Forxiga Filmtabl 10 Mg 28 Stk

Forxiga Filmtabl 10 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dapagliflozin.

Hilfsstoff: Lactosemonohydrat, Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 5 mg oder 10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Forxiga ist indiziert bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle als:

Monotherapie

• wenn Diät und körperliche Aktivität allein keine ausreichende glykämische Kontrolle ermöglicht.

Add-on-Kombinationstherapie

• in Kombination mit oralen Antidiabetika (Metformin, DPP4-Inhibitoren [mit oder ohne Metformin], Sulfonylharnstoff) und/oder Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn diese Behandlung zusammen mit Diät und körperlicher Aktivität keine ausreichende glykämische Kontrolle ermöglicht.

Dosierung/Anwendung

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Forxiga ist 5 mg 1× täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Forxiga 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.

Wenn Dapagliflozin in Kombination mit Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie z.B. einem Sulfonylharnstoff, angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Forxiga ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden (Patienten mit einer Kreatininclearanc [CrCl] <60 ml/min oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/min/1.73 m2 [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» sowie «Pharmakokinetik»]). Eine Dosisanpassung von Forxiga bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion

Eine Dosisanpassung von Forxiga bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Im Allgemeinen wird keine Dosisanpassung aufgrund des Alters empfohlen. Die Nierenfunktion und das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Forxiga sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Forxiga ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte nicht bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden (CrCl <60 ml/min oder eGFR <60 ml/min/1.73 m2). Forxiga wurde bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

  • Vor dem Therapiestart mit Dapagliflozin und danach mindestens jährlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
  • Vor der gleichzeitigen Verschreibung von Dapagliflozin und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung.
  • Im Falle einer Nierenfunktion, die sich einer mässigen Nierenfunktionsstörung nähert, mindestens zwei- bis viermal jährlich. Falls die Nierenfunktion unter eine CrCl 60 ml/min oder unter eine eGFR von 60 ml/min/1.73 m2 sinkt, soll die Therapie mit Dapagliflozin beendet werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Dapagliflozin wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Anwendung bei Patienten mit dem Risiko für einen Volumenmangel, Hypotension und/oder Störungen des Elektrolythaushalts

Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.

Dapagliflozin wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder die einen Volumenmangel haben.

Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.

Bei Patienten, die Dapagliflozin erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ketoazidose

Im Rahmen der Marktüberwachung nach Zulassung wurden unter der Behandlung mit Forxiga und anderen SGLT2-Inhibitoren schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Forxiga ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.

Bei Patienten, die unter Behandlung mit Forxiga Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atemprobleme, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Forxiga erwogen werden.

Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Forxiga sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt; bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie ACE Hemmer und Angiotensin II Agonisten, wahrscheinlicher. Die für alle Patienten gegebenen Empfehlungen zur Nierenfunktion gelten auch für ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren hatten unter Dapagliflozin häufiger Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Genitale Infektionen

Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie mit Dapagliflozin das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Verabreichung an Patienten, die mit Pioglitazon therapiert werden

Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumor unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitige mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf ein leichtes Ansteigen des Blasentumorrisikos unter der Therapie mit Pioglitazon schliessen.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hypoglykämie verursachen

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Forxiga eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Urosepsis und Pyelonephritis

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Forxiga und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Patienten sollten daher auf Zeichen und Symptome von Harnwegsinfekten untersucht werden und, falls angezeigt, soll rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Makrovaskuläre Ergebnisse

Eine Evidenz für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Forxiga oder andere Antidiabetika hat sich in klinischen Studien nicht ergeben. In einer Metaanalyse von 21 klinischen Studien war die Anwendung von Forxiga nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hilfsstoffe

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt primär durch die UGT1A9-abhängige Glucuronid-Konjugation.

Die Auswirkungen von Rauchen, Ernährung, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht speziell untersucht.

In vitro Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen

In in vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.

Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Dapagliflozin

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, wurde die Pharmakokinetik von Dapagliflozin nicht verändert durch: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin.

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Diuretika

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).

Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5-anhydroglucitol-Assay

Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Dapagliflozin während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.

Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Forxiga abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Forxiga darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Forxiga hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Dapagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In einer Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien wurden 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt.

Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen (Kurzzeitbehandlung) war bei Personen, die mit Dapagliflozin 10 mg behandelt wurden, ähnlich wie unter Placebo. Wenige unerwünschte Wirkungen führten zu einem Therapieabbruch und diese waren über die Studiengruppen hinweg ausgewogen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten zum Therapieabbruch führten, waren Nierenfunktionsstörungen (0,8%), verminderte Kreatinin-Clearance (0,6%), erhöhtes Kreatinin im Blut (0,3%), Harnwegsinfektionen (0,2%) und vulvovaginale mykotische Infektionen (0,1%).

Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit der leichten Hypoglykämie-Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien, in denen Dapagliflozin als Add-on zu Sulfonylharnstoff (SU) oder zu Insulin gegeben wurde. Die Kombinationstherapien mit Sulfonylharnstoff und Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten, Hypoglykämie).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (system organ class, SOC) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).

Unerwünschte Wirkungen in Placebo-kontrollierten Studiena

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig*: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsb,c, Harnwegsinfektionenb,d.

Gelegentlich**: Vulvovaginaler Pruritus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin)b.

Häufig*: Volumenmangelb,e.

Gelegentlich**: Durst.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich**: Verstopfung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich**: Hyperhidrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig*: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig*: Polyurief.

Gelegentlich**: Dysurie, Nykturie.

Untersuchungen

Häufig*: erhöhter Hämatokritb, Dyslipidämieb.

Gelegentlich**: erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut.

a Die Liste zeigt Daten bis zu 24 Wochen (Kurzzeittherapie), ungeachtet einer glykämischen Rescue-Therapie.

b Siehe entsprechenden Unterabschnitt für weitere Informationen.

c Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen z.B. folgende vordefinierte Standardbegriffe ein: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion im Genitalbereich, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Balanitis Candida, genitale Candidose, Infektion im Genitalbereich, Infektion im Genitalbereich beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.

d Harnwegsinfektion schliesst folgende Standardbegriffe ein, aufgelistet in der Reihenfolge der Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Cystitis, Harnwegsinfektion verursacht durch Escherichia, Urogenitaltraktinfektion, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion and Prostatitis.

e Volumenmangel schliesst z.B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.

f Polyurie schliesst die Standardbegriffe Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinproduktion ein.

* Berichtet bei ≥2% der Personen, ≥1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo.

** Berichtet bei ≥0,2% der Personen und ≥0,1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo, vom Prüfarzt berichtet als möglicherweise in Zusammenhang, wahrscheinlich in Zusammenhang oder in Zusammenhang mit der Studienbehandlung.

Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrund-Therapie ab.

In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 bzw. Woche 48 über leichte Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (6,0% bzw. 7,9%) und in der mit Dapagliflozin 5 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (5,5% bzw. 8,3%) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2,1% bzw. 2,1%).

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0,5% bzw. in Woche 104 bei 1,0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0,5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0,5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40,3% bzw. 53,1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43,4% bzw. 52,8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34,0% bzw. 41,6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.

Volumenmangel

Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel (einschliesslich Berichten von Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie) wurden bei 1,1% bzw. 0,7% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei <0,2% der Patienten auf und waren unter Dapagliflozin 10 mg und Placebo gleich häufig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurde bei 0,6% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, bei 0,8% unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0,4% unter Placebo über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet.

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5,5% bzw. 0,6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8,4% und 1,2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.

Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0,9% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.

Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte an genitalen Infektionen war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.

Harnwegsinfektionen

Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4,7% bzw. 3,5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher. Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.

Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3,7% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.

Parathormon (PTH)

Geringe Anstiege des PTH-Serumspiegels wurden beobachtet. Dabei waren die Anstiege bei Personen mit höherer PTH-Basiskonzentration grösser. Knochenmineraldichte-Messungen haben bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion keinen Hinweis auf einen Knochenverlust über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr ergeben.

Maligne Tumore

In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nicht-klinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Da das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren mit Vorsicht bedacht werden muss, wird es in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Über Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Urtikaria) unter Forxiga wurde berichtet. Schwere anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Reaktionen und Angioödem traten bei 0,2% der Patienten unter den Vergleichsbehandlungen auf, versus 0,3% unter Forxiga.

Laboruntersuchungen

Erhöhter Hämatokrit

Im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet bei Patienten, die Forxiga einnahmen. Dies begann in der Woche 1 und dauerte bis zur Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2,30% für Dapagliflozin 10 mg versus -0,33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphors

In Woche 24 wurde im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Serum-Phosphor-Wert beobachtet bei mit Forxiga behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (mittlerer Anstieg 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). In Woche 24 zeigten mehr Patienten ausgeprägte Laborwertveränderungen nämlich Hyperphosphatämie (≥5,6 mg/dl Altersgruppe 17 bis 65 Jahre oder ≥5,1 mg/dl Altersgruppe ≥66 Jahre) unter Forxiga als unter Placebo (1,7% unter Forxiga 10 mg versus 0,9% unter Placebo).

Auswirkung auf die Lipide

In Woche 24 war im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride -2,7% versus -0,7%.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei Personen im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Nierenversagen bei 14% der mit Dapagliflozin behandelten Personen und bei 7,9% der mit Placebo behandelten Personen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Nierenfunktion war Anstieg des Serum-Kreatinins. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen war vorübergehend und reversibel. Bei Personen im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen bezüglich Volumenmangels, meistens als Hypotonie berichtet, bei 1,7% versus 0,8% unter Dapagliflozin bzw. unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500-mg-Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyte und Biomarker für die Nierenfunktion.

