Galvumet Filmtabl 50/1000 Mg 180 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Vildagliptinum und Metformini hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu

  • 50 mg Vildagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
  • 50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder
  • 50 mg Vildagliptin und 1'000 mg Metforminhydrochlorid

50 mg/500 mg: hellgelb, ovalär, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite «NVR», auf der anderen «LLO» eingepresst.

50 mg/850 mg: gelb, ovalär, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite «NVR», auf der anderen «SEH» eingepresst.

50 mg/1'000 mg: dunkelgelb, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite «NVR», auf der anderen «FLO» eingepresst.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM):

Galvumet ist indiziert als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten, deren Behandlung mit Metforminhydrochlorid oder Vildagliptin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet, oder bei Patienten, die bereits mit einer freien Kombination von Metforminhydrochlorid und Vildagliptin behandelt werden.

Galvumet ist indiziert in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (d.h. als Dreifach-Kombinationstherapie) als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten, deren Behandlung mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet.

Galvumet ist indiziert in Kombination mit Insulin zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, bei denen durch Diät, körperliche Bewegung sowie der Behandlung mit einer stabilen Dosis Insulin und Metformin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die antidiabetische Behandlung sollte basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell angepasst werden. Bei der Anwendung von Galvumet sollte die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin nicht überschritten werden.

Die empfohlene Initialdosis von Galvumet sollte auf der bestehenden Behandlung mit Vildagliptin und/oder Metformin basieren. Galvumet sollte zu den Mahlzeiten verabreicht werden, um die unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen von Metformin zu vermindern.

Initialdosis bei nicht adäquat kontrollierten Patienten mit einer Vildagliptin-Monotherapie

Basierend auf der üblichen Initialdosis von Metformin (Tagesdosis: 500 mg-1'000 mg) soll mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg oder 50 mg/850 mg 2 mal pro Tag begonnen werden. Die Dosis Metformin ist je nach Bewertung des therapeutischen Ansprechens schrittweise anzupassen.

Initialdosis bei nicht adäquat kontrollierten Patienten mit einer Metformin-Monotherapie

Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2 mal pro Tag begonnen werden.

Initialdosis bei Patienten, die von einer freien Kombination mit Metformin und Vildagliptin zu Galvumet wechseln

Basierend auf der gegenwärtig eingenommenen Dosis von Metformin oder Vildagliptin sollte mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1'000 mg begonnen werden.

Anwendung in Kombination mit Insulin oder mit Sulfonylharnstoff

Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll Galvumet in der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2 mal pro Tag eingenommen werden.

Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Galvumet soll bei Patienten mit Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤60 ml/min) nicht eingesetzt werden. (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung von Galvumet ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5× ULN aufweisen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eine Tendenz zu verringerter Nierenfunktion haben, sollte bei älteren Patienten, die Galvumet einnehmen, regelmässig die Nierenfunktion kontrolliert werden. Galvumet sollte nur bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion eingesetzt werden (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Galvumet wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Galvumet bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfstoffe
  • Diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma
  • Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung, definiert als eine Kreatinin-Clearance <60 ml/min (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie
    • Dehydratation
    • schwere Infektionen
    • Schockzustände
    • intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie
    • Herzinsuffizienz
    • respiratorische Insuffizienz
    • ein frischer Myokardinfarkt
    • Schockzustand
  • Einschränkung der Leberfunktion (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
  • Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
  • Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Galvumet

Generell

Galvumet ist kein Ersatz für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten. Galvumet sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Ketoazidose nicht angewendet werden.

Hypoglykämien

Patienten, die Galvumet in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher sollte ggf. eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Vildagliptin

Leberschädigungen

Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5× ULN aufweisen.

Galvumet ist daher bei Patienten mit Leberschädigungen nicht empfohlen.

Überwachung der Leberenzyme

Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Galvumet vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Galvumet während des ersten Jahres in einem drei-Monate Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von ≥3× ULN wird empfohlen, Galvumet abzusetzen.

Patienten, die einen Ikterus oder andere Zeichen einer Leberdysfunktion entwickeln, sollten die Therapie mit Galvumet abbrechen.

