Isoptin Retard Ret Filmtabl 120 Mg 20 Stk

Isoptin Retard Ret Filmtabl 120 Mg 20 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Verapamili hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Isoptin retard 120: Color: Gelborange S (E110), Excipiens pro compresso obducto.

Isoptin 80: Excipiens pro compresso obducto

Isoptin RR retard 240: Color: Chinolingelb (E104), Indigotin (E132) Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Isoptin 80: 1 Filmtablette mit Bruchrille enthält 80 mg Verapamili hydrochloridum.

Isoptin retard 120: 1 Retard-Filmtablette enthält 120 mg Verapamili hydrochloridum.

Isoptin RR retard 240: 1 Retard-Filmtablette mit Bruchrille enthält 240 mg Verapamili hydrochloridum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isoptin 80/Isoptin retard 120

Chronische Koronarinsuffizienz bzw. Langzeittherapie der Angina pectoris, vasospastische Ruheangina (Typ Prinzmetal), Koronarspasmen, Nachbehandlung des Herzinfarktes.

Langzeitbehandlung der hypertrophen Kardiomyopathie.

Tachykarde Rhythmusstörungen, wie paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern/Vorhofflattern mit hoher Kammerfrequenz (ausser bei WPW-Syndrom, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Isoptin RR retard 240

Essentielle Hypertonie: Die galenische Formulierung und Dosierungsstärke erlauben eine Monotherapie bei 1× täglicher Verabreichung dieses Präparates.

Dosierung/Anwendung

Die optimale Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Sie liegt im Allgemeinen zwischen 240 und 480 mg/Tag. Für die Dauertherapie sollte eine Tagesdosis von 480 mg im Allgemeinen nicht überschritten werden; kurzfristige Dosiserhöhungen sind jedoch möglich.

Dieses Arzneimittel muss regelmässig eingenommen werden. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen, am besten zum oder kurz nach dem Essen.

Isoptin 80

Erwachsene: 3× täglich (40-)80-160 mg.

Kinder: Säuglinge und Kleinkinder erhalten bei tachykarden Rhythmusstörungen 2-3× täglich 5-20 mg, ältere Kinder bis 6 Jahre 2-3× täglich ½ Filmtablette Isoptin 80 (80-120 mg/Tag), Schulkinder 2-3× täglich ½ bis 1½ Filmtabletten Isoptin 80 (Tagesdosis bis maximal 360 mg).

Bei Patienten mit Leberzirrhose empfiehlt sich eine Dosierung von zunächst 2× täglich ½ Filmtablette Isoptin 80. Für die Einstellung solcher Patienten ist ½ Filmtablette Isoptin 80 besonders geeignet.

Isoptin retard 120 mg

Dieses Arzneimittel vereinfacht die Langzeitbehandlung von Patienten, die Wirkstoffdosen von 240 mg/Tag und mehr benötigen.

Erwachsene: Morgens und abends je 1 Filmtablette im Abstand von ca. 12 Stunden. Die Einzeldosis kann, falls erforderlich, auf 2 Filmtabletten, die Tagesdosis bis auf 4 Filmtabletten gesteigert werden.

Isoptin RR retard 240 mg

Erwachsene: Übliche Dosierung: morgens 1 Filmtablette einnehmen. Bei ungenügender Blutdrucksenkung kann die Dosierung auf 1 Filmtablette morgens und 1 Filmtablette abends erweitert werden. Bei Patienten, bei denen eine besonders langsame Blutdrucksenkung erwünscht ist, mit ½ Filmtablette beginnen.

Zur individuellen Dosis-Feineinstellung tragen die Filmtabletten eine Bruchrille.

Eine Tagesdosis von 2 Filmtabletten (480 mg) sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden. Eine kurzfristige Erhöhung dieser Dosis ist jedoch bei Bedarf zulässig.

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirk- oder einem der Hilfsstoffe.

