Hydergin Fas Filmtabl 4.5 Mg 30 Stk

Hydergin Fas Filmtabl 4.5 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Codergocrini mesilas

Codergocrinmesilat ist eine Kombination der Mesilate von Dihydroergocornin, Dihydroergocristin, Dihydro-alpha-ergocryptin und Dihydro-beta-ergocryptin.

Hilfsstoffe:

Tabletten: Excip. pro compr.

Tropflösung: Excip. ad sol. pro 1 ml corresp. 20 guttae corresp. Ethanolum 29% (V/V).

FAS-Filmtabletten: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 1.5 mg.

Tropflösung zu 1 mg/ml.

FAS-Filmtabletten zu 4.5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Als unterstützende Massnahme und zur symptomatischen Behandlung von bestimmten intellektuellen, affektiven, somatischen und das Verhalten betreffenden Störungen bei neuronal, metabolisch oder arteriosklerotisch bedingten leichteren Einschränkungen der zerebralen Leistungsfähigkeit. Solche Störungen können sich als Schwindel, Konzentrationsmangel, Desorientierung, Gedächtnisstörungen, mangelnde Initiative, depressive Verstimmung, Ungeselligkeit, sowie Schwierigkeiten bei den täglichen Aktivitäten und bei der Selbstpflege äussern.

Dosierung/Anwendung

Empfohlene Dosis:

4.5 mg/Tag, d.h. 1 FAS-Tablette zu 4.5 mg/Tag mit dem Frühstück oder 1 Tablette zu 1.5 mg oder 30 Tropfen zu 1 mg/ml 3×/Tag vorzugsweise mit den Mahlzeiten. Die Tabletten werden mit wenig Wasser eingenommen.

Bei Patienten mit zerebralen Insuffizienzerscheinungen erfolgt in der Regel eine schrittweise Besserung der Symptome, die nach 3-4 Wochen manifest wird. Eine Langzeitbehandlung von 3 Monaten oder länger ist daher angezeigt. Die Behandlung kann im Bedarfsfall wiederholt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz sollte eine niedrigere Anfangsdosis erwogen werden und eine tiefere Erhaltungsdosis kann erforderlich sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte eine niedrigere Anfangsdosis erwogen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):

Es gibt keine Hinweise, die eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nahelegen.

Kinder und Jugendliche:

Es wurden keine Studien bei Kindern durchgeführt. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Hydergin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht eingehend untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Codergocrinmesilat oder einem der Inhaltsstoffe von Hydergin.

Gefässerkrankungen (zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese, Raynaud-Syndrom), Arteriitis temporalis, koronare Herzerkrankungen (Angina pectoris, asymptomatische Ischämie u.a.).

Schwere Leberfunktionsstörungen und Sepsis.

Hydergin/-FAS ist in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hydergin wurde nicht für die Anwendung bei akuten Anzeichen von Schlaganfall, zerebrovaskulärem Vorfall und subarachnoiden Blutungen geprüft. Deshalb ist das Nutzen-Risiko von Hydergin bei diesen Patienten nicht bekannt, und die Anwendung von Hydergin wird nicht empfohlen.

Fibrotische Erkrankungen

Gelegentlich wurde bei Patienten, die Dihydroergocryptin (einer der Bestandteile von Hydergin) insbesondere über längere Zeit und in hoher Dosierung einnahmen, über Pleura- und Perikardergüsse, sowie über Pleura- und Lungenfibrose, konstriktive Perikarditis und Herzklappenerkrankung berichtet. Es gibt jedoch nicht genügende Hinweise um festzulegen, ob ein erhöhtes Risiko besteht. Deshalb sollten Patienten, die ungeklärte kardiale und pleuropulmonale Störungen aufweisen, eingehend untersucht werden, und ein Abbruch der Behandlung mit Hydergin sollte erwogen werden.

