Inhibace Filmtabl 5 Mg 28 Stk

Inhibace Filmtabl 5 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cilazaprilum anhydricum ut Cilazaprilum monohydricum.

Hilfsstoffe: excip. pro compr. obduct.

Die Filmtabletten enthalten Laktose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Inhibace submite 1 mg: Hellgelbe Filmtabletten mit Bruchrille zu 1 mg wasserfreiem Cilazapril.

Inhibace mite 2.5 mg: Rosa Filmtabletten mit Bruchrille zu 2,5 mg wasserfreiem Cilazapril.

Inhibace 5 mg: Rotbraune Filmtabletten mit Bruchrille zu 5 mg wasserfreiem Cilazapril.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Hypertonie sowie der schweren Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Bemerkungen

Inhibace sollte einmal täglich verabreicht werden. Da die Einnahme von Nahrung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption hat, kann der Patient Inhibace vor oder während des Essens einnehmen. Das Arzneimittel sollte immer etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.

Hypertonie

Die empfohlene Initialdosierung beträgt einmal täglich 1,0-1,25 mg. Die übliche Dosierung von Inhibace beträgt einmal täglich 2,5-5 mg. Die Dosierung sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks individuell angepasst werden. Der volle therapeutische Effekt stellt sich in der Regel erst nach zwei bis vier Wochen ein.

Schwere Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV

Initialdosierung

Die Behandlung mit Inhibace sollte mit der empfohlenen Initialdosierung von einmal täglich 0,5 mg unter ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Erhaltungsdosierung

Die Dosis wird dann je nach Verträglichkeit und Gesundheitszustand auf die niedrigste Erhaltungsdosierung von einmal täglich 1 mg erhöht.

Während der Erhaltungstherapie ist eine weitere Dosiseinstellung innerhalb der Erhaltungsdosierung (einmal täglich 1-2,5 mg), je nach Verträglichkeit und Gesundheitszustand, vorzunehmen.

Die maximale Dosis beträgt gewöhnlich einmal täglich 5 mg.

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen haben gezeigt, dass die Ausscheidung von Cilazaprilat bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Daher gelten bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und gestörter Nierenfunktion spezielle Dosierungsempfehlungen (siehe auch «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit aktiviertem RAAS. Dies kann beispielsweise der Fall sein bei renovaskulärer Hypertonie oder anderen schweren Hypertonieformen, Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder begleitender Therapie mit Diuretika oder Vasodilatantien. Bei solchen Patienten kann es nach der initialen Dosis zu einem exzessiven Blutdruckabfall kommen. Deswegen ist für solche Patienten eine niedrigere Startdosis von 0,5 mg einmal täglich empfohlen. Ein Salz- oder Volumenmangel sowie eine kardiale Dekompensation sollte vor Beginn der Behandlung behoben werden. Bei Hypertoniepatienten sollten Diuretika für 2-3 Tage vor Initialdosierung von Inhibace pausiert werden. Der Beginn der Behandlung sollte unter medizinischer Überwachung stattfinden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

In Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance ist bei niereninsuffizienten Patienten die Dosis nach folgendem Schema zu reduzieren:

Kreatinin-Clearance

Initialdosis von Inhibace

Höchstdosis von Inhibace

>40 ml/min

1 mg einmal täglich

5 mg einmal täglich

10-40 ml/min

0,5 mg einmal täglich

2,5 mg einmal täglich

<10 ml/min

Nicht empfohlen

Bei Patienten, die einer Hämodialyse bedürfen, sollte Inhibace an Tagen verabreicht werden, an denen keine Dialyse durchgeführt wird. Die Dosierung sollte dem Ansprechen des Blutdrucks auf das Arzneimittel angepasst werden. Wie für andere ACE-Hemmer erhöht sich die Wahrscheinlichkeit anaphylaktoider Reaktionen bei Verwendung von Polyacrylnitril-Membranen («AN69»). Diese Kombination muss daher vermieden werden, und zwar entweder durch die Verwendung anderer blutdrucksenkender Arzneimitteln oder anderer Membranen für die Hämodialyse.