Nach einem Abbruch der Behandlung mit Galvumet und der Normalisierung der Leberfunktionstests sollte eine Behandlung mit Galvumet nicht mehr begonnen werden.

Pankreatitis

Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: Andauernde, starke abdominale Schmerzen.

Nach Absetzen von Vildagliptin wurde eine Rückbildung der Pankreatiden beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten Vildagliptin und andere potenziell infrage kommende Arzneimittel abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Hauterkrankungen

In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.

Metformin

Herzinsuffizienz

Metformin ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, weshalb auch Galvumet in dieser Patientenpopulation kontraindiziert ist (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.

In den bislang bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer ausgeprägten Niereninsuffizienz. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche hypoxische Zustände, reduziert werden.

Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.

Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Metformin abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (s. «Überdosierung»).

Nierenfunktion (s. «Kontraindikationen»)

Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden

  • einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
  • nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der unteren Limite des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.

Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation (z.B. zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika) verschlechtern könnte.

Iodhaltige Kontrastmittel

Weil die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie, usw.) zu einem Nierenversagen führen kann, muss Galvumet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und darf frühestens 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.

Chirurgische Eingriffe

Galvumet muss 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.

Alkoholeinnahme

Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin im Laktatmetabolismus. Patienten sollten daher vor übermässigem Alkoholkonsum während der Therapie mit Galvumet gewarnt werden.

Vitamin B12-Spiegel

Metformin ist bei etwa 7% der Patienten mit einer Abnahme des Vitamin B12-Serum-Spiegels ohne klinische Manifestationen assoziiert worden. Eine solche Abnahme ist sehr selten mit einer Anämie gekoppelt und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Ergänzungstherapie mit Vitamin B12 schnell reversibel zu sein. Die Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Galvumet angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen untersucht und angegangen werden.

Wechsel des klinischen Status bei Patienten mit vorher kontrolliertem Typ 2 Diabetes

Patienten mit Diabetes Typ 2, die vorher unter Galvumet gut kontrolliert waren, dann jedoch Abweichungen in den Laborwerten oder eine klinische Erkrankung (besonders eine unbestimmte oder nicht klar definierte Erkrankung) entwickeln, sollten sofort auf Keto- und/oder Laktazidose untersucht werden. Wenn eine Azidose auftritt, muss Galvumet sofort abgesetzt und die notwendigen Massnahmen müssen ergriffen werden.

Hypoglykämie

Üblicherweise tritt bei alleiniger Gabe von Galvumet keine Hypoglykämie auf; eine solche kann jedoch auftreten, wenn die Kalorienaufnahme ungenügend ist, wenn starke körperliche Aktivität kalorienmässig nicht kompensiert wird oder auch bei Alkoholkonsum. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und solche mit adrenaler oder pituitärer Insuffizienz oder mit einer Alkoholintoxikation sind gegenüber hypoglykämischen Störungen anfällig. Eine Hypoglykämie kann im Alter und bei Patienten, die ß-Blocker einnehmen, schwierig zu erkennen sein.

Sulfonylharnstoffe verursachen bekanntermassen Hypoglykämie. Patienten, die Galvumet in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, können dem Risiko einer Hypoglykämie ausgesetzt sein. Deshalb kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie bei Kombination mit Galvumet zu reduzieren.

Verlust der Blutzuckerkontrolle

Wenn ein Patient, unter einer antidiabetischen Therapie, Stress ausgesetzt wird, wie Fieber, Trauma, Infektion, chirurgischer Eingriff usw., kann ein temporärer Verlust der Blutzuckerkontrolle eintreten. In solchen Situationen kann es nötig werden, die Verabreichung von Galvumet auszusetzen und temporär Insulin anzuwenden. Galvumet kann dann nach durchstandener akuter Episode wieder eingesetzt werden.

Interaktionen

Galvumet

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien für Galvumet durchgeführt. Die folgenden Stellungnahmen widerspiegeln die Informationen, die für die einzelnen Wirkstoffe erhältlich sind.

Vildagliptin

Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.