Es wird empfohlen bei Patienten, für welche eine Langzeitbehandlung mit Hydergin vorgesehen ist, vor Behandlungsbeginn eine Echokardiographie durchzuführen, um jeglichen Hinweis auf eine vorbestehende Herzklappenerkrankung auszuschliessen.

Insbesondere unter einer Behandlung über längere Zeit in hoher Dosierung wurde über seltene Fälle von retroperitonealer Fibrose berichtet. Um eine retroperitoneale Fibrose in einem frühen reversiblen Stadium zu erkennen wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt wachsam bleibt auf Anzeichen und Symptome (z.B. Rückenschmerzen, Ödeme der unteren Extremitäten, eingeschränkte Nierenfunktion) bei diesen Patienten. Falls fibrotische Veränderungen im Retroperitoneum diagnostiziert oder vermutet werden, ist die Behandlung mit Hydergin abzubrechen.

Kardiovaskuläre Störungen

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Bradykardie.

Leberinsuffizienz

Patienten mit leichten bis moderaten Leberfunktionsstörungen sollten angemessen überwacht werden. Eine niedrigere Anfangsdosis sollte erwogen werden und eine niedrigere Erhaltungsdosis kann erforderlich sein.

Niereninsuffizienz

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten angemessen überwacht werden.

CYP3A4 Hemmer

Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Verabreichung von Codergocrinmesilat mit potenten CYP3A4 Hemmern, wie Makrolidantibiotika (z.B. Troleandomycin, Erythromycin, Clarithromycin), HIV Protease- oder Reverse-Transkriptase-Hemmern (z.B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin), oder Antimykotika vom Azol Typ (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), die die Exposition von Codergocrinmesilat erhöhen können (s. «Interaktionen»).

Mutterkornalkaloide

Hydergin soll nicht gleichzeitig mit anderen Mutterkornalkaloiden verabreicht werden, aufgrund des Risikos von additiven Effekten und Ergotismus in dieser Substanzklasse.

Hydergin Tabletten und Hydergin FAS Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, schwerwiegendem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten keine Hydergin Tabletten oder Hydergin FAS Tabletten einnehmen.

Interaktionen

Die Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten und Nitro-Präparaten kann durch Hydergin/-FAS verstärkt werden.

Interaktionen, aufgrund deren eine gleichzeitige Anwendung nicht empfehlenswert ist

Starke CYP3A4 Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Spiramycin oder Josamycin), Azolantimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Voriconazol), HIV-Protease-Inhibitoren oder Reverse Transkriptase-Inhibitoren (wie Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin) und Cimetidin mit Hydergin/-FAS ist zu vermeiden, da diese die Codergocrin-Exposition erhöhen und übertriebene, vor allem dopaminerge Effekte induziert werden können.

Mutterkornalkaloide

Hydergin soll nicht gleichzeitig mit anderen Mutterkornalkaloiden verordnet werden (Gefahr von additiven Effekten, Ergotismus).

Zu erwartende Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind

Schwache bis mässig-starke CYP3A4 Hemmer

Schwache bis mässig-starke CYP3A4 Hemmer wie Cimetidin, Clotrimoxazol, Fluconazol, Grapefruit-Saft, Quinupristin/Dalfopristin und Zileuton können die Hydergin-Exposition erhöhen.

CYP3A4 Induktoren

Arzneimittel wie Nevirapin, Rifampicin, die CYP3A induzieren, können zu einer Verminderung der pharmakologischen Wirkung von Hydergin führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es gibt keine Angaben, welche spezielle Empfehlungen für Frauen im gebärfähigen Alter nahelegen.

Schwangerschaft

Daten betreffend der Anwendung von Hydergin bei schwangeren Frauen sind sehr limitiert. Hydergin sollte daher während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko für den Foeten überwiegt.

In tierexperimentellen Studien zeigten Codergoerin Mesilat und die 9-10 dihydrogenierten Ergotalkaloide nur ein geringes Potential, mit der Embryonal- oder Fötalentwicklung zu interferieren. Dies kann im Zusammenhang mit dem im Vergleich zu ungesättigten Ergotalkaloiden verringerten Potential einer Vasokonstriktion stehen.