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei: Herz-Kreislauf-Schock, kompliziertem frischem Herzinfarkt (Bradykardie, ausgeprägter Hypotonie, Linksinsuffizienz), schweren Erregungsleitungsstörungen (sinuatrialem Block, AV-Block II. und III. Grades), beim Sinusknoten-Syndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom) und bei Herzinsuffizienz mit verringerter Auswurffraktion unter 35% und/oder pulmonalkapillärem Verschlussdruck über 20 mm Hg (es sei denn eine sekundäre bis supraventrikuläre Tachykardie ist für eine Behandlung mit Verapamil ansprechbar).

Bei Vorhofflimmern/-flattern bei Patienten mit akzessorischem Leitungsbündel (z.B. Wolff-Parkinson-White-, Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer ventrikulären Tachyarrhythmie einschliesslich Kammerflimmern verbunden.

Gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin (siehe «Interaktionen».)

Isoptin retard 120: Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzblock/AV-Block I. Grades/Bradykardie/Asystolie

Vorsicht ist geboten bei: leichten Erregungsleitungsstörungen (AV-Block I. Grades), Bradykardie (<50/Min.), Hypotonie (<90 mmHg syst.), Vorhofflimmern/Vorhofflattern bei gleichzeitigem Vorliegen eines Präexzitationssyndroms wie z.B. Wolff-Parkinson-White (WPW)-Syndrom (hier besteht das Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen). Bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz muss diese vor der Gabe dieses Arzneimittels mit Herzglykosiden kompensiert werden.

Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und verlängert die AV-Überleitungszeit. Es ist mit Vorsicht anzuwenden, da bei Entwicklung eines AV-Blocks II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder eines uni-, bi- oder trifaszikulären Schenkelblocks nachfolgende Dosen oder die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid abgesetzt werden müssen und bei Bedarf eine geeignete Therapie eingeleitet werden muss.

Verapamilhydrochlorid beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, in extremen Fällen, Asystolie hervorrufen. Dies tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (Sinusknotenerkrankung) auf, die bei älteren Patienten häufiger vorkommt.

Antiarrhythmika, Beta-Blocker

Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).

Digoxin

Wenn Verapamil gleichzeitig mit Digoxin verabreicht wird, ist die Digoxin-Dosis herabzusetzen (siehe «Interaktionen»).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurffraktion, kann die Herzfrequenz limitierende Wirkung von Verapamil die Belastungsfähigkeit und die Symptome verbessern. Vor Beginn der Behandlung mit Isoptinist eine Kompensation und für die gesamte Dauer eine adäquate Behandlung erforderlich.

Die Behandlung der Koronar- und Arrhythmie-Patienten sowie der Hypertoniker bedarf einer regelmässigen ärztlichen Kontrolle.

HMG-CoA-Reduktasehemmer («Statine») – siehe «Interaktionen».

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird in Abhängigkeit vom Schweregrad wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung des Präparates verstärkt und verlängert. Deshalb sollte in derartigen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit niedrigeren Dosen begonnen werden (z.B. zunächst 2× täglich ½ Filmtablette Isoptin 80).

Erkrankungen mit Störung der neuromuskulären Übertragung

Vorsicht ist geboten bei Krankheiten, bei denen die neuromuskuläre Transmission betroffen ist (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom und fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie).

Niereninsuffizienz

Eine eingeschränkte Nierenfunktion zeigte in vergleichenden Studien keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium. Gemäss verschiedenen Fallberichten, von zum Teil schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen kardiovaskulärer Ereignisse und anderer Ereignisse, wird empfohlen Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anzuwenden. Verapamil kann durch eine Hämodialyse nicht entfernt werden.

Interaktionen

In vitro Studien zeigen, dass Verpamilhydrochlorid durch die Cytochrom P-450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Verapamilhydrochlorid ist ein Inhibitor der CYP3A4 Enzyme und des P-Glykoproteins (Pgp).

Klinisch signifikante Interaktionen, die zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Verapamil führten, wurden mit Inhibitoren von CYP3A4 beobachtet. Induktoren von CYP3A4 hingegen verursachten eine Erniedrigung der Plasmaspiegel von Verapamil. Deshalb sollten Patienten auf Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet werden.

