es werden daher allgemeine supportive Massnahmen empfohlen. Gegebenenfalls kann eine Hospitalisierung sowie im Falle einer Lähmung der Atemmuskulatur eine künstliche Beatmung erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere peripher wirkende Muskelrelaxanzien, ATC-Code: M03AX01.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihidrotika, ATC-Code: D11AA.

Wirkungsmechanismus

Botulinumtoxin A blockiert selektiv die Übertragung an cholinergen Nervenendigungen durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin. Die chemische Denervierung bewirkt am Skelettmuskel eine schlaffe Lähmung, an ekkrinen Schweissdrüsen eine Hypo- bzw. Anhidrose, an parasympathisch innervierten glatten Muskeln eine Atonie.

Die Wiederherstellung der Impulsübertragung erfolgt über neu gebildete Nervenendigungen und motorische Endplatten. Dieser Regenerationsprozess beginnt ca. 8 Wochen nach Toxinverabreichung. Die funktionsfähigen, neu gebildeten Strukturen weichen anatomisch teilweise von den bisherigen ab.

Nach wiederholter Injektion von Dysport® konnten experimentell keine chronischen toxischen Wirkungen beobachtet werden.

Klinische Wirksamkeit

In einer Dosisfindungsstudie wurden 82 Patienten mit Armspastik infolge eines Schlaganfalles mit Placebo, 500, 1.000 oder 1.500 U Dysport® behandelt. Als primärer Studienendpunkt konnte nach 4 Wochen bei allen 3 Dosierungen eine signifikante Abnahme der Spastik anhand der sechsstufigen Modified Ashworth Scale (MAS) für wenigstens eines der untersuchten Ellenbogen-, Hand- oder Fingergelenke nachgewiesen werden: So hatten z.B. 90,9% der mit 1.000 U Dysport® behandelten Patienten Abnahmen um 1 bis 4 Stufen in der MAS (p = 0,001), die teilweise bis zu 16 Wochen anhielten. Bei den Placebo-Patienten zeigten nur 68,4% eine Reduktion um 1 bis max. 2 Stufen. Bei den sekundären Studienendpunkten, wie aktives und passives Bewegungsausmass, subjektive Bewertung der Funktionalität und Schmerzskalen zeigten die mit Dysport® behandelten Patienten bessere Ergebnisse. Bei den zur Beobachtung neurogener Schluckstörungen durchgeführten Schlucktests zeigten sich im gesamten Studienverlauf keine Auffälligkeiten. Die Dosierung von 1.000 U Dysport® zeigte das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis. Diese Ergebnisse wurden in einer hinsichtlich Design und Methodik vergleichbaren placebo-kontrollierten Folgestudie mit 59 Patienten und 1.000 U Dysport® bestätigt. Die gute Wirksamkeit hinsichtlich Bewegungsausmass, pflegerischen Aspekten, funktionalen Fähigkeiten und Schmerzen - auch bei wiederholter Injektion von max. 1.000 U Dysport® - konnte in einer offenen Studie mit 51 Patienten gezeigt werden. Die Sicherheit der 3 Behandlungszyklen, die sich max. über 1 Jahr erstreckten, wurde aufgrund der geringen Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse positiv bewertet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport® für die Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten wurde weiterhin in der Studie „Multicentre, prospective, double blind, randomised, placebo controlled study, assessing the efficacy and safety of Dysport® intramuscular injections used for the treatment of upper limb spasticity in adult subjects with spastic hemiparesis due to stroke or traumatic brain injury“ untersucht. In der Studie waren 238 Patienten (159 Dysport® und 79 Placebo) mit Spastik der oberen Extremitäten eingeschlossen. Die Ursache der Spastik in der Studie war bei 90,3% der Probanden ein Schlaganfall und bei 9,7% der Probanden eine traumatische Hirnverletzung. Die Anzahl der Probanden mit Spastik nach einer traumatischen Hirnverletzung erlaubte keine aussagekräftige statistische Analyse.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Muskeltonus der primären Ziel-Muskelgruppe (primary targeted muscle group, PTMG) in der 4. Woche, gemessen anhand der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS) und der erste sekundäre Endpunkt war das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) zum Ansprechen auf die Behandlung. Die Hauptergebnisse, die in der 4. und der 12. Woche erzielt wurden, sind unten dargestellt:

4. Woche

12. Woche

Placebo

(N=79)

Dysport®

(500 U)

(N=80)

Dysport®

(1.000 U)

(N=79)

Placebo

(N=79)

Dysport®

(500 U)

(N=80)

Dysport®

(1.000 U)

(N=79)

LS mittlere Änderung von der Basislinie für den Muskeltonus der PTMG auf der MAS

-0,3

-1,2**

-1,4**

-0,1

n=75

-0,7**

n=76

-0,8**

n=76

LS mittleres PGA zum Ansprechen auf die Behandlung

0,7

1,4*

1,8**

0,4

n=75

0,5

n=76

1,0*

n=76

LS mittlere Änderung von der Basislinie für den Muskeltonus des Handgelenksbeugers auf der MAS

-0,3

n=54

-1,4**

n=57

-1,6**

n=58

-0,3

n=52

-0,7*

n=54

-0,9*

n=56

LS mittlere Änderung von der Basislinie für den Muskeltonus des Fingerbeugers auf der MAS

-0,3

n=70

-0,9*

n=66

-1,2**

n=73

-0,1

n=67

-0,4*

n=62

-0,6*

n=70

LS mittlere Änderung von der Basislinie für den Muskeltonus des Ellenbogenbeugers auf der MAS

-0,3

n=56

-1,0*

n=61

-1,2**

n=48

-0,3

n=53

-0,7*

n=58

-0,8*

n=46

Mittlere Änderung von der Basislinie für den Muskeltonus des Schulterstreckers auf der MAS (1)

-0,4n=12

-0,6

n=7

-0,7

n=6

0,0

n=12

-0,9

n=7

0,0

n=6

*p<0,05; ** p<0,0001 LS = Least Square (kleinstes Quadrat)(1) Aufgrund der niedrigen Frequenz in der Behandlungs- und Placebo-Gruppe wurden keine statistischen Prüfungen durchgeführt.

Um die Auswirkungen der Behandlung auf die funktionellen Einschränkungen zu untersuchen, wurden Bewertungen anhand der Disability Assessment Scale (DAS) durchgeführt. Die DAS-Werte der Responder für das eigentliche Ziel der Behandlung (intention-to-treat-, ITT-Population) sind unten dargestellt:

Behandlungs-gruppe

4. Woche % Responder

12. Woche % Responder

Dysport®

500 U

50,0n=80

p = 0,13

41,3n=76

p = 0,11

Dysport® 1.000 U

62,0n=78

p = 0,0018

55,7n=76

p = 0,0004

Placebo

39,2n=79

32,9n=75

* In DAS eingeschlossene Bereiche sind Hygiene, Position der Extremitäten, Ankleiden und Schmerz.

Sowohl 500 U als auch 1.000 U resultierten in statistisch signifikanten Verbesserungen in Winkel und Grad der Spastik, bewertet anhand der Tardieu-Skala in der 4. Woche in allen Muskelgruppen (Finger, Handgelenke oder Ellenbogenbeuger), verglichen mit Placebo. Verringerungen des Grades der Spastik waren auch in der 12. Woche signifikant für alle Muskelgruppen für 1.000 U, verglichen mit Placebo.

1.000 U Dysport® verbesserten in der 4. Woche statistisch den aktiven Bewegungsbereich (active range of motion, AROM) um klinisch bedeutsame Spannen in Ellenbogen (+18,3 Grad), Handgelenk (+35,2 Grad) und Finger-Muskeln (+11,8 Grad) während es keine Verbesserung in der Placebo-Gruppe gab. 500 U Dysport® zeigten einen ähnlichen Nutzen auf den aktiven Bewegungsbereich der Finger-Muskeln.

