Selincro Filmtabl 18 Mg 42 Stk

Selincro Filmtabl 18 Mg 42 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nalmefenum ut nalmefenum hydrochloridum dihydricum.

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Lactosum anhydricum, Crospovidonum, Magnesii stearas.

Tablettenüberzug: Hypromellosum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 18.06 mg Nalmefen (als 21.92 mg Hydrochlorid Dihydrat).

Aussehen der Filmtabletten:

Oval, weiss, bikonvex mit Aufdruck «S» auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Selincro wird zur Reduktion des Alkoholkonsums bei erwachsenen Patienten mit Alkoholabhängigkeit angewendet, deren Alkoholkonsum sich auf einem hohen Risiko-Niveau befindet (DRL/Drinking Risk Level, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), bei denen keine körperlichen Entzugserscheinungen vorliegen, und für die keine sofortige Entgiftung erforderlich ist.

Die Behandlung mit Selincro soll nur bei Patienten eingeleitet werden, deren Alkoholkonsum sich 2 Wochen nach einer initialen Untersuchung weiterhin auf einem hohen Risiko-Niveau befindet.

Selincro darf nur als zusätzliche Behandlung in Verbindung mit kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung, die auf Therapieadhärenz und eine Reduktion des Alkoholkonsums zielt, verschrieben werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Behandlung mit Selincro soll von einem geeignet qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Therapie von Alkoholabhängigen eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung/Anwendung

Bei einem ersten Besuch sollten der klinische Status des Patienten, der Grad der Alkoholabhängigkeit und die Höhe des Alkoholkonsums (basierend auf den Angaben des Patienten) evaluiert werden. Die Resultate der Evaluation sollten mit dem Patienten besprochen werden, gefolgt von Empfehlungen zur Änderung seines Trinkverhaltens. Dieser erste Kontakt soll die therapeutische Beziehung herstellen und unterstützen, sowie den Patienten motivieren, oder seine Motivation stärken, sein Trinkverhalten zu ändern. Anschliessend sollte der Patient aufgefordert werden, seinen Alkoholkonsum etwa 2 Wochen lang zu dokumentieren.

Beim nächsten Besuch kann die Therapie mit Selincro eingeleitet werden bei Patienten, deren Alkoholkonsum sich während dieser 2 Wochen weiterhin auf einem hohen Risikoniveau bewegte (DRL, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), zusammen mit kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung, welche die Festlegung der Therapieziele sowie die kontinuierliche Beurteilung des Alkoholkonsums, der Therapieadhärenz und des klinischen und psychosozialen Status des Patienten beinhaltet. Ebenfalls soll der Patient durch Feedback, Empfehlungen und Betreuung motiviert werden, die Therapieziele zu erreichen. Psychosoziale Unterstützung sollte während der ganzen Therapiedauer mit Selincro gewährleistet werden.

Anleitungen zu psychosozialer Unterstützung sind den jeweils aktuellen Informationen des BAG zu entnehmen und sind beispielsweise in der Broschüre «Kurzinterventionen für risikoreichen Alkoholkonsum» (BAG, FMH, SFA) verfügbar.

In den pivotalen Studien wurde die grösste Verbesserung während der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.

Klinische Daten zur Anwendung von Selincro unter randomisierten, kontrollierten Bedingungen liegen für einen Zeitraum von 6 bis 12 Monaten vor. Vorsicht ist geboten, wenn Selincro für länger als 1 Jahr verordnet wird.

Selincro wird nach Bedarf eingenommen: An jedem Tag, an dem der Patient ein Risiko für Alkoholkonsum erkennt, sollte eine Tablette (18 mg) möglichst 1-2 Stunden vor dem voraussichtlichen Alkoholkonsum eingenommen werden. Falls Alkohol konsumiert wird ohne vorgängige Einnahme von Selincro, sollte die Einnahme der Tablette so schnell wie möglich nachgeholt werden.