Studien zu Arzneimittelinteraktionen wurden durchgeführt mit den für Patienten mit Diabetes Typ 2 üblicherweise gleichzeitig verschriebenen Arzneimitteln oder Medikamenten mit schmalem therapeutischem Fenster. Als Resultat dieser Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit anderen oralen Antidiabetika (Glibenclamid, Pioglitazon, Metformin), Amlodipin, Digoxin, Ramipril, Simvastatin, Valsartan oder Warfarin beobachtet.

Metformin

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9-20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Galvumet bei Schwangeren vor. Für Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Galvumet sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Galvumet nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei welchen Schwindel auftritt, sollten daher keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Galvumet

Die dargestellten Daten beziehen sich auf die gleichzeitige Gabe von Vildagliptin und Metformin, als freie oder als fixe Kombination.

Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödem berichtet, ähnlich der Zahl in der Kontrollgruppe. Über eine grössere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptin mit ACE-Hemmern berichtet. Der Grossteil der Ereignisse war schwach ausgeprägt und verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Behandlung.

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschliesslich Hepatitis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. In kontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungen oder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0.2%, unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0.3% und unter allen Vergleichswirkstoffen 0.2%. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.

In kontrollierten Studien trat eine Hypoglykämie gelegentlich bei Patienten auf, welche Vildagliptin zusammen mit Metformin erhielten und bei Patienten, welche Placebo und Metformin erhielten. In der Vildagliptin-Gruppe traten keine schweren Fälle von Hypoglykämie auf.

Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen inkl. Diarrhöe und Nausea kommen während der Einführungsphase von Metformin sehr häufig vor.

Insgesamt wurde bei 12.9% der Patienten, die gleichzeitig mit Vildagliptin und Metformin behandelt wurden, über gastrointestinale Symptome berichtet; bei Patienten, die Metformin allein erhielten, lag die Rate bei 18.1%.

In kontrollierten Monotherapie-Vergleichsstudien trat Hypoglykämie gelegentlich auf.

Unerwünschte Wirkungen aus Doppelblindstudien, in welchen Patienten Vildagliptin als Monotherapie und als Zusatztherapie bekommen haben, sind untenstehend nach Organklasse und absoluter Frequenz aufgelistet. Häufigkeiten werden definiert als:

«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe, sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.

Infektionen

Sehr selten: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Tremor.

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Gefässe

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Diarrhöe, Obstipation.

Leber

Selten: Transaminasenerhöhung.

Muskel- und Skelettsystem

Gelegentlich: Arthralgie.

Stoffwechsel

Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Asthenie.

Keine der bei der Vildagliptin Monotherapie beobachteten unerwünschte Wirkungen wurde klinisch signifikant häufiger beobachtet, wenn Vildagliptin kombiniert mit Metformin verabreicht wurde.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus Spontanberichten und Literatur – Erfahrungen nach der Markteinführung

Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde von Erfahrungen nach der Markteinführung via Spontanberichte und Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.

  • Hepatitis, die nach dem Absetzen von Galvumet wieder verschwand (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Urtikaria, Pankreatitis, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen und Bläschenbildung auf der Haut.

Metformin

Die bekannten unerwünschten Wirkungen von Metformin sind untenstehend zusammengefasst.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitverlust.

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Dysgeusie (3%).

Gelegentlich: Müdigkeit.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel)

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria

Kombination von Vildagliptin mit Insulin (mit/ohne Metformin)

Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4% der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/‑ 0 kg unter Placebo).

Unerwünschte Wirkungen unter Vildagliptin, die bei diesen Studien auftraten, waren:

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit.

Gelegentlich: Diarrhöe, Flatulenz.

Allgemeine Störungen

Häufig: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Blutzucker erniedrigt.

Studienabbrüche auf Grund dieser unerwünschten Wirkungen waren insgesamt selten.

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff

Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1% für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9% für Placebo + Metformin + Glimepirid). Über ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und 0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Galvus 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie

Nervensystem

Häufig: Schwindelgefühl, Tremor

Haut

Häufig: Hyperhidrosis

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie

Überdosierung

Zeichen und Symptome

Vildagliptin

In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.

Bei Überdosierung soll das Arzneimittel abgesetzt und der Patient symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Vildagliptin ist nicht dialysierbar; der Haupt-Hydrolysemetabolit kann durch Hämodialyse entfernt werden.