Patienten mit Leberzirrhose

Bei Patienten mit Leberzirrhose (aber ohne Aszites), die eine Therapie wegen Bluthochdruck benötigen, ist Inhibace sehr vorsichtig zu dosieren. Die Dosis sollte 0,5 mg/Tag nicht überschreiten und es sollte parallel eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks erfolgen, da es zu einer ausgeprägten Hypotonie kommen könnte.

Betagte Patienten mit Bluthochdruck

Die Behandlung sollte mit einmal täglich 0,5 bis 1 mg Inhibace beginnen, je nach Flüssigkeitshaushalt und Allgemeinzustand des Patienten. Die Erhaltungsdosis von Inhibace muss sodann dem individuellen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Betagte Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz

Bei älteren Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV), die hohe Dosen von Diuretika erhalten, darf die Therapie absolut strikte nur mit einer Dosierung von 0,5 mg begonnen werden.

Kinder und Jugendliche

Siehe «Kontraindikationen».

Kontraindikationen

Inhibace ist kontraindiziert:

  • bei Patienten die eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Cilazapril oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder anderen ACE-Hemmern aufweisen,
  • bei Patienten, bei denen es in der Vergangenheit unter der Therapie mit anderen ACE-Hemmern zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist und bei Patienten mit angeborenem oder idiopathischem Angioödem.
  • während der Schwangerschaft sowie während der Stillperiode (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);
  • in Kombination mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (siehe «Interaktionen»).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Deshalb darf Inhibace bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit/Angioödem

Unter der Therapie mit ACE-Hemmern kann es zum Auftreten von Angioödemen kommen, wobei die berichtete Inzidenz zwischen 0,1 und 0,5% liegt. Durch ACE-Hemmer ausgelöste Angioödeme können sich als wiederholte Episoden von Gesichtsschwellungen manifestieren, die sich nach Abbruch der Therapie zurückbilden, oder als akutes oropharyngeales Ödem und potentiell lebensbedrohlicher Atemwegsobstruktion, welche einer notfallmässigen Behandlung bedarf. Als Variante kann es auch zu einem intestinalen Angioödem kommen, welches meist innert der ersten 24-48 Stunden der Behandlung auftritt. Patienten, bei denen in der Vorgeschichte Angioödeme ohne einen Zusammenhang mit ACE-Hemmern aufgetreten sind, weisen eventuell ein höheres Risiko auf (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern (mammalian Target of Rapamycin) oder Hemmern der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV-Hemmer) kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von mTOR-Hemmern oder DPP-IV-Hemmern mit ACE-Hemmern ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).

Sobald ein angioneurotisches Ödem an den Extremitäten, im Gesicht, an den Lippen, auf der Zunge, an Glottis und/oder Kehlkopf auftritt, muss die Behandlung mit Inhibace sofort abgebrochen werden. Der Patient muss streng überwacht werden, bis die Schwellung abklingt.

Anaphylaxie

Hämodialyse

Bei Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern, die mit High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert werden, ist es zum Auftreten von Anaphylaxien gekommen. Die Verwendung einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von Antihypertensiva sollte bei diesen Patienten in Erwägung gezogen werden.

Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)

Bei Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist es während der Durchführung von LDL-Apheresen mit Dextransulfat zum Auftreten von lebensbedrohlichen Anaphylaxien gekommen. Deswegen sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern vor jeder Apherese zeitweise sistiert werden.

Desensibilisierung

Anaphylaktische Reaktionen können bei Patienten unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern während einer desensibilisierenden Therapie mit Wespen- oder Bienengift auftreten. Vor Beginn einer desensibilisierenden Therapie muss die Behandlung mit Inhibace beendet werden und sollte nicht mit einem Betablocker ersetzt werden.

Hämatologische Funktionsstörungen

Thrombozytopenie, Neutropenie und Agranulozytosen sind mit ACE-Hemmern in Verbindung gebracht worden. Agranulozytosen wurden vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Kollagenosen, oder bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie beobachtet. Vor allem bei solchen Patienten ist daher eine regelmässige Überwachung der Leukozytenzahl angeraten.

Aortenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten mit obstruktiven kardialen Störungen (z.B. Mitralstenose, Aortenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie) sollten ACE-Hemmer mit Vorsicht angewendet werden, da eine Steigerung des kardialen Outputs zur Kompensierung einer systemischen Vasodilatation nicht möglich ist und das Risiko einer schweren Hypotonie besteht.

Hypotonie

ACE-Hemmer können, insbesondere zu Behandlungsbeginn, zu einer schweren Hypotonie führen. Eine Hypotonie nach der ersten Dosis tritt mit der grössten Wahrscheinlichkeit bei Patienten auf, deren Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert ist. Dies ist häufig der Fall bei Patienten mit beispielsweise renovaskulärer Hypertonie oder anderen schweren Hypertonieformen, Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder begleitender Therapie mit Diuretika oder Vasodilatantien. Bei solchen Patienten kann es nach der initialen Dosis zu einem exzessiven Blutdruckabfall kommen. Deswegen ist für solche Patienten eine niedrigere Startdosis empfohlen. Eine Salz- oder Volumenmangel sowie eine kardiale Dekompensation sollte vor Beginn der Behandlung behoben werden. Der Beginn der Behandlung sollte unter medizinischer Überwachung stattfinden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit Angina pectoris oder einer zerebrovaskulären Erkrankung sollten ähnliche Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, da eine Hypotonie bei ihnen zu einer myokardialen oder zerebralen Ischämie führen kann.

Leberzirrhose und Leberschäden

Bei Patienten mit einer Leberzirrhose (aber ohne Aszites), die eine antihypertensive Therapie benötigen, sollte die Behandlung mit Inhibace mit einer niedrigeren Dosis und mit grosser Vorsicht begonnen werden, da es zum Auftreten einer signifikanten Hypotonie kommen kann. Bei Patienten mit Aszites ist eine Verabreichung von Inhibace nicht empfehlenswert (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Es ist zum Auftreten von Leberfunktionsstörungen gekommen, wie z.B. zu erhöhten Leberwerten (Transaminasen, Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Gamma-GT) und cholestatischer Hepatitis. Patienten, die unter der Behandlung mit Inhibace einen Ikterus entwickeln oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme aufweisen, sollten die Behandlung beenden und entsprechend medizinisch nachuntersucht werden

Niereninsuffizienz

Für Patienten mit Niereninsuffizienz sind je nach Kreatinin-Clearance eventuell niedrigere Dosen erforderlich (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei der Behandlung mit ACE-Hemmern kann es zu einer Erhöhung des Serum-Harnstoffes und/oder des Serumkreatinins kommen. Obwohl diese Veränderungen im Allgemeinen nach Absetzen von Inhibace und/oder des Diuretikums reversibel sind, wurden Fälle von schwerer Nierendysfunktion und, seltener, akutem Nierenversagen gemeldet.

Insbesondere Patienten mit Nierenarterienstenosen weisen unter der Behandlung mit Inhibace ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz auf, inklusive eines akuten Nierenversagens. Bei der Behandlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten.

Die Nierenfunktion sollte in disponierten Patientengruppen in den ersten Behandlungswochen überwacht werden. Falls es zu einer klinisch relevanten Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, sollte die Therapie sistiert werden.

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Serumkalium

ACE-Hemmer können durch die Hemmung der Freisetzung von Aldosteron zu einer Hyperkaliämie führen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist dieser Effekt normalerweise nicht bedeutsam. Es kann jedoch bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder bei Patienten unter einer Behandlung mit Kaliumsupplementen (inklusive Kochsalzsubstituten), kaliumsparenden Diuretika und insbesondere Aldosteronantagonisten zum Auftreten einer Hyperkaliämie kommen. Deswegen sollte regelmässig eine Überwachung der Kaliumspiegel im Serum und der Nierenfunktion erfolgen. Kaliumsparende Diuretika sollten bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer erhalten, nur mit besonderer Vorsicht zur Anwendung kommen.