Die maximale Tagesdosis von Selincro beträgt 1 Tablette pro Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Für diese Patientengruppe wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Selincro wird oral, mit oder ohne Nahrung, eingenommen.

Da Nalmefen bei direktem Kontakt mit der Haut Hautsensibilisierungen hervorrufen kann (siehe «Präklinische Daten»), sollte die Filmtablette unzerkaut geschluckt und weder geteilt noch zerdrückt werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Nalmefen oder gegenüber einem der Hilfsstoffe.
  • Patienten, die Opioid-Agonisten einnehmen (wie Opioid-Analgetika, Opioide für eine Substitutionstherapie mit Opioid-Agonisten (z.B. Methadon) oder Partialagonisten (z.B. Buprenorphin)), (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Patienten mit bestehender oder kurz zurückliegender Opioid-Abhängigkeit oder Opioid-Missbrauch, da das Risiko besteht, ein akutes Opioid-Entzugssyndrom auszulösen.
  • Patienten, bei denen ein kürzlicher Gebrauch von Opioiden vermutet wird.
  • Patienten in der akuten Phase eines Opioidentzugssyndroms.
  • Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation).
  • Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min per 1.73 m2).
  • Patienten mit akuten Alkoholentzugserscheinungen (einschliesslich Halluzinationen, Krampfanfällen und Delirium tremens) in der jüngeren Krankheitsgeschichte.
  • Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Opioid-Verabreichung

Wenn in einer Notfallsituation einem Patienten, der Selincro eingenommen hat, Opioide verabreicht werden müssen, kann der Bedarf an Opioiden grösser sein als üblich, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Der Patient sollte bezüglich der Symptome einer Atemdepression als Folge der Opioid-Verabreichung und bezüglich anderer Nebenwirkungen eng überwacht werden.

Falls in einem Notfall Opioide benötigt werden, muss die Dosis stets individuell eingestellt werden. Falls ungewöhnlich hohe Dosen benötigt werden, ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich.

Selincro muss 1 Woche vor der voraussichtlichen Anwendung von Opioiden vorübergehend abgesetzt werden, z.B. wenn Opioid-Analgetika bei einer geplanten Operation eingesetzt werden könnten.

Der verschreibende Arzt sollte die Patienten darauf aufmerksam machen, dass es wichtig ist, ihre behandelnden Ärzte über die letzte Einnahme von Selincro zu informieren, wenn die Anwendung von Opioiden erforderlich wird.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung opioidhaltiger Arzneimittel (z.B. Hustenmittel, Opioid-Analgetika (siehe «Interaktionen»)).

Komorbidität

Psychiatrische Erkrankungen

In klinischen Studien wurde über psychiatrische Nebenwirkungen berichtet. Falls Patienten psychiatrische Symptome entwickeln, die nicht mit dem Behandlungsbeginn mit Selincro in Verbindung stehen und/oder nicht vorübergehender Natur sind, sollte der verschreibende Arzt andere Ursachen für die Symptome in Erwägung ziehen und den Bedarf für eine Weiterbehandlung mit Selincro überprüfen.

Selincro wurde bei Patienten mit instabilen psychiatrischen Erkrankungen nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Selincro an Patienten mit einer aktuellen psychiatrischen Begleiterkrankung wie Major Depression abgegeben wird.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Krankheitsgeschichte, einschliesslich Anfällen aufgrund von Alkoholentzug, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Vorsicht ist geboten, wenn bei diesen Patienten eine Behandlung mit dem Ziel einer Alkoholreduktion begonnen wird.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Selincro wird extensiv über die Leber metabolisiert und vorwiegend über den Urin ausgeschieden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Selincro Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung verordnet wird, zum Beispiel durch eine häufigere Überwachung.

