Lanvis Tabl 40 Mg 25 Stk

Lanvis Tabl 40 Mg 25 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Thioguaninum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Solani amylum, Acaciae gummi, Acidum stearinicum, Magnesii stearas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten à 40 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute myeloische Leukämie.

Lanvis kann auch zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie und der chronisch-myeloischen Leukämie angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Lanvis soll nur unter Aufsicht eines Hämatologen angewendet werden.

Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern beträgt die übliche Dosis 60–200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, verabreicht als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Tagesdosen.

Dosierung und Verabreichungsdauer hängen von den verwendeten Therapieschemen ab. Die Dosierung sollte individuell angepasst werden. Beim TAD-Schema werden 2-mal täglich 100 mg/m² an Tag 3–6 verabreicht. Nähere Angaben sind der Literatur zu entnehmen.

Lanvis sollte nüchtern eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Tabletten sollten nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden, respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung der Tabletten) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel wurden keine Studien durchgeführt. Eine Behandlung sollte mit Vorsicht erfolgen, evtl. mit reduzierter Dosis, und diese Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Aktivität der Thiopurin-Methyltransferase ist bei Geburt ausgereift.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thioguanin wird für die Erhaltungstherapie oder für ähnliche langfristige Therapien aufgrund des hohen Risikos einer Lebertoxizität mit Gefässendothelialschäden nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Lebertoxizität ist bei einem grossen Anteil von Kindern beobachtet worden, die Thioguanin als Teil ihrer Erhaltungstherapie für die akute lymphatische Leukämie oder bei anderen Erkrankungen, die einen langfristigen Einsatz von Thioguanin bedingen, erhalten haben. Männliche Patienten haben eine höhere Prävalenz für Lebertoxizität. Sie manifestiert sich üblicherweise als Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) (Hyperbilirubinämie, schmerzhafte Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund Flüssigkeitsansammlung und Aszites) oder portale Hypertension (Splenomegalie, Thrombozytopenie und Oesophagusvarizen). Ein Frühsymptom der VOD ist eine Thrombozytopenie (die nicht mit der Höhe der Leukozytenzahl korreliert und nicht von einer Splenomegalie begleitet ist). Histopathologische Merkmale dieser Toxizität schliessen hepatoportale Sklerose, noduläre regenerative Hyperplasie, Peliosis hepatis und periportale Fibrose ein.

Die Therapie mit Thioguanin sollte bei Patienten mit Zeichen einer Lebertoxizität abgebrochen werden. Nach Abbruch der Therapie wurde ein Rückgang der Lebertoxizität beobachtet.

Leberfunktionstests sollten wöchentlich durchgeführt werden. Über eine Erhöhung der Leberenzyme ist bei der Lebertoxizität berichtet worden, muss aber nicht immer vorkommen.

Thioguanin wirkt myelosuppressiv und führt zu Leukopenie und Thrombozytopenie. Während der Behandlung muss das Blutbild häufig kontrolliert werden.

Patienten, die mit myelosuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, sind für Infektionen besonders anfällig. Während der Behandlung mit Lanvis sind die Patienten deshalb sorgfältig hinsichtlich Infektionen zu überwachen.

Während der Induktion einer Remission, besonders wenn es zu einer raschen Zellauflösung kommt, sind Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um das Risiko einer Harnsäure-Nephropathie zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Thioguanin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Lanvis eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizitätserscheinungen erkennen können.

Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich.

Die Anwendung von Lanvis bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Während einer Therapie mit Lanvis durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Wie andere zytotoxische Mittel besitzt Lanvis eine potentiell mutagene und teratogene Wirkung. In vereinzelten Fällen haben Männer, die Kombinationen von zytotoxischen Mitteln einschliesslich Lanvis erhielten, Kinder mit angeborenen Anomalien gezeugt. Bei der Behandlung männlicher Patienten ist dieses potentielle Risiko daher in Betracht zu ziehen.

Interaktionen

Es ist keine Dosisreduktion nötig bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol.

Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Lanvis verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber es könnten bei der Anwendung in der Schwangerschaft schwerwiegende kongenitale Missbildungen auftreten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel besitzt Lanvis eine potenzielle teratogene Wirkung, welche auch in Tierversuchen nachgewiesen wurde (siehe «Präklinische Daten»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während der Schwangerschaft, speziell im ersten Trimenon, darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der therapeutische Nutzen für die Schwangere rechtfertige das Risiko für den Föten.