Operationen, Anästhesie

Anästhetika mit blutdrucksenkenden Eigenschaften können bei Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern eine Hypotonie verursachen.

Diabetes

Die Verabreichung von ACE-Hemmern an Patienten mit Diabetes, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann die blutzuckersenkende Wirkung oraler Antidiabetika oder von Insulin potenzieren. Bei diesen Patienten sollten die Blutzuckerspiegel während des Beginns der Behandlung mit Inhibace sorgfältig überwacht werden.

Laktoseintoleranz

Die galenische Zubereitung enthält Laktosemonohydrat. Patienten, die an den seltenen Erbkrankheiten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten daher dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Ethnische Zugehörigkeit

Bei Patienten afrikanischer Abstammung mit schwarzer Hautfarbe wurde eine verminderte Wirksamkeit von ACE-Hemmern zur Blutdrucksenkung beschrieben. Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Angioödemen beschrieben.

Interaktionen

Andere Antihypertensiva

Eine additive Wirkung kann sich ergeben, wenn Inhibace in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln verabreicht wird.

Lithium

Unter gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern ist es zu reversiblen Erhöhungen der Lithiumspiegel im Serum gekommen. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithiumtoxizität bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Hemmern noch verstärken. Die gleichzeitige Verabreichung von Inhibace und Lithium wird nicht empfohlen; falls die Kombination jedoch notwendig ist, sollten die Serumspiegel von Lithium sorgfältig überwacht werden.

Kaliumzufuhr, kaliumsparende Diuretika, Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Kaliumspeigel

Unter der Kombinationsbehandlung mit ACE-Hemmern mit kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Infusionslösungen kann das Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie erhöht sein. Daher ist die Kombination von Inhibace mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Kalium-Substitution indiziert ist, sollte diese mit Vorsicht erfolgen und mit einer häufigen Überprüfung der Kaliumspiegel einhergehen.

Vorsicht ist auch geboten bei der Kombination von ACE-Hemmern mit Arzneimittel, welche den Serum-Kaliumspiegel erhöhen können, beispielsweise Heparin.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorhergehende Behandlung mit hohen Diuretikadosen kann zu einer Volumendepletion und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Beginn einer Behandlung mit Inhibace führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die hypotensive Wirkung kann reduziert werden, indem das Diuretikum abgesetzt, die Volumenzufuhr oder Salzaufnahme gesteigert oder die Therapie mit Inhibace mit einer niedrigen Dosis begonnen wird.

Trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Anaesthetika oder Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung von Anaesthetika im Rahmen einer Allgemeinanästhesie kann genau wie die Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) inklusive Cyclooxygenase (COX)-2 Hemmer und Aspirin ≥3 g/Tag

Die Verabreichung von NSAR kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von ACE-Hemmern führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAR mit einem ACE-Hemmer das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) und einem Anstieg des Serumkaliums erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Arzneimittel deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion und des Kaliums kombiniert werden.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

mTOR-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetika

Epidemiologische Studien haben Hinweise auf eine verstärkte Senkung des Blutzuckerspiegels mit dem Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale blutzuckersenkende Antidiabetika) ergeben. Dieses Phänomen scheint häufiger in den ersten Wochen einer Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufzutreten.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und DPP-IV-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gold

Bei Patienten unter der Therapie mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern wurden selten über nitritoide Reaktionen (Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.

«Dual Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Andere Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Inhibace mit Digoxin kam es zu keiner Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin. Es wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Inhibace mit Nitraten, Coumarin-Antikoagulanzien und H2‑Rezeptor-Blockern beobachtet. Es gab keine signifikanten pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zwischen Inhibace und Furosemid oder Thiaziden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitrat-metalylsulfonat-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat) wurden im Rahmen der Dialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Inhibace ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine alternative antihypertensive Therapie umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Schwangerschaft aufweist. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Inhibace sofort sistiert werden. Falls nötig, sollte eine angemessene alternative Behandlung eingeleitet werden.