Vorsicht ist geboten, wenn Selincro an Patienten mit erhöhter ALAT oder ASAT (>3× über dem oberen Normalwert) abgegeben wird, da diese Patienten vom klinischen Entwicklungsprogramm ausgeschlossen waren.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei Patienten ab 65 Jahren mit Alkoholabhängigkeit liegen zur Anwendung von Selincro begrenzte klinische Daten vor.

Vorsicht ist geboten, wenn Selincro Patienten ab 65 Jahren verordnet wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Laktose

Patienten mit seltenen hereditären Problemen einer Galaktose-Intoleranz, einem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Präparat nicht einnehmen.

Interaktionen

Es wurden keine in-vivo Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro Studien lassen keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen Nalmefen, oder seinen Metaboliten, und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch die üblichen CYP450- und UGT-Enzyme oder Membrantransporter metabolisiert werden, erwarten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die starke Inhibitoren des UGT2B7-Enzyms sind (z.B. Diclofenac, Fluconazol, Medroxyprogesteronacetat, Meclofenaminsäure), kann die Exposition mit Nalmefen signifikant ansteigen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies bei gelegentlicher Anwendung ein Problem darstellt, wenn jedoch eine längerfristige gleichzeitige Behandlung mit einem starken UGT2B7-Inhibitor begonnen wird, kann die Möglichkeit für einen Anstieg der Exposition mit Nalmefen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Umgekehrt kann die gleichzeitige Behandlung mit UGT-Induktoren (z.B. Dexamethason, Phenobarbital, Rifampicin, Omeprazol) potenziell zu subtherapeutischen Nalmefen-Konzentrationen im Plasma führen.

Falls ein Patient Selincro gleichzeitig mit Opiat-Agonisten einnimmt (z.B. gewisse Arzneimittel gegen Husten und Erkältungen, gewisse Antidiarrhoika und Opiat-Analgetika), spricht er möglicherweise auf die Opiat-Agonisten nicht an.

Es gibt keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion zwischen Nalmefen und Alkohol. Nach Verabreichung von Nalmefen ist eine leichte Verschlechterung der kognitiven und psychomotorischen Leistung möglich. Jedoch war die Wirkung der Kombination von Nalmefen und Alkohol nicht grösser als die Summe der Wirkungen jeder Substanz einzeln genommen.

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Selincro verhindert die berauschende Wirkung von Alkohol nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wird empfohlen, dass Patientinnen während der Schwangerschaft oder Stillzeit keinen Alkohol trinken.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Als Vorsichtsmassnahme sollte auf die Einnahme von Nalmefen während der Schwangerschaft verzichtet werden. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nalmefen beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die vorhandenen tierexperimentellen pharmakodynamischen/toxikologischen Daten zeigen, dass Nalmefen/Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»). Daher soll Selincro während der Stillzeit nicht verabreicht werden oder es soll abgestillt werden.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist nicht ratsam, Alkohol zu trinken und gleichzeitig ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Die Wirkung von Nalmefen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Nalmefen kann Schwindel, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen oder ähnliche unerwünschte Reaktionen verursachen. Die Mehrzahl dieser Reaktionen waren mild oder mässig, mit dem Beginn der Behandlung verbunden und von kurzer Dauer.

Diese unerwünschten Reaktionen können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien sind mehr als 3'000 Patienten mit Nalmefen behandelt worden. Insgesamt ergibt sich ein konsistentes Sicherheitsprofil aus allen durchgeführten klinischen Studien.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Reaktionen wurde aus 3 randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit berechnet (1'144 Patienten unter Nalmefen nach Bedarf und 797 Patienten unter Placebo nach Bedarf).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel, Übelkeit, Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war mild oder mässig, mit dem Beginn der Behandlung verbunden und von kurzer Dauer.

