Zyban Ret Tabl 150 Mg 60 Stk

Zyban Ret Tabl 150 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bupropioni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtablette (mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) zu 150 mg Bupropionhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zyban ist indiziert zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit als Unterstützung während der Rauchentwöhnung.

Zyban kann in Kombination mit transdermalen Nikotinsystemen verwendet werden.

Zyban soll im Rahmen von Programmen zur Raucherentwöhnung und unter Erwägung anderer Therapiemöglichkeiten gegen Nikotinsucht eingesetzt werden. Der Arzt sollte die Motivation sowie das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis des Patienten berücksichtigen und den Patienten über das Risiko einer Behandlung informieren. Erfolgreiche Behandlungen zur Raucherentwöhnung sind eher bei Patienten zu erwarten, die motiviert sind und entsprechende Unterstützung erhalten.

Dosierung/Anwendung

Zyban Retardtabletten sollen ganz geschluckt werden. Die Tabletten sollten nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden, da dies zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Krampfanfälle, führen kann.

In mehreren Studien wurden Hinweise erhalten, dass die Dauer der Bupropion-Exposition durch die gleichzeitige Einnahme der Bupropion-Retardtabletten mit den Mahlzeiten möglicherweise verlängert wird (vgl. «Pharmakokinetik»).

Erwachsene

Es wird empfohlen, mit der Behandlung zu beginnen, solange der Patient noch raucht. Ein «Stoppdatum», vorzugsweise in der zweiten Woche, ist für die Aufgabe des Rauchens festzulegen.

Die Initialdosis beträgt 150 mg pro Tag während 6 Tagen, danach 2× täglich 150 mg, wobei ein Dosierungsintervall von mindestens 8 Stunden einzuhalten ist. Die maximale Einzeldosis darf 150 mg und die tägliche Maximaldosis 300 mg nicht überschreiten.

Schlaflosigkeit ist eine sehr häufige Nebenwirkung, deren Auftreten vermindert werden kann, indem die Einnahme von Zyban vor dem Schlafengehen vermieden wird (vorausgesetzt, es liegen mindestens 8 Stunden zwischen den Einzeldosen).

Die Behandlung soll 7 Wochen dauern. Obwohl keine Entzugssymptome zu erwarten sind mit Zyban, kann ein Ausschleichen erwogen werden.

Der behandelnde Arzt sollte prüfen, inwieweit der Patient motiviert ist, mit dem Rauchen aufzuhören. Die Erfolgsaussichten von Therapien zur Raucherentwöhnung sind grösser bei denjenigen Patienten, die motiviert sind aufzuhören und die in ihrer Motivation unterstützt werden.

Die Therapie mit Zyban soll begleitet werden durch Beratung und psychologische Unterstützung. Im Falle eines Misserfolges nach 7 Wochen Therapie mit Zyban soll versucht werden, allfällige Gründe dafür zu eruieren. Ein erneuter 7-wöchiger Therapieversuch soll nur in Betracht gezogen werden, falls die Umstände erfolgversprechender erscheinen.

Bei Kombination von Zyban mit transdermalen Nikotinsystemen zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zyban bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Zyban sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine erhöhte Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Die empfohlene Dosierung für ältere Patienten beträgt 150 mg einmal täglich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberinsuffizienz

Zyban sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht verwendet werden. Aufgrund der erhöhten Variabilität der Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung beträgt die empfohlene Dosis bei diesen Patienten 150 mg einmal täglich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Zyban sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht verwendet werden. Die empfohlene Dosis bei diesen Patienten beträgt 150 mg einmal täglich, da Bupropion und seine Metaboliten bei diesen Patienten stärker als üblich akkumulieren können (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Zyban ist kontraindiziert bei:

  • Überempfindlichkeit gegenüber Bupropion oder einem anderen Bestandteil des Präparates.
  • Patienten, die ein anderes Bupropion-haltiges Arzneimittel einnehmen, da das Auftreten von Krampfanfällen dosisabhängig ist.
  • Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Epilepsie resp. anderen Anfallserkrankungen.
  • Patienten mit bestehender oder früher diagnostizierter Bulimie oder Anorexia nervosa, weil in dieser Patientengruppe ein erhöhtes Risiko für epileptische Anfälle beobachtet wurde.
  • Patienten mit einem bestehenden Tumor des Zentralnervensystems (ZNS).
  • Patienten mit schwerer Leberzirrhose.
  • Patienten, welche sich zu irgendeinem Zeitpunkt während der Einnahme von Zyban einem akuten Entzug von Alkohol oder Sedativa (insbesondere Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Substanzen), die bekanntermassen bei abruptem Entzug Krampfanfälle auslösen können, unterziehen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Zyban und Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und dem Beginn der Behandlung mit Zyban sollten mindestens 14 Tage vergehen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist mindestens ein Zeitraum von 24 Stunden einzuhalten.

Zyban ist bei Patienten mit einer bipolaren Störung in der Krankheitsgeschichte kontraindiziert, da das Arzneimittel während der depressiven Phase der Erkrankung manische Episoden auslösen könnte.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Krampfanfälle

Die empfohlene Dosierung von 300 mg/Tag darf nicht überschritten werden, da bei der Verabreichung von Bupropion ein dosisabhängiges Risiko für Krampfanfälle besteht. Bei Dosierungen bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 300 mg beträgt die Häufigkeit von Krampfanfällen ungefähr 0,1% (1:1000).

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle durch die Anwendung von Zyban bei Vorliegen prädisponierender Risikofaktoren, welche die Anfallsschwelle senken. Zyban darf daher bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Begründung, nach welcher der potentielle medizinische Nutzen der Raucherentwöhnung das potenziell erhöhte Risiko des Auftretens von Krampfanfällen überwiegt. Bei diesen Patienten sollte eine Maximaldosis von 150 mg täglich für die gesamte Dauer der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Alle Patienten sollten auf prädisponierende Risikofaktoren untersucht werden. Zu diesen gehören:

  • die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen die Anfallsschwelle senken (z.B. Antipsychotika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Tramadol, sedative Antihistaminika, Theophyllin, systemische Steroide und Chinolone).
  • Alkoholabusus (vgl. «Kontraindikationen»).
  • Schädelhirntrauma in der Anamnese.
  • mit Hypoglykämika oder Insulin behandelter Diabetes.
  • Einnahme von Stimulanzien oder Anorektika.

Bei Patienten, die unter Einnahme von Zyban einen Krampfanfall erleiden, soll die Therapie abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden.

Überempfindlichkeit

Zyban sollte abgesetzt werden, wenn der Patient während der Behandlung Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt. Dem behandelnden Arzt sollte bewusst sein, dass die Symptome nach Absetzen von Zyban weiter fortschreiten oder rezidivieren können; eine symptomatische Behandlung sollte deshalb über einen ausreichenden Zeitraum (mindestens eine Woche) sichergestellt sein. Zu den typischen Symptomen zählen Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria oder Brustschmerzen; schwerwiegendere Reaktionen können jedoch auch Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmen, anaphylaktischer Schock, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom umfassen. Arthralgie, Myalgie und Fieber wurden ebenfalls in Verbindung mit Hautausschlag und anderen Symptomen, die auf eine verzögerte Überempfindlichkeit hindeuten, beobachtet. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Absetzen von Bupropion und dem Beginn einer Behandlung mit Antihistaminika oder Kortikosteroiden und verschwanden nach einiger Zeit ganz.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bupropion wird in der Leber in erheblichem Masse in aktive Metaboliten umgewandelt, die weiter metabolisiert werden. Bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen keine statistisch signifikanten Differenzen in der Pharmakokinetik von Bupropion beobachtet; die Plasmaspiegel von Bupropion zeigten jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine stärkere Variabilität. Darum sollte Zyban bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht verwendet werden. Bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberzirrhose wird eine tägliche Dosis von 150 mg empfohlen (vgl. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Alle Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten aufgrund möglicher Nebenwirkungen (z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Anfälle), die einen Hinweis auf hohe Arzneimittel- oder Metabolitenspiegel geben könnten, engmaschig überwacht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bupropion wird in hohem Masse in der Leber zu aktiven Metaboliten abgebaut, die nach weiterem Abbau über die Nieren ausgeschieden werden. Daher beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen 150 mg einmal täglich, da Bupropion und seine Metaboliten bei diesen Patienten stärker als üblich akkumulieren können (vgl. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»). Der Patient sollte auf mögliche unerwünschte Wirkungen (wie z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Krampfanfälle) engmaschig überwacht werden, da diese Nebenwirkungen auf hohe Arzneimittel- oder Metabolitenspiegel hinweisen können.