Begleitmedikation

Mögliche Auswirkung auf Verapamil oder Begleitmedikation

Alphablocker

Prazosin (in der Schweiz nicht im Handel)

Anstieg (~40%) der Prazosin Cmax ohne Wirkung auf Halbwertszeit, Verstärkung des blutdruck­senkenden Effekts

Terazosin

Anstieg AUC (~24%) und Cmax (~25%) von Terazosin, Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts

Antiarrhythmika

Flecainid

Minimaler Effekt auf Plasmaclearance von Flecainid (<~10%); kein Effekt auf Plasmaclearance von Verapamil

Chinidin

Erniedrigung der oralen Chinidin Clearance (~35%)

Verstärkter Blutdruckabfall ist möglich, bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie kann das Auftreten eines Lungenödems möglich sein

Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker (z.B. Propanalol, Metoprolol), Inhalationsanästhetika

Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen, höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung

Antiasthmatika

Theophyllin

Reduktion der oralen und systemischen CL um ~20% (geringere Reduktion der CL bei Rauchern (11%))

Antiepileptika/Antikonvulsiva

Carbamazepin

Anstieg der Carbamazepin AUC (~46%) in Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie

Erhöhte Carbamazepinspiegel können zu Carbamazepinnebenwirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel führen

Phenytoin

Reduktion der Verapamil-Plasmakonzentrationen, blutdrucksenkende Wirkung kann reduziert sein

Antidepressiva

Imipramin

Anstieg der Imipramin AUC (~15%) (kein Effekt auf Spiegel des aktiven Metaboliten Desipramin)

Antidiabetika

Glyburid (in der Schweiz nicht im Handel)

Anstieg der Glyburid Cmax (~28%) und der AUC (~26%)

Antiinfektiva

Clarithromycin

Möglicher Anstieg der Verapamil Spiegel

Erythromycin

Möglicher Anstieg der Verapamil Spiegel

Rifampin

Senkung der Verapamil AUC (~97%), Cmax (~94%) und oralen Bioverfügbarkeit (~92%)

Rifampicin

Blutdrucksenkende Wirkung kann reduziert sein

Telithromycin

Möglicher Anstieg der Verapamil Spiegel

Antineoplastika

Doxorubicin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oral und Doxorubicin kam es bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom zu einem Anstieg der Halbwertszeit und Cmax von Doxorubicin (ca. 104% bzw. 61%). Bei Patienten mit fortgeschrittenen Neoplasmen beeinflusste intravenös verabreichtes Verapamil die Pharmakokinetik von Doxorubicin nicht

Antikoagulantien

Dabigatran

Isoptin 80 mg

Anstieg der Cmax (bis zu 180%) und AUC (bis zu 150%) von Dabigatran

Das Blutungsrisiko kann erhöht und eine Dosisreduktion von Dabigatran entsprechend dem Label erforderlich sein

Isoptin 120 retard und 240 mg retard

Anstieg der Cmax (bis zu 90%) und AUC (bis zu 70%) von Dabigatran

Das Blutungsrisiko kann erhöht und eine Dosisreduktion von Dabigatran entsprechend dem Label erforderlich sein

Barbiturate

Phenobarbital

Anstieg der oralen Verapamil Clearance (~5fach)

Benzodiazepine und andere Anxiolytika

Buspiron

Anstieg der Buspiron AUC, Cmax um das ~3,4fache

Midazolam

Anstieg der Midazolam AUC (~3fach) und Cmax (~2fach)

Betablocker

Metoprolol

Anstieg der Metoprolol AUC (~32.5%) und Cmax (~41%) in Patienten mit Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Propranolol

Anstieg der Propanolol AUC (~65%) und Cmax (~94%) in Patienten mit Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Herzglykoside

Digitoxin

Erniedrigung der Gesamtclearance (~27%) und der extrarenalen Clearance (~29%) von Digitoxin

Digoxin

Gesunde Probanden: Anstieg der Cmax von Digoxin um ~44%, der C12 um 53%, der Css um ~44% und der AUC um ~50%; die Digoxin-Dosis ist zu reduzieren