Metformin

Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sowohl Laktat als auch Metformin werden durch Hämodialyse eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Galvumet

Galvumet kombiniert zwei blutzuckersenkende Wirkstoffe mit verschiedenen Wirkungsmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zu verbessern: Vildagliptin ist ein DPP-4(dipeptyl-peptidase-4)-Inhibitor und Metformin gehört zur Klasse der Biguanide.

Vildagliptin

Die Verabreichung von Vildagliptin bewirkt eine Hemmung der DPP-4-Aktivität, was zu nüchtern und postprandial erhöhten endogenen Spiegeln der Inkretinhormone GLP-1 (glukagonartiges Peptid-1) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) führt.

Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.

Durch Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Alphazellen gegenüber Glukose, was zu einer besser an die Glukosespiegel angepassten Glukagon-Freisetzung führt.

Der verstärkte Anstieg des Insulin/Glukagon-Verhältnisses während der Hyperglykämie infolge erhöhter Inkretinhormonspiegel bewirkt eine Abnahme der hepatischen Glukoseproduktion nüchtern und postprandial, was zu einer reduzierten Glykämie führt.

Der bekannte Effekt einer Verzögerung der Magenentleerung bei erhöhten GLP-1-Spiegeln wird unter der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Metformin

Metformin ist ein orales Antidiabetikum, welches zur Klasse der Biguanide gehört. Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem die Insulinresistenz durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel. Es senkt in Gegenwart von Insulin sowohl den basalen als auch den postprandialen Plasma-Glukosespiegel. Metformin hat keine stimulierende Wirkung auf die Insulinsekretion und löst bei alleiniger Anwendung keine Hypoglykämie aus.

Die blutzuckersenkende Wirkung beruht auf drei Mechanismen:

In der Leber

Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.

Im Muskel

Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.

Im Darm

Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.

Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse

Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker, einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.

Ausserdem besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit

Galvumet

Es gibt keine Studien über die klinische Wirksamkeit von Galvumet. Die Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Komponenten sind bereits vorher nachgewiesen worden. Die kombinierte Verabreichung beider Komponenten wurde in zwei klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit hin untersucht. Diese beiden Studien bewiesen einen zusätzlichen Nutzen für Vildagliptin bei Patienten mit inadäquat kontrolliertem Diabetes Typ 2, die mit Metformin behandelt worden waren.

In einer 24 Wochen dauernden, doppel-blinden und placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2, deren Glykämie unter einer Metformin-Monotherapie mit Dosen von ≥2'000 mg ungenügend eingestellt war, zeigte Vildagliptin kombiniert mit Metformin eine statistisch signifikant grössere Senkung des HbA1c gegenüber der Gruppe mit Metformin und Placebo (der Unterschied betrug im Mittel -0.7% in der Gruppe mit 50 mg 1× täglich Vildagliptin und -1.1% in jener mit 50 mg 2× täglich Vildagliptin).

Die Wirksamkeit von Vildagliptin kombiniert mit Metformin 1'000 mg wurde in einer weiteren doppel-blinden und placebo-kontrollierten klinischen Studie über insgesamt 52 Wochen untersucht (12 Wochen Kernstudie [n=132], dann erweitert über 40 Wochen [n=71]). Die Zugabe von Vildagliptin (50 mg einmal täglich) zum Metformin führte am Ende der ersten 12 Wochen der Studie (mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 7.7% respektive 7.9%) zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Verminderung des mittleren HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (0.55%) im Vergleich zur Gruppe mit Metformin und Placebo (+0.1%). Nach 52 Wochen war die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des HbA1c statistisch signifikant grösser und ausgeprägter in der Gruppe mit Vildagliptin (50 mg) kombiniert mit Metformin gegenüber jener Gruppe mit der Monotherapie mit Metformin (der Unterschied der Gruppen betrug -1.1%).

In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Pioglitazon 30 mg 1×/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4% HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9% unter Vildagliptin und 1.0% unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert >9.0% war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5%. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg. In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1×/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06% und unter Glimepirid/Metformin um 0.14% abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin – 0.2 kg und unter Glimepirid + 1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3%) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2%).