Es ist nicht bekannt, ob Thioguanin in die Muttermilch übergeht. Mütter sollen während der Behandlung mit Lanvis ihre Kinder nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung ist Myelosuppression. Hyperurikämie entsteht häufig als Folge des schnellen Zellzerfalls. Deshalb sollte eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins durchgeführt werden. Weiterhin sollte Allopurinol gegeben werden.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie,Thrombozytopenie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen.

Selten: intestinale Nekrose, Perforation.

Leber und Galle

Häufig: Lebertoxizität, üblicherweise als Lebervenenverschlusskrankheit (VOD).

Einzelfälle von zentrilobulärer Lebernekrose bei Patienten, die eine kombinierte Chemotherapie, orale Kontrazeptiva, hochdosiertes Thioguanin oder Alkohol erhalten haben.

Überdosierung

Thioguanin ist myelotoxisch. Es ist zu erwarten, dass eine hämatologische Toxizität bei chronischer Überdosierung stärker ausgeprägt ist als nach der Einnahme einer einzelnen Lanvis-Überdosis.

Es ist kein Antidot bekannt. Das Blutbild sollte sorgfältig überwacht und nötigenfalls sollten allgemeine unterstützende Massnahmen – eventuell mit Bluttransfusion – getroffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB03

Thioguanin ist ein 6-Thiol-Analogon von Guanin und wirkt als Purin-Antimetabolit. Thioguanin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase) und wird zu 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) umgewandelt. Letztere erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und interferiert mit der Synthese von Guaninnukleotiden durch Hemmung der de-novo-Purinsynthese und der Konversion von Inosinsäure (IMP) zu Xanthylsäure (XMP). 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) wird ferner in das Diphosphat und Triphosphat umgewandelt, welche in die DNS und RNS eingebaut werden. Der Einbau von Thioguaninnukleotiden trägt möglicherweise zur Zytotoxizität von Thioguanin bei. Zwischen Thioguanin und Mercaptopurin besteht gewöhnlich eine Kreuzresistenz. Es ist nicht zu erwarten, dass Patienten, die gegen eines der beiden Präparate resistent sind, auf das andere Mittel ansprechen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei oraler Verabreichung von Thioguanin beträgt die Bioverfügbarkeit 30% (14–46%). Maximale Plasmaspiegel werden nach 2–4 Stunden erreicht. Die Gesamtradioaktivität im Blut erreicht nach etwa 8–10 h ihren Höhepunkt und klingt dann langsam ab. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Bioverfügbarkeit erniedrigt.

Distribution

Im Gehirn werden keine therapeutischen Konzentrationen von Thioguanin erreicht. Daten zu Plasmaproteinbindung und zum Verteilungsvolumen liegen nicht vor.

Metabolismus

Thioguanin wird weitgehend metabolisiert. Der Abbau erfolgt hauptsächlich durch Methylierung zu 2-Amino-6-methylthiopurin (= Methylthioguanin, MTG) katalysiert durch die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0,3% der weissen Bevölkerung sind defizient.

Desaminierung zu 2-Hydroxy-6-Mercaptopurin mit nachfolgender Oxidation zu 6-Thioharnsäure unter Beteiligung der Xanthinoxidase.

Elimination

Die Plasmaspiegel von Thioguanin nehmen biexponentiell ab mit einer terminalen Halbwertszeit von 5–9 h. Die Elimination erfolgt mit dem Urin, vorwiegend in Form von MTG. Thioguanin und 6-Thioharnsäure finden sich im Urin nur in geringen Mengen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz, älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Aufgrund seiner Wirkung auf die zelluläre DNS besitzt Thioguanin eine potentiell mutagene und karzinogene Wirkung. Das theoretische Risiko einer Karzinogenese ist bei der Behandlung mit Thioguanin daher in Betracht zu ziehen.

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch zeigte Thioguanin bei Ratten teratogene Wirkungen. Wenn die Substanz am 4. und 5. Trächtigkeitstag verabreicht wurde, enthielten 13% der Plazenten keine Föten und 19% der überlebenden Jungtiere waren missgebildet oder verkümmert. Die beobachteten Missbildungen schlossen generalisiertes Ödem, Schädeldefekte, generelle Skelett-Hypoplasie, Hydrocephalus, Hernien, Situs inversus und unvollständige Entwicklung der Gliedmassen ein.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Licht geschützt, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Lanvis und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

37890 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

April 2006.

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