H2-Rezeptor-Antagonisten

Cimetidin

Anstieg der AUC von R-(~25%) und S-(~40%) Verapamil mit korrespondierender Senkung der R- und S-Verapamil Clearance

Immunsuppressiva/Immunsuppressiva

Cyclosporin

Anstieg der Cyclosporin AUC, Css, Cmax um ~45%

Sirolimus

Erhöhung der AUC von Sirolimus um etwa das 2,2-fache; Erhöhung der AUC von S-Verapamil um etwa das 1,5-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Sirolimus können notwendig sein

Everolimus

Anstieg der Everolimus Spiegel (Cmax 2,3fach, AUC 3,5fach); Erhöhung der Ctrough von Verapamil um etwa das 2,3-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Everolimus können notwendig sein

Tacrolimus

Möglicher Anstieg der Tacrolimus Spiegel

Lipidsenker

Atorvastatin

Möglicher Anstieg der Atorvastatin Spiegel, Anstieg der Verapamil AUC um ~43%

Lovastatin (in der Schweiz nicht imHandel)

Möglicher Anstieg der Lovastatin Spiegel, die AUC von Verapamil wird um etwa 63% und Cmax um etwa 32% erhöht

HMG CoA Reduktase Hemmer (Statine)

Anstieg der Simvastatin AUC (~2,6fach), Cmax (~4,6fach)

Die Behandlung mit HMG Co-A Reduktase-Inhibitoren (z.B. Simvastatin/Atorvastatin/Lovastatin) bei Patienten die bereits Verapamil einnehmen, sollte mit der geringsten möglichen Dosierung begonnen und auftitriert werden. Wenn Verapamil einem Patienten verabreicht werden soll, welcher bereits einen HMG Co-A Reduktase-Inhibitor einnimmt, sollte eine Reduktion der Statindosis in Betracht gezogen und gegen die Serumcholesterinkonzentration erneut eingestellt werden

Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht durch CYP3A4 metabolisiert und Interaktionen mit Verapamil sind deshalb weniger wahrscheinlich

Serotonin Rezeptor Agonisten

Almotriptan

Anstieg der Almotriptan AUC (~20%), Anstieg der Cmax (~24%)

Urikosurika

Sulfinpyrazon

Anstieg der oralen Clearance von Verapamil (~3fach), Erniedrigung der Bioverfügbarkeit (~60%)

Die blutdrucksenkende Wirkung kann reduziert sein

Andere Herzmittel

Ivabradin

Die gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin ist aufgrund der zusätzlichen herzfrequenzsenkenden Wirkung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»)

Andere

Grapefruitsaft

Anstieg der R-(~49%) und S-(~37%) Verapamil AUC; Anstieg der R-(~75%) und S-(~51%) Verapamil Cmax; (Eliminationshalbwertszeit und renale Clearance nicht beeinträchtigt)

Während der Anwendung von Isoptin sollten grapefruithaltige Speisen oder Getränke gemieden werden. Grapefruit kann den Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid erhöhen durch Hemmung des First-Pass-Effektes

Johanniskraut

Reduktion der R-(~78%) und S-(~80%) Verapamil AUC mit korrespondierender Reduktion in Cmax

Lithium

Erhöhte Lithium-Neurotoxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamilhydrochlorid und Lithium beobachtet, bei gleichbleibendem oder erhöhtem Serumlithiumspiegel. Die zusätzliche Anwendung von Verapamilhydrochlorid hat jedoch unter stabiler oraler Lithium-Langzeitbehandlung auch zur Senkung des Serumlithiumspiegels geführt. Patienten, die beide Arzneimittel gleichzeitig anwenden, sind sorgfältig zu überwachen

Colchizin

Colchizin ist ein Substrat für CYP3A und für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp). Verapamil hemmt CYP3A und Pgp. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil und Colchizin kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Verapamil zu einer erhöhten Exposition von Colchizin führen. Erhöhung der AUC von Colchizin (ca. 2.0-fach) und Cmax (ca. 1.3-fach). Die Colchizindosis ist zu verringern

Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und Colchizin wird nicht empfohlen