Verbesserungen hinsichtlich einer Erleichterung des Anbringens einer Schiene durch den Probanden waren nach 4 und 12 Wochen statistisch signifikant grösser bei den Behandlungsgruppen mit 500 U und 1.000 U gegenüber der Placebo-Gruppe.

In einer Dosisfindungsstudie wurden 125 Patienten im Alter von 2-9 Jahren mit diplegischer Zerebralparese und dynamischem Spitzfuss entweder Placebo, 10, 20 oder 30 U Dysport®/kg Körpergewicht (KG) in die Wadenmuskulatur verabreicht. Die maximale Gastrocnemius-Länge bei passiver Dehnung und die genutzte Muskellänge beim Gehen (willkürliche Aktivität) wurden elektrogoniometrisch gemessen und aus der Differenz die dynamische Komponente als primärer Studienendpunkt ermittelt. Bei allen eingesetzten Dysport®-Dosierungen konnte eine Zunahme der Muskellänge beim Gehen und damit eine Abnahme der dynamischen Komponente in Woche 4 nachgewiesen werden. Bei der Dosierung von 20 U Dysport®/kg KG wurde durch eine Abnahme der dynamischen Komponente um 1,84 ± 2,07 der stärkste therapeutische Gewinn erzielt (p = 0,009), der auch in Woche 16 noch nachweisbar war. Im Vergleich dazu nahm bei Placebo der Wert lediglich um 0,38 ± 1,43 ab. Sekundäre Studienendpunkte waren die funktionelle Beurteilung des Gangbildes, das Bewegungsausmass im Sprunggelenk, der Gross Motor Function Measure (GMFM) sowie die subjektive Beurteilung des Gehvermögens (Fuss-Boden-Kontakt). Hier zeigten die mit Dysport® behandelten Patienten bessere Ergebnisse.

In einer placebo-kontrollierten Studie erhielten 40 Kinder mit hemi- oder diplegischer Zerebralparese und dynamischem Spitzfuss entweder Dysport® oder Placebo in den M. gastrocnemius, den M. soleus und teilweise in die ischiokrurale Muskulatur. Die Dosierung wurde individuell angepasst (diplegische Patienten: 25 ± 3 U Dysport®/kg KG, auf beide Beine aufgeteilt; hemiplegische Patienten: 16 ± 4 U Dysport®/kg KG). Bei den videografischen Ganganalysen in Woche 6 (primärer Studienendpunkt) ergab die Bewertung des Fuss-Boden-Kontaktes in der Dysport®-Gruppe eine signifikante Verbesserung (p <0,001): Die Anzahl der Patienten, die die Fusssohle vollständig aufsetzen konnten, erhöhte sich in der Dysport®-Gruppe von 12% vor der Behandlung über 28% in Woche 6 auf 30% in Woche 12. In der Placebo-Gruppe ging der Wert von 9% vor Behandlung und in Woche 6 auf 0% in Woche 12 zurück. Der positive therapeutische Effekt konnte auch bei den sekundären Studienendpunkten beobachtet werden: Reduktion der Spitzfuss-Deformität, Zunahme des passiven Bewegungsausmasses im Sprunggelenk (Dorsalflexion), Verbesserung der Mobilität anhand eines Fragebogens sowie funktionaler Gewinn im GMFM.

Das verbesserte Gangbild wurde in einer weiteren Studie mit 52 Patienten im Alter von 2-7 Jahren mit diplegischer Zerebralparese und dynamischem Spitzfuss, die mit Placebo oder 30 U Dysport®/kg KG behandelt wurden, bestätigt.

Zusammenfassend ist in punkto Sicherheit aufgrund der genannten Studien das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv zu bewerten. Das grösste Risiko ergibt sich aus einer zu starken Schwächung der Ziel- oder benachbarten Muskulatur, was zu einer verminderten Standstabilität beim Stehen und Gehen und damit zu einer möglichen Sturz- und Verletzungsgefahr führen kann.