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung eingeleitet werden. Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX09

Wirkungsmechanismus

Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.

SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar. Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrecht erhalten. Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung. Die Hemmung des Glucose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.

Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glucosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, hat sich eine anhaltende Glukosurie gezeigt.

Diese durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.

Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).

Klinische Studien

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 12 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien mit 6'144 Personen mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; 4'164 Personen wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. 11 Studien umfassten einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen, 6 mit Langzeit-Verlängerungen, die von 24 bis 78 Wochen reichten (bis zu einer Gesamtstudiendauer von 102 Wochen), und eine Studie hatte eine Dauer von 52 Wochen mit einer Langzeit-Verlängerung von 52 Wochen (Gesamtstudiendauer von 104 Wochen). Die mittlere Dauer der Diabetes Erkrankung reichte von 1,4 bis 16,9 Jahren. 51% hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung und 11% hatten eine moderate Nierenfunktionsstörung. 51% der Personen waren männlich, 83% waren Weisse, 10% waren asiatischer Herkunft, 3% waren Schwarze und 4% waren anderer ethnischer Zugehörigkeit. 80% der Personen hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥27 kg/m2.

Glykämische Kontrolle

Monotherapie

Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Forxiga bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über die Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt. Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktionen bis Woche 102 aufrechterhalten (-0,63%, -0,77% bzw. -0,18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).

Tabelle 1: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in Woche 24 (LOCFa)

Monotherapie
Dapagliflozin10 ​mgDapagliflozin5 ​mgPlacebo
Nb706475

HbA1c ​(%)

Mittlerer Ausgangswert8,017,837,79
Veränderung zum Ausgangswertc-0,89-0,77-0,23
Differenz zu Placeboc(95% KI)-0,66*(-0,96; -0,36)-0,54*(-0,84; -0,24)

Körpergewicht ​(kg)

Mittlerer Ausgangswert94,1387,1788,77
Veränderung zum Ausgangswertc-3,16-2,83-2,19
Differenz zu Placeboc(95% KI)-0,97(-2,20; 0,25)-0,65(-1,90; 0,61)

a LOCF (last observation carried forward): letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

* p-Wert <0,0001 versus Placebo

Kombinationstherapie

In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Forxiga bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6,5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 2). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,32% für Dapagliflozin und -0,14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Personen in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3,5% bzw. 4,3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40,8% bzw. 47,0%). Der Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56,2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50,0%.

Tabelle 2: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)

ParameterDapagliflozin+ MetforminGlipizid + Metformin
Nb400401

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert7,697,74
Veränderung zum Ausgangswertc-0,52-0,52
Differenz zu Glipizid ​+ ​Metforminc(95% KI)0,00d(-0,11; 0,11)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert88,4487,60
Veränderung zum Ausgangswertc-3,221,44
Differenz zu Glipizid ​+ ​Metforminc(95% KI)-4,65*(-5,14; -4,17)

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten

b Randomisierte und behandelte Personen mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin

* p-Wert <0,0001

Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0,0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Personen, die Placebo erhielten.

Die in Woche 24 beobachteten Reduktionen des HbA1c-Wertes blieben in den Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäss den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) und den bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,30% bzw. 0,38% in Woche 48. Die Reduktionen des HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieben bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,58%, -0,78% und 0,02% für 5 mg, 10 mg bzw. Placebo).

Im Rahmen der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,71% für Dapagliflozin 5 mg, -0,71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10,5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18,3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72,4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60,8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54,8%.

Tabelle 3: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Metformin

Add-on-Kombination
Metformin1
Dapagliflozin10 ​mgDapagliflozin5 ​mgPlacebo
Nb135137137

HbA1c ​(%)

Mittlerer Ausgangswert7,928,178,11
Veränderung zum Ausgangswertc-0,84-0,70-0,30
Differenz zu Placeboc(95% KI)-0,54*(-0,74; -0,34)-0,41*(-0,61; -0,21)
Personen ​(%), die einen HbA1c <7% erreichen:Adjustiert nach Ausgangswert40,6**37,5**25,9

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert86,2884,7387,74
Veränderung zum Ausgangswertc-2,86-3,04-0,89
Differenz zu Placeboc(95% KI)-1,97*(-2,63; -1,31)-2,16*(-2,81; -1,50)

1 Metformin ≥1500 mg/Tag

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

** p-Wert <0,05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 4: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Glimepirid