Andere Arzneimittelwechselwirkungen und zusätzliche Informationen

Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren

Verstärkung des antihypertensiven Effekts

HIV Antivirale Substanzen

Aufgrund des metabolisch inhibitorischen Potentials einiger HIV antiviralen Substanzen, wie Ritonavir, können die Plasmaspiegel von Verapamil erhöht sein

Vorsicht ist geboten oder die Dosis von Verapamil sollte reduziert werden

Muskelrelaxanzien

Mögliche Wirkungsverstärkung durch Verapamilhydrochlorid; es könnte notwendig sein die Verapamilhydrochlorid-Dosis und/oder die Dosis des Muskelrelaxans zu reduzieren, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden

Acetylsalicylsäure

Verstärkte Blutungsneigung

Ethanol (Alkohol)

Verzögerung des Ethanolabbaus und Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamilhydrochlorid

Die intravenöse Gabe von Betarezeptorenblockern sollte während der Behandlung mit Isoptin unterbleiben (Ausnahme: Intensivmedizin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

Verapamil ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20-92% der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes.

Im Tier wurden keine teratogenen Effekte gefunden. Embryotoxizität trat hingegen in der Ratte unter maternotoxischer Exposition auf.

Daher sollte Verapamil in den ersten sechs Monaten der Schwangerschaft nicht angewendet werden und die Anwendung im letzten Drittel der Schwangerschaft darf nur erfolgen, wenn es eindeutig erforderlich ist (siehe auch «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Verapamil geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (Milchkonzentration ca. 23% der mütterlichen Plasmakonzentration).

Die limitiert vorhandenen humanen Daten zur oralen Verabreichung zeigen, dass die relative Dosis des Verapamils beim gestillten Kind niedrig ist (0,1–1% der oralen Dosis der Mutter) und dass eine Anwendung von Verapamil während der Stillzeit möglich sein kann. Wegen des Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollte Verapamil während der Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn es für die Mutter zwingend notwendig ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sollte beachtet werden, dass der medikamentös behandelte Patient durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen in seiner Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.

Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhungen und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die spontan gemeldeten oder in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen mit Verapamil sind nachfolgend aufgeführt. Für jedes Organsystem sind die unerwünschten Wirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet:

häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle. Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, gastrointestinale Störungen: Nausea, Obstipation und abdominale Schmerzen, wie auch Bradykardie, Tachykardie, Palpitationen, Hypertonie, Flushing, peripheres Ödem und Müdigkeit.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich treten allergische Reaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöse Exantheme und Erythromelalgie auf.

Einige Einzelbeobachtungen von angioneurotischem Ödem und Stevens-Johnson-Syndrom liegen vor.

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Pneumopathie kann unter der Behandlung mit Calcium-Antagonisten in seltenen Fällen ein akuter Bronchospasmus oder eine akute Zunahme einer vorbestehenden pulmonal-arteriellen Hypertonie auftreten.

Isoptin retard 120: Farbstoff: Kann Überempfindlichkeitsreaktionen an der Haut und an den Atmungsorganen auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria sowie Acetylsalicylatüberempfindlichkeit.

Endokrine Störungen

Relevante Verminderungen der Glukosetoleranz sind selten.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich kommt es zu Kopfschmerzen, Nervosität, Schwindel, bzw. Benommenheit, Müdigkeit, Missempfindungen wie Kribbeln, Taubsein (Parästhesie, Neuropathie) und Zittern (Tremor), Flush, Hautrötung und Wärmegefühl.

In Einzelfällen kann es zu extrapyramidalen Symptomen (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dystone Syndrome) kommen, die sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden.

Funktionsstörungen des Ohrs

Selten kann es zu Ohrensausen (Tinnitus) kommen.

Vertigo.

Funktionsstörungen des Herzens

Verschiedene Herz-Kreislaufeffekte dieses Arzneimittels können gelegentlich, insbesondere bei höherer Dosierung oder entsprechender Vorschädigung, über das therapeutisch erwünschte Mass hinausgehen:

Bradykarde Rhythmusstörungen (Sinusbradykardie, Sinusstillstand mit Asystolie, AV-Block II. und III. Grades oder Bradyarrhythmie bei Vorhofflimmern), Hypotonie, Entwicklung oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz.