Im Rahmen einer doppelblinden Studie erhielten insg. 152 Patienten mit axillarer Hyperhidrose entweder 200 U Dysport® oder Placebo intradermal in eine der Achselhöhlen. Primärer Studienendpunkt war die Abnahme der Schweissmenge, die gravimetrisch bestimmt wurde. Der Ausgangswert von 192 ± 136 mg Schweiss pro Minute war 2 Wochen nach Injektion von Dysport® auf 24 ± 27 mg/min abgesunken. Zwei Wochen nach der ersten Behandlung wurden in die vorher mit Placebo behandelte Achselhöhle 100 U Dysport® injiziert. Hier wurde nach 2 weiteren Wochen eine Schweissproduktion von 32 ± 39 mg/min gemessen (p <0,001). Auch nach 24 Wochen war die Schweissmenge noch immer weit unterhalb des Ausgangswertes (200 U: 67 ± 66 mg/min; 100 U: 65 ± 64 mg/min). Da keine unerwarteten Nebenwirkungen auftraten, wurde das Nutzen-Risiko-Verhältnis der beiden Dosierungen positiv bewertet.

Pharmakokinetik

Absorption / Distribution

Das Neurotoxin wird aus Gastrointestinaltrakt und Muskelgewebe umfangreich absorbiert. Die Aufnahme in cholinerge Nervenendigungen erfolgt über spezifische Rezeptoren in der Plasmamembran. In motorischen Nervenzellen wird das Neurotoxin intraaxonal retrograd transportiert. Im Soma von Motoneuronen im Rückenmark wurde radioaktiv markiertes Material ohne funktionelle Aktivität nachgewiesen. In sensiblen Nervenfasern wurde kein Neurotoxin gefunden. Das Neurotoxin penetriert nicht die Blut-Hirnschranke.

Bei therapeutischer Injektion treten Wirkung und Nebenwirkungen mit einer Latenz von 2 bis 7 Tagen ein; die Wirkdauer schwankt zwischen 8 Wochen und 8 Monaten. Von der Injektionsstelle diffundiert das Neurotoxin in benachbartes Gewebe. Der Umfang der Diffusion ist von den anatomischen Gegebenheiten (Aponeurosen und Faszien stellen ein mechanisches Hindernis dar), vom Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig. Je grösser das Injektionsvolumen und je höher die Dosis, umso ausgeprägter und häufiger sind unerwünschte Wirkungen.

Metabolismus / Elimination

Untersuchungen zum Metabolismus und zur Ausscheidung liegen nicht vor. Es wird angenommen, dass das Botulinumtoxin durch extra- und intrazelluläre Proteolyse abgebaut und die Aminosäuren in den eigenen Aminosäuren-Pool aufgenommen werden.

Präklinische Daten

Studien zur Reproduktionstoxizität an trächtigen Ratten und Kaninchen, bei denen jeweils täglich Botulinumtoxin A in Dosen von 79 Einheiten/kg und 42 Einheiten/kg intramuskulär angewendet wurden, ergaben keine embryonale/fetale Toxizität. Bei höheren Dosen wurde bei beiden Spezies eine schwere mütterliche Toxizität beobachtet, assoziiert mit ausbleibender Nidation bei Ratten. Botulinumtoxin A zeigte keine teratogenen Eigenschaften, weder bei Ratten noch bei Kaninchen; auch in prä- und postnatalen Studien der F1-Generation bei Ratten wurden keine Effekte beobachtet. Die Fertilität war bei männlichen und weiblichen Tieren aufgrund eingeschränkter Paarung vermindert, was bei hohen Dosen durch Paralyse von Muskeln sekundär bedingt ist.

Eine chronische Toxizitätsstudie, die an Ratten mit bis zu 12 Einheiten/Tier durchgeführt wurde, ergab keine Anzeichen für eine systemische Toxizität. Wirkungen aus nichtklinischen Reproduktions und chronischen Toxizitätsstudien waren auf mit dem Wirkmechanismus von Botulinumtoxin A zusammenhängende Änderungen am injizierten Muskel begrenzt.

Am Auge von Kaninchen trat nach Anwendung von Botulinumtoxin A keine Augenreizung auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Kompatibilitätsstudien mit anderen als den unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Haltbarkeit

Haltbarkeit des Pulvers im unversehrten Behältnis: 24 Monate.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Faltschachtel mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2-8 °C (im Kühlschrank) in der Originalpackung lagern.