In einer 52-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2×/d zusätzlich zu Metformin mit Gliclazid mit einer Dosis bis zu 320 mg/d zusätzlich zu Metformin verglichen. Nach einem Jahr hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.81% (HbA1c-Ausgangswert 8.4%) und unter Gliclazid/Metformin um 0.85% (HbA1c-Ausgangswert 8.5%) abgenommen; statistisch wurde Nicht-Unterlegenheit demonstriert. Bei Patienten, die Gliclazid zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.4 kg zu und bei denjenigen, die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.1 kg. Je fünf Patienten (1.0%) in beiden Gruppen hatten mindestens eine hypoglykämische Episode.

In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin und Metformin (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Der durchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8,6% wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 50 mg/1000 mg Vildagliptin/Metformin um -1,82%, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg Vildagliptin/Metformin um -1,61%, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um -1,36% und durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1,09% gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einem mittleren Ausgangswert von ≥10% war höher.

In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 449 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis Basis-Insulin oder vorgemischtem Insulin (mittlere tägliche Dosis 41 U) mit oder ohne Metformin untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Insulin verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation betrug die placebo-adjustierte Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,8% -0,72%. In den Untergruppen mit Insulin mit bzw. ohne zusätzliches Metformin betrug die placebo-adjustierte, mittlere HbA1c-Reduktion -0,63 bzw. -0,84%. Hypoglykämien traten bei 8,4% bzw. 7,2% bei mit Vildagliptin bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Das mittlere Gewicht der Patienten zeigte insgesamt wenig Veränderungen (+0,2 kg unter Vildagliptin bzw. -0,7 kg unter Placebo).

In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 318 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: die placebo-adjustierte mittlere Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,8% war -0,76%.

Vildagliptin

Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0.8% bzw. -0.5%) und gegenüber Plazebo.

Darüber hinaus wurde die Vildagliptin Monotherapie bei behandlungsnaiven Patienten in mehreren Studien mit Metformin, Rosiglitazon oder Pioglitazon verglichen. Die Patienten litten seit durchschnittlich zwei Jahren an Diabetes. In diesen Studien zeigte Vildagliptin eine klinisch relevante Reduktion des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Für Rosiglitazon wurde die Noninferiorität statistisch belegt, nicht aber für Metformin und Pioglitazon.

In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Gliclazid bis zu 320 mg/d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0,5% und unter Gliclazid um 0.6% abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0,75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7%) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7%).

Eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte dopppelblinde Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I-III) durchgeführt, um den Effekt von Vildagliptin 50 mg 2×/Tag (N=128) im Vergleich zu Placebo (N=126) auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu bestimmen. Vildagliptin war nicht mit einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz assoziiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse während der Studie war insgesamt ausgeglichen zwischen dem Vildagliptin-Arm und dem Placebo-Arm. In der Untergruppe mit NYHA III war die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Vildagliptin höher als unter Placebo (31.9% vs. 21.3%). Die Unterschiede waren vor allem bedingt durch eine höhere Rate an VHF und an akutem Koronarsyndrom. Bei der Wertung dieser Unterschiede ist zu berücksichtigen, dass es ein Ungleichgewicht bei den kardiovaskulären Risikofaktoren zu Gunsten von Placebo gab und dass die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse gering war. Deshalb kann aus diesen Daten nicht mit ausreichender Sicherheit auf eine höheres Risiko bei NYHA III-Patienten geschlossen werden. Bezüglich Wirksamkeit gab es keine Unterschiede.

Kardiovaskuläres Risiko

In einer Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Ereignissen aus 25 klinischen Phase-III-Studien mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen bis zu mehr als 2 Jahren konnte kein sicherer Unterschied zwischen Vildagliptin und den Komparatoren (aktive Wirkstoffe oder Placebo) bezüglich des kardiovaskulären Risikos gezeigt werden. Der kombinierte Endpunkt (akutes Koronarsyndrom [ACS], Schlaganfall oder Tod aufgrund kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse) war für Vildagliptin und die Komparatoren vergleichbar (Risikoverhältnis nach Mantel–Haenszel 0,84 [95%-Konfidenzintervall 0,63-1,12]). Insgesamt berichteten 99 der 8'956 Patienten in der Vildagliptin-Gruppe über ein Ereignis; in der Vergleichsgruppe waren es 91 von 6'061 Patienten.