In den klinischen Studien wurden Verwirrtheit und selten Halluzinationen und Dissoziation beobachtet. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war mild oder mässig, mit dem Beginn der Behandlung verbunden und von kurzer Dauer (wenige Stunden bis wenige Tage). Die meisten dieser unerwünschten Reaktionen verschwanden während der Weiterbehandlung und traten bei wiederholter Verabreichung nicht wieder auf. Obwohl diese unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen von kurzer Dauer waren, könnten sie Ausdruck einer Alkoholpsychose, eines Alkoholentzugssyndroms oder einer begleitenden psychiatrischen Erkrankung sein.

Untersuchungen der Leberparameter weisen darauf hin, dass es keine Arzneimittel-induzierte Leberschädigung gibt.

Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: Sehr häufig: (≥1/10), häufig: (<1/10, ≥1/100), gelegentlich: (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000) oder unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht angegeben werden).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

  • häufig: verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

  • sehr häufig: Schlaflosigkeit (13.4%)
  • häufig: Schlafstörungen, Verwirrtheit, Ruhelosigkeit, Libidoverminderung (inklusive Libidoverlust)
  • unbekannt: Halluzinationen (inklusive auditorische, taktile, visuelle und somatische Halluzinationen), Dissoziation

Erkrankungen des Nervensystems

  • sehr häufig: Schwindel (18.2%), Kopfschmerzen (12.3%)
  • häufig: Schläfrigkeit, Zittern, Aufmerksamkeitsstörung, Parästhesien, Hypoästhesie

Herzerkrankungen

  • häufig: Tachykardie, Palpitationen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

  • sehr häufig: Nausea (22.1%)
  • häufig: Erbrechen, Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

  • häufig: Hyperhidrosis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

  • häufig: Muskelspasmen

Allgemeine Erkrankungen

  • häufig: Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein, ungewöhnliches Empfinden

Untersuchungen

  • häufig: Gewichtsabnahme

Überdosierung

Patienten mit der Diagnose einer Spielsucht wurden in einer Studie über 16 Wochen mit Nalmefen Dosierungen von bis zu 90 mg/Tag untersucht.

Zwanzig Patienten mit interstitieller Zystitis erhielten in einer Studie über mehr als zwei Jahre 108 mg Nalmefen pro Tag.

Die Einnahme einer Einzeldosis von 450 mg Nalmefen ohne Veränderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz, der Atmungsfrequenz oder der Körpertemperatur wurde berichtet.

In diesen Situationen wurden keine ungewöhnlichen Muster unerwünschter Ereignisse beobachtet. Die Erfahrung ist jedoch begrenzt.

Eine Überdosierung sollte beobachtet und symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07BB05

Wirkungsmechanismus:

Nalmefen ist ein Modulator des Opioid-Systems mit einem speziellen µ-, δ-, und κ-Rezeptor Profil.

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Nalmefen ein selektiver Opioid-Rezeptor-Ligand ist, mit Antagonisten-Aktivität an den µ- und δ-Rezeptoren sowie partieller Agonisten-Aktivität am κ-Rezeptor.

In-vivo Studien haben gezeigt, dass Nalmefen den Alkoholkonsum möglicherweise durch Modulation der kortiko-mesolimbischen Funktionen reduziert.

Eine Positron-Emissions-Tomographie (PET) Studie an gesunden Probanden untersuchte die Besetzung der Opioid-Rezeptoren im Gehirn durch Nalmefen. In dieser Studie wurde 3 Stunden nach der Einnahme von 18 mg Nalmefen als Einzeldosis oder als wiederholte tägliche Dosierung eine sehr hohe Besetzung der µ-Opioid-Rezeptoren (94-100%) beobachtet. Diese hohe Besetzung (83-100%) dauerte bis 26 Stunden nach der Dosierung an.