Ältere Patienten

Die klinische Erfahrung hat bisher keine Unterschiede bezüglich der Verträglichkeit von Bupropion zwischen Patienten in fortgeschrittenem Alter und jüngeren Erwachsenen gezeigt. Jedoch kann eine erhöhte Empfindlichkeit einiger älterer Personen auf Bupropion nicht ausgeschlossen werden, so dass eine tägliche Dosis von 150 mg empfohlen wird.

Neuropsychiatrische Symptome

Über neuropsychiatrische Reaktionen wurde berichtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Beobachtet wurde eine psychotische und manische Symptomatik, vorwiegend bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte.

Depressive Verstimmung kann ein Symptom des Nikotinentzugs darstellen. Depression, selten auch mit Suizidgedanken bis hin zum Suizidversuch, wurde bei Patienten beim Versuch der Raucherentwöhnung beobachtet. Von diesen Symptomen wurde auch während der Behandlung mit Zyban berichtet, wobei diese im Allgemeinen zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung auftraten.

Bupropion ist unter dem Markennamen Wellbutrin XR auch zur Behandlung von depressiven Episoden zugelassen. Eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien zu Antidepressiva bei Erwachsenen mit depressiven Störungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen ergab ein erhöhtes Risiko für Selbstmordgedanken und suizidales Verhalten bei Patienten unter 25 Jahren, die mit Antidepressiva behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die ein Placebo erhielten.

Ärzte sollten sich der Möglichkeit bewusst sein, dass bei Patienten, die mit Bupropion behandelt werden, ausgeprägte depressive Symptome oder Suizidgedanken auftreten können, und die Patienten entsprechend beraten und überwachen.

Tierdaten geben Hinweis auf ein Missbrauchspotential. Studien zum Missbrauchspotential beim Menschen und umfangreiche klinische Erfahrung zeigen jedoch, dass Bupropion ein geringes Missbrauchspotential hat.

Herz-Kreislauf-Krankheiten

In Studien über die Rauchentwöhnung bei Patienten mit ischämischen kardiovaskulären Erkrankungen erwies sich Bupropion im Allgemeinen als gut verträglich (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Blutdruckerhöhung

Aus der klinischen Anwendung wurde von Blutdruckerhöhung bei Patienten berichtet, die Bupropion allein und in Kombination mit einer Nikotinsubstitution erhielten. In einigen Fällen war die Blutdruckerhöhung schwerwiegend (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») und erforderte eine sofortige Behandlung. Dies wurde bei Patienten mit oder ohne zuvor bestehenden Bluthochdruck beobachtet. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen und nachfolgend überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit bestehendem Bluthochdruck. Bei einem klinisch signifikanten Anstieg des Blutdrucks sollte ein Absetzen von Zyban in Erwägung gezogen werden.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass durch die Kombination der Anwendung von Zyban zusammen mit einem transdermalen Nikotinsystem höhere Erfolgsraten bei der Raucherentwöhnung erzielt werden können. Jedoch war eine höhere Quote an behandlungsbedürftigem Blutdruckanstieg in der Gruppe zu verzeichnen, die eine Kombinationstherapie erhielt. Wenn eine Kombinationstherapie mit einem transdermalen Nikotinsystem angewendet wird, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine wöchentliche Blutdruckkontrolle wird empfohlen. Vor Beginn einer Kombinationstherapie mit einem transdermalen Nikotinsystem sollte der Arzt die Produktinformation des jeweiligen transdermalen Nikotinsystems beachten.