Aufgrund lokaler arteriolärer Dilatation können periphere Ödeme auftreten.

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamil nicht ausgeschlossen sein.

Gelegentlich kommt es zu orthostatischen Regulationsstörungen.

In seltenen Fällen sind unter der Therapie mit Verapamilhydrochlorid auch Symptome wie Herzklopfen (Palpitationen) und erhöhte Herzschlagfolge (Tachykardie) beschrieben worden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

In Einzelfällen kann es zu Atemnot kommen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig treten aufgrund verzögerter Darmpassage Übelkeit (selten Erbrechen), Völlegefühl oder Obstipation, in Einzelfällen bis zum Ileus, auf.

Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Ferner ist über eine reversible Erhöhung der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase, wahrscheinlich als Ausdruck einer allergischen Hepatitis, berichtet worden.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten treten Fälle von punkt- oder fleckförmigen Haut- (inklusive Erythema multiforme) bzw. Schleimhautblutungen (Purpura) auf. Einzelfälle von sonnenbrandähnlichen Hautreaktionen (Photodermatitis), Stevens-Johnson-Syndrom sowie Haarausfall wurden berichtet.

Äusserst selten kann es unter längerer Behandlung zu Gingivahyperplasie kommen, die sich nach Absetzen zurückbildet.

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems

Sehr selten können Myalgien, Muskelschwäche bzw. Arthralgien auftreten.

Einige Einzelbeobachtungen über eine Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syndroms und einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie liegen vor.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

In Einzelfällen kann es zu Niereninsuffizienz und/oder Hyperkaliämie kommen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Bei älteren Patienten wurde in sehr seltenen Fällen unter Langzeitbehandlung eine Gynäkomastie beobachtet, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Erhöhungen der Prolaktinspiegel sowie Einzelfälle von Milchfluss (Galaktorrhö) wurden beschrieben.

Selten wurde über Impotenz berichtet.

Im Rahmen der Postmarketingüberwachung wurde im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Verapamil und Colchizin über einen Einzelfall von Paralyse (Tetraparese) berichtet. Dies könnte durch ein Überwinden der Blut-Hirn-Schranke von Colchizin bedingt sein als Folge einer Hemmung von CYP3A und Pgp durch Verapamil. Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und Colchizin wird nicht empfohlen.

Überdosierung

Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamil verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmassnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).

Folgende Symptome stehen im Vordergrund: Blutdruckabfall, zum Teil auf nicht messbare Werte, Schocksymptomatik, Bewusstlosigkeit; AV-Block I und II, häufig als Wenckebach-Periodik mit oder ohne Ersatzrhythmen; kompletter AV-Block mit totaler AV-Dissoziation, Ersatzrhythmus, Asystolie; Sinusbradykardie, Sinusstillstand. Todesfälle sind als Resultat von Überdosierungen aufgetreten.

Die Therapiemassnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome. Bei Vergiftungen mit grösseren Mengen der Retardpräparate ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann. In Abhängigkeit vom Einnahmezeitpunkt ist damit zu rechnen, dass in der gesamten Länge des Magen-Darm-Kanals vereinzelt Agglomerate verquollener Tablettenreste, die als Wirkstoffdepots fungieren, vorhanden sein können.

Allgemeinmassnahmen: Magenspülung, anzuraten auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar. Bei Verdacht auf Vergiftung mit Isoptin retard 120 oder Isoptin RR retard 240 sind umfangreiche Eliminationsmassnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.

Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmassnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.

Spezifische Massnahmen: Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, Hypotonie und Bradykardie.

Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z.B. 10-20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z.B. 5 mmol/Stunde).

Als zusätzliche Massnahmen können erforderlich sein: Bei AV-Block II. und III. Grades, Sinusbradykardie, Asystolie: Atropin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Schrittmachertherapie.

Bei Hypotonie: Dopamin, Dobutamin, Noradrenalin.