Die Daten aus den präklinischen und klinischen Studien und die Literatur weisen weder auf irgendeine Form von Abhängigkeit noch auf ein Missbrauchspotential von Nalmefen hin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Die Wirksamkeit von Nalmefen auf die Reduktion des Alkoholkonsums bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit (nach DSM-IV) wurde in 2 Wirksamkeits-Studien untersucht. Patienten mit einer Vorgeschichte von Delirium tremens, Halluzinationen, Krampfanfällen, bedeutenden psychiatrischen Begleiterkrankungen oder signifikanten Einschränkungen der Leberfunktion, sowie Patienten mit erheblichen körperlichen Entzugssymptomen beim Screening oder bei der Randomisierung, wurden ausgeschlossen. Die Mehrheit (80%) der eingeschlossenen Patienten hatte beim Screening einen Alkoholkonsum auf hohem oder sehr hohem Risikoniveau (Alkoholkonsum >60 g/Tag für Männer und >40 g/Tag für Frauen gemäss WHO Drinking Risk Levels (DRLs) für Alkoholkonsum). 65% dieser Patienten behielten zwischen Screening und Randomisierung einen Alkoholkonsum auf hohem oder sehr hohem Risikoniveau bei.

Beide Studien waren randomisierte, doppel-blinde und placebo-kontrollierte Parallelgruppen-Studien. Nach 6 Monaten Behandlung wurden die Patienten, die Nalmefen erhalten hatten, erneut randomisiert und erhielten entweder Placebo oder Nalmefen in einer 1-monatigen Auslaufphase.

Die Wirksamkeit von Nalmefen wurde auch in einer Sicherheits-Studie über 1 Jahr untersucht. Diese Parallelgruppen-Studie war ebenfalls randomisiert, doppel-blind und placebo-kontrolliert.

In diesen Studien wurden 1'941 Patienten behandelt, wovon 1'144 Patienten mit 18 mg Nalmefen nach Bedarf behandelt wurden.

Beim ersten Besuch wurden der klinische Status, die soziale Situation und das Alkohol Konsumverhalten der Patienten erhoben (gemäss Angaben des Patienten). Bei der Randomisierung, die 1 bis 2 Wochen später erfolgte, wurde das Risikoniveau des Alkoholkonsums erneut erhoben und die Behandlung mit Selincro eingeleitet in Verbindung mit einer psychosozialen Intervention (BRENDA), die auf Therapieadhärenz und Reduktion des Alkoholkonsums zielte. Selincro wurde nach Bedarf eingenommen; was zu einer Einnahme an ungefähr der Hälfte der Tage führte.

Die Wirksamkeit von Nalmefen wurde mit zwei primären Endpunkten gemessen: die Veränderung der Anzahl Tage pro Monat mit übermässigem Alkoholkonsum (Heavy Drinking Days, HDDs) ab Studienbeginn bis Monat 6 sowie die Veränderung des totalen täglichen Alkoholkonsums (Total Alcohol Consumption, TAC) ab Studienbeginn bis Monat 6. Ein Heavy Drinking Day wurde definiert als ein Tag mit einem Alkoholkonsum von ≥60 g Alkohol für Männer und ≥40 g Alkohol für Frauen.

Bei einigen Patienten trat zwischen dem ersten Besuch (Screening) und der Randomisierung eine signifikante Reduktion der Anzahl HDDs und der TAC aufgrund nicht-pharmakologischer Effekte auf. Diese Patienten konsumierten bei der Randomisierung eine so geringe Menge Alkohol, dass wenig Raum für eine weitere Verbesserung blieb (Floor-Effekt).

Daher wurden die Patienten, deren Alkoholkonsum sich bei der Randomisierung immer noch auf einem hohen oder sehr hohen Risikoniveau befand, post-hoc als Zielpopulation definiert (58% der Gesamtpopulation in Studie 1 [n=579] beziehungsweise 46% in Studie 2 [n=655]). In dieser Population war der Behandlungseffekt grösser als der in der Gesamtpopulation.

Zu Beginn der Studie hatten diese Patienten im Durchschnitt 23 HDDs pro Monat (11% der Patienten hatten weniger als 14 HDDs pro Monat) und konsumierten 106 g/Tag. Die Mehrheit der Patienten hatte eine leichte (55% hatten einen Score von 0-13) oder mittlere Alkoholabhängigkeit (36% hatten einen Score von 14-21) gemäss der Alcohol Dependence Scale.