Bei Ratten wurden embryo/foetale Auswirkungen beobachtet, aber nur bei hohen Dosen von Codergocrin, die für das Muttertier toxisch und in hohem Übermass der klinischen Dosis waren (s. «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Über den Eintritt von Codergocrin in die Muttermilch ist nichts bekannt.

Mutterkornalkaloide gehen generell in die Muttermilch über. Dihydroergocriptin (ein Bestandteil von Hydergin) zeigte eine Hemmung der Milchproduktion.

In einer peri-/postnatalen Untersuchung bei weiblichen Ratten war die Zunahme des Körpergewichts bei säugenden Jungtieren vermindert, wenn hohe Dosen von Codergocrinmesilat oral an die Muttertiere verabreicht wurden. Diese Beobachtung wurde der verminderten Milchproduktion zugeschrieben (s. «Präklinische Daten»).

Daher ist Hydergin/-FAS in der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Es gibt keine Angaben über die Auswirkungen von Hydergin auf die menschliche Fertilität (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Werkzeuge und Maschinen zu bedienen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus verschiedenen Quellen einschliesslich aus Erfahrung nach Markteinführung.

Häufigkeiten:

Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1'000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Da die unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung freiwillig von einer Population von unbestimmter Grösse berichtet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit verlässlich abzuschätzen, weshalb sie als «Nicht bekannt» eingestuft sind.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: verminderter Appetit.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Schwindel, Kopfschmerzen.

Nicht bekannt: Hypoästhesie.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen/Kreislauf

Selten: Bradykardie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Selten: verstopfte Nase.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit, Magenbeschwerden, Erbrechen, Diarrhöe.

Nicht bekannt: Abdominalschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Rash.

Nicht bekannt: Hyperhidrosis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Retroperitoneale Fibrose.

Allgemeine Erkrankungen

Nicht bekannt: Unwohlsein, Asthenie.

Überdosierung

Nur wenige Fälle von Überdosierung mit Hydergin wurden gemeldet. Die meisten Fälle waren asymptomatisch oder enthielten unspezifische, nicht schwerwiegende Symptome. Einzelne Fälle von Halluzinationen wurden berichtet.

Im Falle einer Überdosierung wird die Verabreichung von Aktivkohle empfohlen. Die Behandlung sollte symptomatisch sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C04AE51

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Hydergin/-FAS beeinflusst die zerebralen Neurotransmitter (gezeigt in Tierversuchen); es stimuliert die Dopamin- und Serotoninrezeptoren und entfaltet eine blockierende Wirkung auf die adrenergen Alpha-Rezeptoren. Die Wirkung manifestiert sich in Veränderungen der elektrischen Aktivität des Gehirns, die durch Untersuchungen am Menschen bestätigt wurden. Ausserdem zeigte es sich, dass Hydergin/-FAS die zerebrale Blutzirkulationszeit verkürzt und den zerebralen Glucosemetabolismus verbessert.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien haben ergeben, dass Hydergin/-FAS viele, vor allem alterungsbedingte Symptome der zerebralen Insuffizienz in den Bereichen der Selbstpflege, des Sozialverhaltens, der Gefühlslage und der intellektuellen Fähigkeiten wirksam bessert.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption der Komponenten von Codergocrinmesilat nach oraler Gabe beläuft sich auf 25%. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 0.5 bis 1.5 h erreicht.

Distribution

Infolge des «first pass effect» liegt die Bioverfügbarkeit zwischen 5 und 12%. Das Verteilungsvolumen beträgt 1'100 l (etwa 16 l/kg) und die Plasmaproteinbindung 81%.