Die Kombinationsstudien mit Metformin sind oben beschrieben.

Metformin

Die prospektive und randomisierte Studie (UKPDS/UK Prospective Diabetes Study) hat den langzeitlichen Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nachgewiesen. Die Analyse der Resultate bei mit Metformin behandelten übergewichtigen Patienten, bei denen die alleinige Diättherapie versagt hatte, zeigte:

  • eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0034
  • eine signifikante Verminderung des absoluten Risiko der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei Metformin 7.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.017)
  • eine signifikante Verminderung des absoluten Risiko der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.011), und vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.021)
  • eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.01)

Pharmakokinetik

Absorption

Galvumet

In Bioäquivalenzstudien mit Galvumet mit drei Dosierungen (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg und 50 mg/1'000 mg) vs. die freie Kombination von Vildagliptin und Metformin in den entsprechenden Dosierungen wurde nachgewiesen, dass die Bioverfügbarkeit sowohl von Vildagliptin als auch von Metformin gleich waren.

Nahrung beeinflusst weder das Ausmass noch die Geschwindigkeit der Aufnahme von Vildagliptin. Die Cmax und die AUC von Metformin verringerten sich um 26% bzw. 7% bei Verabreichung zusammen mit der Nahrung, die Resorption von Metformin wurde verzögert (Tmax, 2.0 bis 4.0 h). Diese Veränderungen der Cmax und der AUC sind konsistent, aber geringer als jene, die beobachtet wurden, wenn Metformin bei Nahrungszufuhr allein verabreicht wurde. Die Wirkungen durch die Nahrung auf die Pharmakokinetik beider Komponenten des Galvumet, das Vildagliptin und das Metformin, waren ähnlich wie diejenigen, wenn Vildagliptin und Metformin einzeln mit der Nahrung verabreicht wurden.

Vildagliptin

Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.

Metformin

Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2.5 h, die Absorption ist nach 6 h abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2'500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 h steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.

Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.

Distribution

Vildagliptin

Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3%) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steady-state nach intravenöser Verabreichung (Vss) 71 l.

Metformin

Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Vildagliptin

Vildagliptin wird weitgehend (69% der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP-4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57% der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4% der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.

Metformin

Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.

Elimination

Vildagliptin

85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.

Metformin

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 h. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 h.

Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1'500-2'000 mg) nicht im Organismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Vildagliptin

Es sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen Männern und Frauen beobachtet worden.

Ältere Patienten

Vildagliptin

Bei Patienten über 70 Jahren sind die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Veränderung in der Exposition gegenüber Vildagliptin ist jedoch klinisch nicht relevant.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Vildagliptin

Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Vildagliptin

Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4‑stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).

Metformin

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.

Präklinische Daten

An Tieren wurden Studien bis zu 13 Wochen mit den kombinierten Wirkstoffen des Galvumet durchgeführt. Es wurden keine neuen Toxizitäten in Verbindung mit der Kombination gefunden. Die folgenden Daten sind Ergebnisse aus Studien, die mit Vildagliptin oder Metformin einzeln durchgeführt worden sind.

Vildagliptin

In einer Verteilungsstudie an Ratten wurden in der Niere und der Leber 10-30 mal höhere Konzentrationen im Gewebe als im Plasma gemessen.

Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.

Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420 mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.

Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.

In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei ≥5 mg/kg/d-Dosen Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und Schwanz) beschränkt.

Bei 5 mg/kg/d (einer AUC Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.

Hautabschuppungen und –abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.

Nekrotische Läsionen des Schwanzes wurden bei ≥80 mg/kg/d beobachtet.

Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen von Nekrosen gestoppt wurde.

Hautläsionen wurden weder beim Menschen noch bei einer anderen Spezies, welche mit Vildagliptin behandelt wurden beobachtet.

Metformin

Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität, haben keine Hinweise auf besondere Risiken für die Anwendung am Menschen ergeben.

Reproduktionstoxizität

Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.

Mutagenität

Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder clastogene Wirkung hat.

Karzinogenität

Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Galvumet sollte für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

58451 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2014.

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