Wirksamkeitsanalyse bei Patienten mit hohem oder sehr hohem Risikoniveau bei der Randomisierung

In Studie 1 war der Anteil Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten, in der Selincro-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (50% versus 32%). Die Anzahl HDDs betrug bei Studienbeginn 23 Tage/Monat in der Selincro-Gruppe (n=171) und 23 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=167). Für Patienten, die in der Studie verblieben und für die Wirksamkeitsdaten für Monat 6 vorlagen, betrug die Anzahl HDDs 9 Tage/Monat in der Selincro-Gruppe (n=85) und 14 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=114). Die TAC betrug bei Studienbeginn 102 g/Tag in der Selincro-Gruppe (n=171) und 99 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=167). Für Patienten, die in der Studie verblieben und für die Wirksamkeitsdaten für Monat 6 vorlagen, betrug die TAC 40 g/Tag in der Selincro-Gruppe (n=85) und 57 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=114).

In Studie 2 war der Anteil Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten, in der Selincro-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (30% versus 28%). Die Anzahl HDDs betrug bei Studienbeginn 23 Tage/Monat in der Selincro-Gruppe (n=148) und 22 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=155). Für Patienten, die in der Studie verblieben und für die Wirksamkeitsdaten für Monat 6 vorlagen, betrug die Anzahl der HDDs 10 Tage/Monat in der Selincro-Gruppe (n=103) und 12 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=111). Die TAC betrug bei Studienbeginn 113 g/Tag in der Selincro-Gruppe (n=148) und 108 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=155). Für Patienten, die in der Studie verblieben und für die Wirksamkeitsdaten für Monat 6 vorlagen, betrug die TAC 44 g/Tag in der Selincro-Gruppe (n=103) und 52 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=111).

In beiden Studien konnte der Effekt von Nalmefen in Monat 1 beobachtet werden und blieb während der gesamten Behandlungsdauer erhalten (siehe Tabelle 1 zur Wirksamkeit in Monat 6 basierend auf der Primary Mixed Model Repeated Measures Analyse [MMRM]).

Tabelle 1: Ergebnisse für die Co-Primary Endpunkte für Monat 6 bei Patienten mit einem hohen oder sehr hohen DRL beim Screening und bei der Randomisierung (MMRM)

EndpunktDurchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert gegenüber Placebo über 6 Monate95% Konfidenz-Intervallp-Wert
Studie 1HDD-3.7 Tage/Monat-5.9; -1.5<0.001
TAC-18.3 g/Tag-26.9; -9.7<0.001
Studie 2HDD-2.7 Tage/Monat-5.0; -0.30.025
TAC-10.3 g/Tag-20.2; -0.50.040

Responder Analysen der gepoolten Daten aus den beiden Studien werden in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Ergebnisse der Responder Analyse der gepoolten Daten der Patienten, die beim Screening und bei der Randomisierung einen hohen oder sehr hohen DRL hatten

ResponseaPlaceboNalmefenOdds Ratio(95% Konfidenzintervall)p-Wert
TAC R70b19.9%25.4%1.44 (0.97; 2.13)0.067
0-4 HDDc16.8%22.3%1.54 (1.02; 2.35)0.040

a Die Analyse wertet Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten, als Nicht-Responder

b ≥70% Reduktion der TAC in Monat 6 (28 Tage) verglichen mit dem Ausgangswert

c 0 to 4 HDDs/Monat in Monat 6 (28 Tage)

Während der 1-monatigen Run-out Periode liegen für Selincro nur begrenzt Daten vor.