Eine foetale Exposition gegenüber ACE-Hemmern im ersten Trimester der Schwangerschaft führt nach Berichten zu einem erhöhten Risiko für Missbildungen des Herz-Kreislauf-Systems (Vorhof- und/oder Ventrikelseptumdefekt, Pulmonalstenose, offener Ductus arteriosus), des Zentralnervensystems (Mikrozephalie, Spina bifida) und der Nieren.

Eine foetale Exposition gegenüber ACE-Hemmern im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft führt bekanntermassen zu einer humanen Foetotoxizität (eingeschränkte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation der Schädelknochen) und neonatalen Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie). Sollte eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester vorgekommen sein, wird eine Ultraschallkontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig in Hinblick auf eine Hypotonie überwacht werden.

Stillzeit

Daten aus Tierstudien zeigen eine Ausscheidung von Cilazapril in die Milch von Ratten. Für den Menschen liegen keine Informationen zur Sicherheit von Cilazapril in der Stillzeit vor. Inhibace darf an stillende Mütter nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Alternative Behandlungen mit besser etablierten Sicherheitsprofilen sind während der Stillzeit vorzuziehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann Inhibace einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben. Beispielsweise kann es gelegentlich zum Auftreten von Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit kommen, insbesondere zu Beginn der Behandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sowie bei Dosiserhöhung und Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Kopfschmerzen und Schwindel waren die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Inhibace gegen Hypertonie eingenommen haben. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die Inhibace einnahmen, wurden Schwindel und Husten als häufigste unerwünschte Wirkungen beobachtet.

Folgende Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit Cilazapril und/oder anderen ACE-Hemmern beobachtet, wobei Häufigkeitsangaben auf klinischen Studien (sehr häufige (≥1/10), häufige (>1/100, <1/10), gelegentliche (>1/1000, <1/100) und seltene (>1/10'000, <1/1000) Nebenwirkungen) und Erfahrungen nach der Markteinführung (sehr seltene Nebenwirkungen) beruhen:

Blut- und Lymphsystem

Selten: Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Anämie.

Immunsystem

Gelegentlich: Angioödem (kann das Gesicht, die Lippen, die Zunge, den Larynx oder den Gastrointestinaltrakt betreffen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Anaphylaxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), lupusartige Syndrome (Symptome können unter anderem sein: Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Eosinophilie und Leukozytose).

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Selten: Transiente ischämische Attacke, ischämischer Insult.

Herz-Kreislauf

Gelegentlich: Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, Synkope.

Selten: Myokardinfarkt.

Gefässe

Häufig: Schwindel, Benommenheit.

Gelegentlich: Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atmungsorgane

Häufig: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea.

Gelegentlich: Erbrechen, Durchfall.

Selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Selten: Erhöhte Leberwerte (inklusive Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Gamma-GT) und cholestatische Hepatitis mit oder ohne Nekrose.

Haut

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus.

Selten: Toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Psoriasis (Exazerbation), Lichen planus, Urtikaria, Vaskulitis/Purpura, Photosensitivitätsreaktionen, Alopezie, Onycholyse.

Nieren und Harnwege, Elektrolyte

Selten: Verschlechterung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Anstieg der Kreatininwerte im Blut, Anstieg der Harnstoffwerte im Blut, Hyperkaliämie, Hyponatriämie/SIADH.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Zu Beginn der Therapie oder bei Dosissteigerungen kann es zu Hypotonie kommen, insbesondere bei Risikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Symptome einer Hypotonie können unter anderen Synkopen, Schwäche, Schwindel und Sehstörungen sein.

Eine Verschlechterung der Nierenfunktion und ein akutes Nierenversagen treten häufiger bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Nierenarterienstenose, vorbestehenden Nierenerkrankungen oder Volumendepletion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Hyperkaliämie tritt am ehesten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf bzw. bei Patienten, die kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsupplemente einnehmen.