Es gibt pharmakokinetische Interaktionen, die zur Erhöhung der Plasmaspiegel von Bupropion und seinen Metaboliten führen können, was zur Erhöhung des Potentials von unerwünschten Wirkungen führen kann. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Bupropion mit anderen Arzneimitteln, welche den Metabolismus von Bupropion verändern können, Vorsicht geboten (vgl. «Interaktionen»).

Nicht geeignete Verabreichungswege

Bupropion ist ausschliesslich zur oralen Anwendung bestimmt. Berichten zufolge wurden zerdrückte Tabletten inhaliert oder aufgelöstes Bupropion injiziert. Eine derartige Verabreichung birgt die Gefahr einer raschen Freisetzung, einer schnelleren Resorption und einer möglichen Überdosierung. Es liegen Meldungen über Krampfanfälle und/oder Todesfälle nach intranasaler Verabreichung oder parenteraler Injektion von Bupropion vor.

Interaktionen

Zyban darf an Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen die Anfallsschwelle senken, nur verabreicht werden, wenn eine zwingende klinische Begründung vorliegt, nach welcher der potenzielle medizinische Nutzen der Raucherentwöhnung das potenziell erhöhte Risiko des Auftretens von Anfällen überwiegt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Bupropion und seinen Metaboliten wird durch die gleichzeitige Applikation von transdermalen Nikotinsystemen nicht beeinflusst.

Die aus einer Aufgabe des Rauchens selbst resultierenden physiologischen Veränderungen können die Pharmakokinetik bestimmter gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auch unabhängig von der Einnahme von Zyban beeinflussen. Rauchen ist mit einem Anstieg der Aktivität des Isoenzyms CYP1A2 verbunden. Nach Beendigung des Rauchens kann eine reduzierte Clearance mit nachfolgend erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden, auftreten. Das kann vor allem für diejenigen Arzneimittel wichtig sein, die primär über CYP1A2 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Theophyllin, Tacrin und Clozapin). Die klinischen Folgen der Raucherentwöhnung auf andere Arzneimittel, die teilweise über CYP1A2 metabolisiert werden (z.B. Imipramin, Olanzapin, Clomipramin und Fluvoxamin) sind unbekannt. Zusätzlich weisen begrenzte Daten darauf hin, dass der Metabolismus von Flecainid oder Pentazocin auch durch das Rauchen induziert werden kann.

Bupropion wird im Wesentlichen über das Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) zu seinem wichtigsten aktiven Metaboliten Hydroxybupropion abgebaut (vgl. «Pharmakokinetik»). Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die das Isoenzym CYP2B6 beeinflussen (z.B. Orphenadrin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Ticlopidin, Clopidogrel), Vorsicht geboten.

Obwohl Bupropion nicht über das Isoenzym CYP2D6 metabolisiert wird, zeigen In-vitro-Studien am humanen P450-System, dass Bupropion ebenso wie dessen Metabolit Hydroxybupropion das Isoenzym CYP2D6 hemmt. In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen führte die Verabreichung von Bupropion zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Desipramin. Dieser Effekt war bis zu mindestens 7 Tage nach der letzten Verabreichung nachweisbar. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen hauptsächlich über dieses Isoenzym abgebauten Arzneimitteln empfiehlt es sich, die Therapie mit derartigen Arzneimitteln (wie bestimmten β-Blockern, Antiarrhythmika, SSRIs, trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika) im niedrigen Dosierungsbereich zu beginnen. Wird Zyban zu einer bereits bestehenden Medikation mit Arzneistoffen verabreicht, die über das Isoenzym CYP2D6 abgebaut werden, ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Dies gilt vor allem für Substanzen mit geringer therapeutischer Breite (vgl. «Pharmakokinetik»). In diesen Fällen sollte der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Zyban sorgfältig gegen die möglichen Risiken abgewägt werden.

Arzneimittel, die eine metabolische Aktivierung durch das CYP2D6 benötigen, um wirksam zu sein (z.B. Tamoxifen), können, wenn sie gleichzeitig mit Hemmern des CYP2D6 wie Bupropion verabreicht werden, eine reduzierte Wirksamkeit haben.