1-Jahres-Sicherheitsstudie

Diese Studie umfasste insgesamt 665 Patienten. 52% dieser Patienten hatten bei Studienbeginn einen Alkoholkonsum auf hohem oder sehr hohem Risikoniveau; davon hatten 52% (d.h. 27% der Gesamtpopulation) bei Randomisierung weiterhin einen Alkoholkonsum auf hohem oder sehr hohem Risikoniveau. In dieser post-hoc Zielpopulation brachen unter Nalmefen mehr Patienten die Studie ab (45%) als unter Placebo (31%).

Die Anzahl HDDs betrug bei Studienbeginn 19 Tage/Monat in der Selincro-Gruppe (n=141) und 19 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=42). Für Patienten, die in der Studie verblieben und für die Wirksamkeitsdaten nach einem Jahr vorlagen, betrug die Anzahl HDDs 5 Tage/Monat in der Selincro-Gruppe (n=78) und 10 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=29). Die TAC betrug bei Studienbeginn 100 g/Tag in der Selincro-Gruppe (n=141) und 101 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=42). Für Patienten, die in der Studie verblieben und für die Wirksamkeitsdaten nach einem Jahr vorlagen, betrug die TAC 24 g/Tag in der Selincro-Gruppe (n=78) und 47 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=29).

Verwendung in der Pädiatrie

Die europäische Zulassungsbehörde (EMA) verzichtete auf Studien-Daten zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit mit Selincro in allen pädiatrischen Altersgruppen (siehe «Kontraindikationen»).

Pharmakokinetik

Absorption

Nalmefen wird nach einer einzelnen oralen Dosierung von 18 mg schnell absorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von 16.5 ng/ml nach ungefähr 1.5 Stunden und eine Exposition (AUC) von 131 ng*h/ml.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nalmefen beträgt 41%. Die Aufnahme von fettreicher Nahrung erhöht die Gesamtexposition (AUC) um 30% und die maximale Konzentration (Cmax) um 50%; die Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) ist um 30 min verlängert (tmax beträgt 1.5 Stunden). Diese Erhöhung ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.

Distribution

Die durchschnittliche Protein-gebundene Fraktion von Nalmefen im Plasma beträgt ungefähr 30%. Das geschätzte Verteilungsvolumen (V/F) beträgt ungefähr 3'200 l.

Biotransformation

Nach oraler Verabreichung wird Nalmefen extensiv und rasch zum Hauptmetaboliten Nalmefen 3-O-Glukuronid metabolisiert, wobei für die Umwandlung primär das Enzym UGT2B7 und nur zu einem geringen Anteil die Enzyme UGT1A3 und UGT1A8 verantwortlich sind. Ein kleiner Anteil von Nalmefen wird durch Sulfatierung zu Nalmefen 3-O-Sulfat und durch CYP3A4/5 zu Nornalmefen umgewandelt. Nornalmefen wird weiter zu Nornalmefen 3-O-Glukuronid und Nornalmefen 3-O-Sulfat umgewandelt. Die Metaboliten scheinen keine signifikanten pharmakologischen Wirkungen an menschlichen Opioid-Rezeptoren zu haben, mit Ausnahme von Nalmefen-3-O-Sulfat, das eine mit Nalmefen vergleichbare Potenz besitzt. Nalmefen-3-O-Sulfat liegt jedoch in Konzentrationen von weniger als 10% der Nalmefen-Konzentration vor und es kann als sehr unwahrscheinlich erachtet werden, dass es wesentlich zur pharmakologischen Wirkung beiträgt.

Elimination

Der primäre Abbau-Mechanismus ist die Metabolisierung durch Glukuronid-Konjugation, wobei die renale Ausscheidung der hauptsächliche Eliminationsweg von Nalmefen und seinen Metaboliten ist. 54% der totalen Dosis werden im Urin als 3-O-Glukuronid ausgeschieden. Dagegen sind Nalmefen und seine anderen Metaboliten zu weniger als je 3% im Urin vorhanden.

Die orale Clearance von Nalmefen (CL/F) wurde auf 169 l/h und die terminale Halbwertszeit auf 12.5 h geschätzt.