Add-on-Kombination
Sulfonylharnstoff (Glimepirid1)
Dapagliflozin10 ​mgDapagliflozin5 ​mgPlacebo
Nb151142145

HbA1c ​(%)

Mittlerer Ausgangswert8,078,128,15
Veränderung zum Ausgangswertc-0,82-0,63-0,13
Differenz zu Placeboc(95% KI)-0,68*(-0,86; -0,51)-0,49*(-0,67; -0,32)
Personen ​(%), die einen HbA1c <7% erreichen:Adjustiert nach Ausgangswert31,7*30,3*13,0

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert80,5681,0080,94
Veränderung zum Ausgangswertc-2,26-1,56-0,72
Differenz zu Placeboc(95% KI)-1,54*(-2,17; -0,92)-0,84*(-1,47; -0,21)

1 Glimepirid 4 mg/Tag

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 5: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)

Add-on-Kombination
DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± ​Metformin1
Dapagliflozin 10 ​mgPlacebo
Nb223224

HbA1c ​(%)

Mittlerer Ausgangswert7,907,97
Veränderung zum Ausgangswertc-0,450,04
Differenz zu Placeboc(95% KI)-0,48* (-0,62; -0,34)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert91,0289,23
Veränderung zum Ausgangswertc-2,14‑0,26
Differenz zu Placeboc(95% KI)-1,89*(-2,37; -1,40)

1 Metformin ≥1500 mg/Tag

2 Sitagliptin 100 mg/Tag

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)

ParameterDapagliflozin 10 ​mg + Insulin ± orale blutzucker­senkende Arzneimittel2Dapagliflozin 5 ​mg + Insulin ± orale blutzucker­senkende Arzneimittel2Placebo + Insulin ± orale blutzucker­senkende Arzneimittel2
Nb194211193

HbA1c ​(%)

mittlerer Ausgangswert8,588,618,46
Veränderung zum Ausgangswertc-0,90-0,82-0,30
Differenz zu Placeboc (95% KI)-0,60*(-0,74; -0,45)-0,52*(-0,66; -0,38)

Körpergewicht ​(kg)

Mittlerer Ausgangswert94,6393,2094,21
Veränderung zum Ausgangswertc-1,67-0,980,02
Differenz zu Placeboc (95% KI)-1,68*(-2,19; -1,18)-1,00*(-1,50; -0,50)

Mittlere tägliche Insulin‑Dosis (IU)1

Mittlerer Ausgangswert77,9677,1073,96
Veränderung zum Ausgangswertc-1,16-0,615,08
Differenz zu Placeboc (95% KI)-6,23*(-8,84; -3,63)-5,69*(-8,25; -3,13)

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration, falls erforderlich)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels

* p-Wert <0,0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

1 Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Personen vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.

2 Fünfzig Prozent der Personen erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.

Nüchtern-Plasma-Glucose (fasting plasma glucose, FPG)

Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder Metformin, Glimepirid oder Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte zu statistisch signifikanten Reduktionen der Nüchtern-Plasma-Glucose (-1,90 bis -1,18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0,33 bis 0,21 mmol/l). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis Woche 102 fortgeführt wurden, an.

Postprandiale Glucose

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zu statistisch signifikanten Reduktionen der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis zu Woche 48 anhielten.

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte bis Woche 24 zu Reduktionen der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis zu Woche 48 anhielten.

Blutdruck

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2,1 mmHg.

Kardiovaskuläre Sicherheit

Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Personen zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Personen und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Personen auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass die Behandlung mit Forxiga in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2)

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin wurde in einer Studie mit Diabetes-Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (252 Personen mit einer mittleren eGFR von 45 ml/min/1,73 m2) bewertet. Forxiga zeigte in dieser Studie keine Wirksamkeit. Die Placebo-korrigierte Senkung des HbA1c nach 24 Wochen betrug -0,1% [-0.4; 0.2] 95% CI sowohl für 5 mg (n=83) als auch für 10 mg (n=82).

Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%

Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2,04% und 0,19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) und in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1,32% und -0,53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).

Pharmakokinetik

Absorption

Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Daher kann Forxiga unabhängig von einer Mahlzeit angewendet werden.

Distribution

Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.

Metabolismus

Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Linearität

Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Im steady state (1× täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Geschlecht

Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117, 124%).

Ethnische Zugehörigkeit

Es gab zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.

Körpergewicht

Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität und Kanzerogenität

In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.

Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-Fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.

Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Forxiga-assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus sprechen die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachteten ungünstigen Effekte auf die Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Forxiga in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.

In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.

In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.

In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Über alle getesteten Dosierungen hinweg wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizitäten beobachtet; die getestete Höchstdosis ist mit einem Vielfachen der systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 1191-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht. Bei Ratten war Dapagliflozin weder embryoletal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis.

Fertilität

Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65176 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

April 2016.

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