Metabolismus

In vitro Experimente zeigten, dass CYP3A4 das Hauptcytochrom 450 Isoenzym sein könnte, welches für den Metabolismus der Ergopeptid-Komponenten von Codergocrinmesilat verantwortlich ist.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt biphasisch, mit einer kurzen Halbwertszeit von 1.5 bis 2.5 h (Alpha-Phase) und einer längeren von 13 bis 15 h (Beta-Phase). Die Komponenten von Codergocrin werden hauptsächlich mit der Galle in die Fäzes ausgeschieden. Die Elimination im Urin beläuft sich auf 2% der unveränderten Wirkstoffe und dessen Metaboliten. Die Gesamt-Clearance beträgt etwa 1'800 ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten sind die Plasmaspiegel im Vergleich zu jüngeren Patienten etwas erhöht, da bei gesunden älteren Patienten die Gesamtplasmaclearance um ca. 30% im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen reduziert ist; die Bioverfügbarkeit erhöht sich um das 2.5-fache, vermutlich aufgrund einer verringerten Extraktionsrate.

Niereninsuffizienz

In einer vergleichenden Studie zeigten 8 niereninsuffiziente Patienten (Clearance um 24 ml/min) gegenüber einer gesunden Kontrollgruppe (Clearance ≥90 ml/min) eine signifikant erhöhte systemische Exposition (ca. 3-fach). Trotzdem ist bei Patienten mit leichter bis mässig-starker Niereninsuffizienz eine Dosisreduktion kaum erforderlich, da nur geringe Mengen der Substanz und ihrer Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden. Die Exposition und die Zeitdauer bis zum Erreichen der Peak-Konzentration sind jedoch bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz signifikant höher. Eine niedrigere Anfangsdosis sollte deshalb bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz erwogen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

Eine vergleichende Studie mit leberinsuffizienten Patienten zeigte eine erhöhte Exposition mit Codergocrin (ca. 2-fach) aufgrund eines verminderten CYP3A4-Spiegels. Die Exposition mit Hydergin ist bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant höher. Daher ist Vorsicht geboten bei Patienten mit leichten bis moderaten Leberfunktionsstörungen, diese sollten angemessen überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine pharmakokinetischen Daten für Hydergin bei Kindern und Jugendlichen.

Hydergin FAS

Hydergin FAS (Facilitated Absorption System) ist eine galenische Zubereitung, die den Wirkstoff als feste Lösung und einen Resorptionsverbessernden Hilfsstoff enthält; die Tabletten sind ausserdem magensaftresistent überzogen. Auf diese Weise werden am Resorptionsort hohe Konzentrationen erreicht, was im Vergleich zu den normalen Tabletten oder der oralen Hydergin-Lösung eine um etwa einen Drittel höhere Bioverfügbarkeit von Hydergin FAS ergibt. Die maximalen Plasmakonzentrationen sind im Mittel gleich hoch wie bei den herkömmlichen Verabreichungsformen, werden aber 2.5 bis 4 h später erreicht, weil sich Hydergin FAS-Tabletten erst im Dünndarm auflösen. Die verbesserte Bioverfügbarkeit der FAS-Tabletten wird dadurch erreicht, dass hohe Plasmakonzentrationen über eine längere Zeitdauer (etwa 3 bis max. 24 h) erhalten bleiben, als dies bei den herkömmlichen Verabreichungsformen der Fall ist.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur Evaluierung der Sicherheitspharmakologie, Einmal und Mehrfach-Dosen Toxizität, Genotoxizität, Mutagenität, des karzinogenen Potentials, oder der Reproduktionstoxizität von Hydergin, Hydergin FAS sowie dem Hilfsstoff Polyoxethylen(24)-Cholesterinether (Solulan®) zeigten für die Patienten kein spezielles Risiko.

Effekte wurden in präklinischen Studien erst bei einer Dosis beobachtet, welche klar über den therapeutischen Dosen liegen.

Die unerwünschten Wirkungen könnten mit der pharmakodynamischen Aktivität von Hydergin oder der spezies-spezifischen Sensitivität der Test-Tiere in Verbindung gebracht werden.