Das in Zusammenhang mit ACE-Hemmern selten berichtete Auftreten von transienten ischämischen Attacken und ischämischen Insulten kann möglicherweise mit einer Hypotonie bei Patienten mit vorbestehender zerebrovaskulärer Erkrankung zusammenhängen. Ebenso können myokardiale Ischämien möglicherweise mit einer Hypotonie bei Patienten mit vorbestehender ischämischer Herzerkrankung zusammenhängen.

Überdosierung

Die Datenlage zu Überdosierungen beim Menschen ist begrenzt. Symptome, die bei einer Überdosierung mit ACE-Hemmern auftreten können, sind unter anderem Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten.

Im Falle einer Überdosierung sind geeignete Massnahmen zur Behandlung des Patienten indiziert. Vitalparameter, Serumelektrolyte und Nierenfunktion sollten streng, ggf. kontinuierlich überwacht werden.

Cilazaprilat, die aktive Form von Cilazapril, kann falls nötig mittels Hämodialyse aus der Zirkulation entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09AA08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Cilazapril wird nach oraler Gabe zu Cilazaprilat umgewandelt. Cilazaprilat greift ins Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein, indem es das Konvertierungsenzym für die Umwandlung von inaktivem Angiotensin I ins aktive Angiotensin II hemmt. Damit nimmt die Aktivität von Angiotensin II, einem starken Vasokonstriktor, ab.

In der empfohlenen Dosierung bleibt die Wirkung von Inhibace bei Hypertonikern und bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) bis zu 24 Stunden bestehen.

Klinische Wirksamkeit

Hypertonie

Inhibace ist bei essentieller und bei renaler Hypertonie jeglichen Schweregrades wirksam, in der Regel als Monotherapie. Inhibace senkt sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen. Inhibace kann - falls seine Wirkung nicht ausreichen sollte - mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kombiniert werden, zum Beispiel mit nichtkalium-sparenden Diuretika, β-Blockern und Kalziumantagonisten.

Die antihypertensive Wirkung von Inhibace tritt im Allgemeinen innerhalb einer Stunde nach Verabreichung ein, wobei der stärkste Effekt drei bis sieben Stunden nach der Gabe zu erwarten ist. Die Herzfrequenz bleibt in der Regel unverändert. Das Präparat löst keine reflektorische Tachykardie aus, obwohl geringfügige, klinisch unbedeutende Veränderungen der Herzfrequenz auftreten können.

In den empfohlenen Dosierungen bleibt die blutdrucksenkende Wirkung von Inhibace bis zu 24 Stunden erhalten. Bei einzelnen Patienten kann die Blutdruckreduktion gegen Ende des Verabreichungsintervalls nachlassen. Die antihypertensive Wirkung von Inhibace bleibt auch während einer Langzeittherapie unvermindert erhalten. Nach plötzlichem Absetzen von Inhibace ist kein rapider Blutdruckanstieg beobachtet worden.

Schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV)

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und das sympathische Nervensystem im allgemeinen aktiviert, was zu einer erhöhten systemischen Vasokonstriktion und zu einer Verstärkung der Natrium- und Wasserretention führt. Bei Patienten, die unter Diuretika und/oder Digitalis stehen, verbessert Inhibace durch Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems einerseits die Füllungsbedingungen des geschwächten Herzens durch Herabsetzung des systemischen Gefässwiderstandes (Nachlast) sowie den pulmonal-arteriellen Verschlussdruck (Vorlast). Die körperliche Belastbarkeit dieser Patienten wird erhöht, was als Verbesserung der Lebensqualität empfunden wird. Die hämodynamischen und klinischen Wirkungen setzen prompt ein und halten an.

Pharmakokinetik

Absorption

Cilazapril wird gut resorbiert und rasch in die aktive Form, Cilazaprilat, umgewandelt. Nimmt der Patient unmittelbar vor der Verabreichung von Inhibace Nahrung zu sich, so wird die Resorption geringfügig verzögert und verringert (um 15%), doch ist dies therapeutisch nicht von Belang. Die Bioverfügbarkeit von Cilazaprilat, anhand der Urinausscheidung gemessen, beträgt annähernd 60%. Die Maximalkonzentration im Plasma stellt sich innerhalb zweier Stunden nach Verabreichung ein und verhält sich proportional zur Dosis.