Gemäss den Daten zu Distribution, Metabolismus und Ausscheidung scheint Nalmefen eine hohe hepatische Extraktionsrate zu haben.

Linearität/Nicht-Linearität

Nalmefen zeigt im Dosierungsintervall von 18-72 mg ein Dosis-unabhängiges lineares pharmakokinetisches Profil, mit einem 4.4-fachen Anstieg der Cmax und einer 4.3-fachen Zunahme der AUC0-tau (beim oder nahe beim Steady-State).

In Bezug auf Geschlecht, Alter oder ethnische Gruppen zeigt Nalmefen keine wesentlichen Unterschiede im pharmakokinetischen Profil.

Die Körpergrösse scheint jedoch die Clearance von Nalmefen in geringem Mass zu beeinflussen (die Clearance nimmt mit steigender Körpergrösse zu); eine klinische Relevanz wird aber als unwahrscheinlich erachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es sind keine Daten verfügbar zur oralen Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion.

Die intravenöse Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigte eine 1.6-fach grössere Exposition (dosisadjustierte AUCinf) und ein niedrigeres Cmax (um einen Faktor von ca. 2.1 bis 4.6) als bei gesunden Probanden. Die Eliminationshalbwertzeit (26 Stunden) war länger als bei gesunden Probanden (10 Stunden) (siehe ).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Verabreichung einer einzelnen Dosierung von 18 mg an Patienten mit geringer bis mässiger Leberinsuffizienz zeigte eine erhöhte Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit geringer Leberinsuffizienz erhöhte sich die Exposition um das 1.5-fache und die orale Clearance verminderte sich um circa 35%. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz war die Exposition erhöht, die AUC um das 2.9-fache und die Cmax um das 1.7-fache, während sich die orale Clearance um circa 60% verminderte. In keiner dieser Gruppen wurde eine Veränderung von tmax oder der Eliminations-Halbwertszeit festgestellt. Pharmakokinetische Daten nach oraler Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind nicht verfügbar (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Es wurde keine spezifische Studie zur oralen Gabe an Patienten ab 65 Jahren durchgeführt. Eine Studie mit i.v. Anwendung deutete darauf hin, dass es keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik bei älteren Personen im Vergleich zu nicht-älteren Personen gab (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Eine präklinische Studie an Mäusen (Local Lymph Node Assay in Mice) zeigte, dass Nalmefen nach topischer Verabreichung potentiell Hautsensibilisierung hervorrufen kann.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten schädigenden Effekte in Bezug auf Fertilität, Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Fötus, Geburt oder die postnatale Entwicklung.

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden keine Effekte von Nalmefen auf Fertilität, Paarungsverhalten, Trächtigkeit oder Spermien-Parameter beobachtet.

In einer Toxizitätsstudie zur embryo-fötalen Entwicklung an Kaninchen wurden Auswirkungen auf die Föten im Sinne eines verminderten fötalen Gewichts sowie einer verzögerten Ossifikation, jedoch keine grösseren Abnormalitäten beobachtet. Die AUC beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für diese Effekte lag unterhalb der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosierung.

In prä-postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurden eine Zunahme von Totgeburten sowie eine Abnahme der postnatalen Lebensfähigkeit der Jungtiere beobachtet. Dieser Effekt wurde als indirekter Effekt im Zusammenhang mit maternaler Toxizität betrachtet.

Studien an Ratten haben eine Ausscheidung von Nalmefen und seinen Metaboliten in die Muttermilch gezeigt.

Die präklinischen Daten, basierend auf üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität mit wiederholten Dosierungen, Genotoxizität, karzinogenem Potential sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht verwendete oder abgelaufene Arzneimittel sollen dem Arzt oder der Apotheke zur Entsorgung zurückgebracht werden.

Zulassungsnummer

62764 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.

Stand der Information

November 2015.

07042016FI

Verwendung dieser Informationen

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