Untersuchungen zur Toxizität

Hydergin, Hydergin FAS sowie der Hilfsstoff Polyoxethylen(24)-Cholesterinether (Solulan®) zeigten nach oraler oder parenteralen Verabreichung kein spezifisch akutes oder chronisches Toxizitätspotential. Keine spezifische Organtoxizität konnte festgestellt werden. Unerwünschte Wirkungen, die bei hohen Dosen beobachtet wurden, wurden mit der pharmakodynamischen Aktivität von Hydergin oder der spezies-spezifischen Sensitivität der Test-Tiere in Verbindung gebracht. Allgemein sind die 9-10 dehydrogenierten Ergot-Derivate weniger toxisch als natürliche Alkaloide und besitzen ein verringertes vasokonstriktorisches und embryotoxisches Potential.

Mutagenität und karzinogenes Potential

Es gab keine Anzeichen, dass Hydergin oder der Hilfsstoff Solulan bei Expositionen im Bereich der therapeutischen Anwendung ein mutagenes oder karzinogenes Potential hatten.

Reproduktionstoxizität

Es gab keine Anzeichen, dass Hydergin oder der Hilfsstoff Solulan in Ratten und Kaninchen ein teratogenes Potential besitzt. In trächtigen Ratten, welche oral mit Codergocrin 10 mg/kg/Tag behandelt worden waren, (was etwa dem Hundertfachen der beabsichtigten oralen Dosis im Menschen auf einer mg/kg/Tag-Basis entspricht), wurden fetale Effekte im Grenzbereich bemerkt. Toxizität im Muttertier und in Bezug auf die Entwicklung wie reduzierte Gewichtszunahme im Muttertier, reduzierte Fetengewichte und eine erhöhte Zahl von Feten mit verzögerter Verknöcherung wurden nur in den 30 und 100 mg/kg/Tag Dosisgruppen beobachtet. Keine solchen Effekte wurden bei trächtigen Kaninchen beobachtet, die orale Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag erhielten.

Codergocrin und die 9-10 dihydrogenierten Ergotalkaloide zeigten ein geringes Potential, die embryonale oder fötale Entwicklung zu beeinflussen. Dies kann im Zusammenhang mit dem im Vergleich zu ungesättigten Ergotalkaloiden verringerten Potential einer Vasokonstriktion stehen.

Bei Nachkommen von Ratten, die Codergocrin vom Tag 17 der Trächtigkeit bis zum Tag 21 nach der Geburt in einer Dosis von 3 mg und 10 mg/kg/Tag oral erhielten, war die Zunahme des Körpergewichts signifikant vermindert. Diese Beobachtung wurde der Suppression der Prolaktinfreigabe durch Hydergin zugesprochen, die verbunden ist mit einer verminderten Milchproduktion. Keine solchen Effekte wurden bei Dosen von 0.3 und 1 mg/kg/Tag festgestellt.

Die Fertilität von männlichen Ratten war durch eine Behandlung mit Codergocrin nicht nachteilig beeinträchtigt. Auswirkungen auf die Trächtigkeitsrate von weiblichen Ratten wurden nur bei einer Dosis von 10 mg/kg beobachtet, die als ausreichend weit (ungefähr 100 fach) über der höchsten Dosis beim Menschen erachtet wurde, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Lokale Toleranz

Eine lokale Toleranzstudie wurde in Kaninchen durchgeführt. Die Injektionsstellen wurden 24 und 48 Stunden nach der Injektion makroskopisch und mikroskopisch untersucht. Hydergin Ampullenlösung wurde intramuskulär gut vertragen. Die initiale, konzentrationsabhängige, leichte Irritation aufgrund der Injektionslösung war innerhalb von 48 Std. nach der Verabreichung beachtlich reduziert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten: Vor Licht geschützt und nicht über 25 °C aufbewahren.

Tropflösung: Nicht über 25 °C aufbewahren.

FAS-Filmtabletten: Nicht über 25 °C aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

17249, 14980, 46123 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

November 2015.

Verwendung dieser Informationen

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