Bei Zeichen weiterbestehender myokardialer Insuffizienz: Dopamin, Dobutamin, gegebenenfalls erneut Calciuminjektion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08DA01

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Der Calcium-Antagonist Verapamil hemmt den transmembranären Einstrom von Calciumionen in die Herz- und Gefässmuskelzelle. Es senkt den myokardialen Sauerstoffbedarf direkt durch Eingriff in die energieverbrauchenden Stoffwechselprozesse der Herzmuskelzelle und indirekt durch Senkung des Afterloads.

Durch den calciumantagonistischen Effekt an der glatten Gefässmuskulatur der Koronarien kommt es zur Steigerung der Myokarddurchblutung, auch in post-stenotischen Gebieten, und zur Lösung von Koronarspasmen.

Diese Eigenschaften bedingen die antiischämische und antianginöse Wirksamkeit von Isoptin bei allen Formen der koronaren Herzerkrankungen.

Der calciumantagonistische, myokardprotektive Effekt von Verapamil wirkt einer Verarmung des Myokards an energiereichen Phosphaten und den daraus resultierenden funktionellen und strukturellen Schädigungen (Zellnekrosen) entgegen.

Durch die Tonusminderung der glatten Gefässmuskulatur werden Koronarspasmen verhindert und erhöhte Blutdruckwerte gesenkt.

Daneben besitzt Verapamil besonders bei supraventrikulären, tachykarden Herzrhythmusstörungen eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung. Es verzögert die Erregungsüberleitung im AV-Knoten. Dadurch wird je nach Art der Rhythmusstörung der Sinusrhythmus wieder hergestellt und/oder die Kammerfrequenz normalisiert.

Die antihypertensive Wirkung von Verapamil beruht auf einer Senkung des peripheren Gefässwiderstandes – ohne reflektorische Steigerung der Herzfrequenz. Normale Blutdruckwerte werden nicht nennenswert beeinflusst.

Pharmakokinetik

Verapamilhydrochlorid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird in hohem Masse metabolisiert. Norverapamil ist einer der 12 Metaboliten, die im Urin gefunden werden. Es ist für 10 bis 20% der pharmakologischen Wirkung von Verapamil verantwortlich und macht 6% des ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Norverapamil und Verapamil sind ähnlich. Der Steady-State wird bei mehrfacher einmal täglicher Gabe nach 3 bis 5 Tagen erreicht.

Absorption

Verapamil, der Wirkstoff von Isoptin, wird nach oraler Gabe schnell und fast vollständig im Dünndarm resorbiert. Die Resorptionsquote wurde mit 90-92% ermittelt.

Bioverfügbarkeit

Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption, jedoch erhöht Grapefruitsaft die Bioverfügbakeit von Verapamil durch Hemmung des First-pass-Metabolismus.

Bei Patienten mit Angina pectoris bzw. mit Vorhofflimmern wurde nach Einmalgabe eine gegenüber gesunden Probanden erhöhte Bioverfügbarkeit (35% bzw. 24%) beobachtet.

Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes nach einer Einzeldosis IR Verapamil bzw. SR Verapamil beträgt wegen des ausgeprägtem First-pass-Effektes 22% bzw. 33%. Bei Mehrfachapplikation erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf das 1,5 bis 2fache. Diese Zunahme der Verfügbarkeit lässt sich mit einer partiellen Sättigung hepatischer Enzymsysteme erklären. Vermutet wird auch ein vorübergehender Anstieg der Leberdurchblutung nach akuter Gabe von Verapamil.

Maximale Plasmakonzentrationen von Verapamil werden nach 1-2 Stunden nach IR-Einnahme und nach 4-5 Stunden nach SR- Einnahme erreicht. Maximale Plasmakonzentration von Norverapamil wird etwa 1 Stunde nach IR-Einnahme und 5 Stunden nach SR-Einnahme erreicht.

In einzelnen Studien wurde unter Mehrfachapplikation eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit beschrieben.

Distribution

Verapamil verteilt sich in allen Körpergeweben. Das Verteilungsvolumen liegt bei gesunden Probanden im Bereich von 1,8 bis 6,8 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90%.