Citalopram wird zwar primär nicht von CYP2D6 metabolisiert, doch führte Bupropion in einer Studie zu einer Steigerung des Cmax-Wertes von Citalopram um 30% und des AUC-Wertes um 40%.

Da Bupropion grösstenteils metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, welche den Metabolismus induzieren (wie z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Ritonavir, Efavirenz) oder den Metabolismus hemmen (wie z.B. Valproat), die klinische Wirksamkeit von Bupropion beeinflussen.

Im Rahmen einer Reihe von Studien mit gesunden Probanden führten Ritonavir (100 mg zweimal täglich oder 600 mg zweimal täglich) oder Ritonavir 100 mg plus Lopinavir 400 mg zweimal täglich zu einer dosisabhängigen Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion und dessen Hauptmetaboliten um ca. 20 bis 80%. Ebenso führte Efavirenz (600 mg einmal täglich über zwei Wochen) zu einer Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion um etwa 55%.Dieser Effekt von Ritonavir/Kaletra® und Efavirenz könnte auf eine Induktion der Metabolisierung von Bupropion zurückgeführt werden. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Bupropion erhalten, können höhere Dosen von Bupropion benötigen, doch sollte die empfohlene Höchstdosis von Bupropion nicht überschritten werden.

Multiple orale Gaben von Bupropion hatten bei 12 Probanden keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die von der Einmalgabe her bekannte Pharmakokinetik von Lamotrigin und führten lediglich zu einem geringfügigen Anstieg der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Lamotrigin-Glukuronid. Ein Effekt von Lamotrigin auf die Kinetik von Bupropion wurde nicht untersucht.

Einzelne klinische Befunde weisen auf eine höhere Inzidenz unerwünschter Wirkungen (wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, neuropsychiatrische Störungen) bei Patienten hin, die Bupropion gleichzeitig mit Levodopa oder Amantadin erhalten. Bei der Verabreichung von Zyban an Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Levodopa oder Amantadin ist deshalb Vorsicht geboten.

Obwohl klinische Daten eine pharmakokinetische Wechselwirkung von Bupropion und Alkohol nicht erkennen lassen, gab es seltene Berichte über neuropsychiatrische Nebenwirkungen oder eine verminderte Alkoholtoleranz bei Patienten, die während der Behandlung mit Zyban Alkohol zu sich nahmen. Der Alkoholkonsum sollte während der Behandlung mit Zyban auf ein Minimum beschränkt oder vermieden werden.

Auch Monoaminooxidase A- und B-Hemmer verstärken die katecholaminergen Stoffwechselwege, jedoch auf andere Art als Bupropion. Die gleichzeitige Anwendung von Zyban und MAO-Hemmern ist kontraindiziert, da die Wahrscheinlichkeit, dass Nebenwirkungen auftreten, durch die gleichzeitige Anwendung erhöht wird (vgl. «Kontraindikationen»). Zwischen dem Ende einer Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und dem Beginn der Behandlung mit Zyban sollten mindestens 14 Tage vergehen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist mindestens ein Zeitraum von 24 Stunden einzuhalten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin mit Bupropion kann es zu einer Abnahme der Digoxin-Konzentrationen kommen.

In einer Studie an gesunden Freiwilligen war die AUC0–24 h von Digoxin um den Faktor 1,6 erniedrigt und die renale Clearance um den Faktor 1,8 erhöht.

Interaktionen mit Laboruntersuchungen siehe «Sonstige Hinweise; Beeinflussung diagnostischer Methoden».

In mehreren Studien wurden Hinweise erhalten, dass die Dauer der Bupropion-Exposition durch die gleichzeitige Einnahme der Bupropion-Retardtabletten mit den Mahlzeiten möglicherweise verlängert wird (vgl. «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Aus einigen epidemiologischen Studien zu den Schwangerschaftsergebnissen nach maternaler Bupropion-Exposition im ersten Trimenon wurde über einen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko einiger kongenitaler kardiovaskulärer Fehlbildungen berichtet. Diese Ergebnisse fallen über die Studien hinweg nicht einheitlich aus. Der behandelnde Arzt muss bei Schwangeren bzw. bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, alternative Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung ziehen und darf Bupropion nur in Fällen verschreiben, in denen der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Schwangere Frauen sollten angehalten werden, ohne eine medikamentöse Behandlung mit dem Rauchen aufzuhören.