Metabolismus

Cilazaprilat wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination erfolgt biphasisch, mit Halbwertzeiten von 2 und 40 Stunden. Die effektive Halbwertzeit (das heisst, die Halbwertzeit, welche die Zeit bis zum Erreichen des Fliessgleichgewichts bestimmt) beträgt unter einmal täglicher Gabe von Inhibace neun Stunden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz: siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen».

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beobachtet man höhere Plasmakonzentrationen von Cilazaprilat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, da die Elimination des Präparats mit sinkender Kreatinin-Clearance proportional abnimmt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz findet keine Ausscheidung statt, doch senkt die Hämodialyse sowohl die Konzentration von Cilazapril als auch von Cilazaprilat in beschränktem Masse (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei betagten Patienten, deren Nierenfunktion dem Alter entsprechend normal ist, kann die Plasmakonzentration von Cilazaprilat gegenüber jüngeren Patienten um bis zu 40% höher liegen und die Elimination entsprechend der tieferen Kreatinin-Clearance reduziert sein. Ähnliche pharmakokinetische Veränderungen kommen bei Patienten mit einer mässigen bis schweren Leberzirrhose vor (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden erhöhte Plasmakonzentrationen sowie eine verminderte Plasma- und renale Clearance beobachtet, wobei sich diese stärker auf Cilazapril als auf seinen aktiven Metaboliten Cilazaprilat auswirkten.

Bei Patienten mit chonischer Herzinsuffizienz ist die Ausscheidung von Cilazaprilat abhängig von der Nierenfunktion und korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Dosierungsanpassungen sind daher wie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angezeigt (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Präklinische Daten

Wie bei anderen ACE-Hemmern waren in subchronischen und chronischen Toxizitätsstudien die Nieren das primäre Zielorgan einer systemischen Toxizität. Es kam zu erhöhten Plasmaspiegeln von Harnstoff und Kreatinin, darüber hinaus zu einer Verdickung der glomerulären Arteriolen, gelegentlich in Verbindung mit einer Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen. Diese Veränderungen waren teilweise reversibel; es handelt sich um die Folgen der übermässigen pharmakodynamischen Aktivität von Cilazapril.

Karzinogenität

Bei der Untersuchung von Cilazapril an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine Karzinogenität.

Mutagenität

In verschiedenen Untersuchungen zur Mutagenität (in vitro und in vivo) zeigte Cilazapril keine mutagenen oder zytotoxischen Wirkungen.

Beeinträchtigung der Fertilität

Cilazapril hatte bei männlichen und weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität.

Teratogenität

Cilazapril war bei Ratten und Cynomolgus-Affen nicht teratogen.

Reproduktionstoxizität

Wie auch bei anderen ACE-Hemmern wurden in Reproduktionstoxizitätsstudien mit Cilazapril bei Ratten Anzeichen einer Foetotoxizität beobachtet. Die Hauptbefunde waren erhöhter Präimplantationsverlust, weniger lebensfähige Foeten und Verringerung des Körpergewichts. Bei Ratten wurde bei einer Dosis über 7 mg/kg/Tag eine leicht erhöhte Inzidenz einer Dilatation der Nierenbecken beobachtet.

Plazentagängigkeit

Nach Verabreichung von 14C‑markiertem Cilazapril an trächtige Mäuse, Ratten und Affen liess sich auch in den Feten Radioaktivität nachweisen.

Milchgängigkeit

Daten aus Tierstudien zeigen eine Ausscheidung von Cilazapril in die Milch von Ratten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Entsorgung

Die unsachgemässe Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte möglichst vermieden werden. Arzneimittel sollen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und ihre Entsorgung mit dem Haushaltsmüll ist zu vermeiden.

Zulassungsnummer

50373 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juni 2015.

Verwendung dieser Informationen

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