Hinweise für die Handhabung

Gebrauchsfertige Dysport®-Injektionslösung direkt nach Entnahme des Pulvers aus dem Kühlschrank herstellen:

Dysport® wird mit Hilfe einer Spritze gemäss nachfolgenden Angaben aufgelöst. Es entsteht eine klare Lösung.

Die Anweisungen zur Rekonstitution sind jeweils spezifisch für die Durchstechflaschen mit 300 U bzw. mit 500 U. Diese Volumina liefern Konzentrationen, die spezifisch für die Anwendung für jede der Indikationen sind.

Erhaltene Dosis in U pro ml

Lösungsmittel* pro Durchstechflasche mit 500 U

Lösungsmittel* pro Durchstechflasche mit 300 U

500 U

1 ml

0,6 ml

200 U

2,5 ml

1,5 ml

100 U

5 ml

3 ml

* Konservierungsmittelfreie 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung

Hinweis:

Wenn verschiedene Wirkstärken von Dysport® während einer Behandlungssitzung angewendet werden, muss darauf geachtet werden, die korrekte Menge an Lösungsmittel zu verwenden. Die zuzugebende Menge isotoner Natriumchloridlösung ist für Dysport® 300 U und Dysport® 500 U verschieden. Jede Spritze ist entsprechend zu kennzeichnen.

Nach Rekonstitution wurde die Haltbarkeit bei 2-8 °C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Injektionslösung sofort angewendet werden. Wenn sie nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Lagerung verantwortlich, die nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen sollte. Nicht für eine weitere Anwendung einfrieren.

Beseitigung

Botulinumtoxin ist sehr empfindlich gegenüber Hitze und Chemikalien.

Verschüttetes Dysport®-Pulver muss mit einem saugfähigen Tuch, das mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1% freies Chlor) getränkt wurde, aufgewischt werden.

Verschüttete Dysport®-Injektionslösung muss mit einem trockenen, saugfähigen Tuch aufgewischt werden.

Die verunreinigten Oberflächen sollten mit einem saugfähigen Tuch, das mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1% freies Chlor) getränkt wurde, gereinigt und anschliessend trockengerieben werden.

Falls eine Durchstechflasche zerbrochen ist, sollten die Glasscherben vorsichtig gesammelt und das Pulver bzw. die Flüssigkeit wie oben angegeben aufgewischt werden, wobei Hautverletzungen vermieden werden müssen.

Nach Hautkontakt mit dem Produkt muss die betroffene Hautfläche erst mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1% freies Chlor), dann gründlich unter fliessendem Wasser gewaschen werden.

Nach Augenkontakt mit dem Produkt muss das betroffene Auge 15 Minuten gründlich mit reichlich Wasser oder steriler isotoner Natriumchloridlösung gespült werden.

Im Fall einer Verletzung des Anwenders (durch Schnitt oder Injektion) muss die betroffene Hautfläche erst mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1% freies Chlor), dann gründlich unter fliessendem Wasser gewaschen werden. Abhängig von der injizierten Dosis sollte die Person überwacht und gegebenenfalls entsprechende medizinische Massnahmen ergriffen werden.

Empfehlungen für die Beseitigung der kontaminierten Gegenstände

Durchstechflaschen, deren Inhalt nicht vollständig benötigt wurde, sollten nicht geleert werden. Sie sollten zusammen mit Injektionsnadeln, Injektionsspritzen und anderen kontaminierten Materialien (Handschuhe, saugfähige Tücher, Glasscherben) in einem für spitze Gegenstände geeigneten Behälter entsorgt werden, welcher nach Gebrauch der Müllverbrennung zugeführt wird.

Zulassungsnummer

55057 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH

8620 Wetzikon ZH

Herstellerin

Ipsen Biopharm Ltd

Ash Road, Wrexham Industrial Estate

Wrexham, LL13 9UF, UK

Stand der Information

März 2016

Verwendung dieser Informationen

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