Plazentargängigkeit: Verapamil passiert die Plazenta: Die Konzentration im Plasma des Nabelvenenblutes lag zwischen 20 und 92% der Plasmakonzentration der Mutter.

Übergang in die Muttermilch: Obwohl Verapamil in die Muttermilch übergeht, sind bei Anwendung therapeutischer Dosen die Konzentrationen so gering, dass beim Säugling keine nennenswerte pharmakologische Wirkung zu erwarten ist.

Eine Korrelation zwischen therapeutischem Effekt und Plasmakonzentration wurde bei der koronaren Herzerkrankung und der Hypertonie nicht übereinstimmend gefunden, nur bezüglich der Beeinflussung der PQ-Zeit besteht eine eindeutige Korrelation zum Plasmaspiegel. Der Konzentrationsverlauf von Verapamil im Plasma ist nach Gabe der Retardformen protrahiert, d.h. flacher und gleichmässiger als nach der normal freisetzenden Form; die maximalen Konzentrationen werden erst nach 4-6 Stunden erreicht, gegenüber 1-2 Stunden unter der schnellfreisetzenden Form.

Metabolismus

Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. In-vitro-Stoffwechselstudien zeigen, dass Verapamil durch Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9, und CYP2C18 metabolisiert wird. Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes Verapamilhydrochlorid weitgehend in der Leber verstoffwechselt, wobei 12 Metaboliten identifiziert wurden (die meisten davon nur in Spuren). Als Hauptmetaboliten wurden verschiedene N- und O- dealkylierte Stoffwechselprodukte von Verapamil identifiziert. Von diesen Metaboliten besitzt nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (etwa 20% derjenigen der Muttersubstanz), die in einer Studie an Hunden beobachtet wurde.

Verapamil unterliegt bei oraler Applikation einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus, der fast ausschliesslich in der Leber stattfindet.

Elimination

Verapamil und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Niere eliminiert, davon nur insgesamt 3-4% als unveränderte Substanz. Innerhalb von 24 Stunden werden 50%, in 48 Stunden 55-60% und innerhalb von 5 Tagen 70% der applizierten Dosis renal eliminiert. Mit den Fäzes werden bis zu 16% ausgeschieden.

Die Gesamt-Clearance von Verapamil ist annähernd so hoch wie der Blutfluss in der Leber, und zwar ca. 1 l/h/kg (Bereich: 0,7-1,3 l/h/kg).

Für die Elimination des unveränderten Verapamils aus dem Plasma wurden nach intravenöser und oraler Gabe Halbwertszeiten zwischen 3 und 7 Stunden bestimmt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden gegenüber Gesunden keine Veränderungen der kinetischen Parameter beobachtet. Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht wesentlich beseitigt.

Patienten mir Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberzirrhose wird im Vergleich zu Lebergesunden eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit von Verapamil sowie eine verzögerte Elimination beobachtet.

Ältere Patienten

Das Alter kann die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit Hypertonie beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil erweis sich als nicht altersabhängig.

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor. Nach intervenöser Gabe (7 Kinder und Jugendliche im Alter von 7-19 Jahren, Durchschnittsalter 12 Jahre) betrug die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h. Bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht sind es hingegen rund 70 l/h. Die Steady-State- Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe scheinen bei Kinder und Jugendlichen etwas niedriger zu sein als bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxikologie

Bei oraler Applikation von Verapamil an Kaninchen in Dosen von 5 und 15 mg/kg KG sowie an Ratten in Dosen von 15-60 mg/kg KG wurden keine Hinweise auf eine substanzabhängige teratogene Wirkung gefunden; bei Ratten wurde nur nach einer im maternaltoxischen Bereich liegenden Tagesdosis von insgesamt 60 mg/kg KG ein embryotoxischer Effekt (eine über der Norm liegende Resorptionsrate) beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vitro- und in-vivo Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamil.

Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Verapamil.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Packungen nach Gebrauch stets gut verschliessen und vor Licht geschützt an einem trockenen Ort bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

40783, 53374, 46364 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

BGP Products GmbH, 6341 Baar.

Stand der Information

Dezember 2015.

111 D

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.