Der prospektiv beobachtete Anteil angeborener Herzfehler bei Schwangerschaften mit pränataler Bupropion-Exposition im ersten Trimenon lag im internationalen Schwangerschaftsregister bei 9/675 (1,3%).

In einer retrospektiven Managed-Care-Datenbank-Studie (n= 7005 Säuglinge) war für die Bupropion-Exposition im ersten Trimester (n= 1213 Säuglinge) kein erhöhter Anteil von angeborenen Fehlbildungen (2,3%) oder kardiovaskulären Fehlbildungen (1,1%) als bei der Anwendung von anderen Antidepressiva im ersten Trimester (n= 4743 Säuglinge; 2,3% bzw. 1,1% für angeborene bzw. kardiovaskuläre Fehlbildungen) oder der Anwendung von Bupropion ausserhalb des ersten Trimesters (n= 1049 Säuglinge; 2,2% bzw. 1,0%) festzustellen.

Eine retrospektive Fallkontrollanalyse anhand von Daten aus der National Birth Defects Prevention Study untersuchte die Daten von 12'383 Säuglingen als Fälle und 5869 Säuglingen als Kontrollen. Hier wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fehlbildungen des linksventrikulären Ausflusstrakts beim Säugling und der nach Eigenangaben der Mutter erfolgten maternalen Bupropionanwendung in der Frühschwangerschaft festgestellt (n= 10; korrigierte OR = 2,6; 95%-KI: 1,2; 5,7). Dagegen konnte kein Zusammenhang zwischen maternaler Bupropionanwendung und anderen Arten von Herzfehlern bzw. allen kombinierten Herzfehler-Kategorien beobachtet werden.

Eine weitere Fallkontrollanalyse an Daten der Slone Epidemiology Center Birth Defects Study umfasste 7'913 Säuglinge mit Herzfehlern und 8'611 Kontrollen. Dabei wurde keine statistisch signifikante Häufung von Fehlbildungen des linksventrikulären Ausflusstrakts nach maternaler Bupropionanwendung beobachtet (n= 2; korrigierte OR = 0,4; 95%-KI: 0,1; 1,6). Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde jedoch für ventrikuläre Septumdefekte nach Bupropion-Monotherapie im ersten Trimenon festgestellt (n= 17; korrigierte OR = 2,5; 95%-KI: 1,3; 5,0).

Stillzeit

Da Bupropion und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten, ist stillenden Müttern anzuraten, Zyban nur wenn unbedingt erforderlich anzuwenden oder während der Einnahme von Zyban nicht zu stillen.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Bupropion auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Eine Reproduktionsstudie an Ratten ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (vgl. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie andere zentral wirksame Arzneistoffe kann auch Bupropion die Fähigkeit, bestimmte Tätigkeiten auszuüben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten erfordern, beeinträchtigen. Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen sowie beim Bedienen von Maschinen so lange Vorsicht geboten, bis der Patient sich vergewissert hat, dass seine Leistungsfähigkeit durch die Medikation nicht beeinträchtigt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Auflistung gibt Auskunft über unerwünschte Wirkungen aufgrund klinischer Erfahrung, eingeteilt nach Systemorganklassen.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Aufgabe des Rauchens häufig mit Nikotinentzugssymptomen wie z.B. Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Tremor und Schwitzen einhergeht. Einige dieser Symptome sind auch als unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Zyban festgestellt worden.

Bei der Beschreibung der Häufigkeit des Auftretens der Nebenwirkungen wurden folgende Vereinbarungen zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Unbekannt: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie.

Immunsystem (s. auch Haut)

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria.

Sehr selten: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmen und anaphylaktischer Schock. Über das Auftreten von Arthralgie, Myalgie und Fieber wurde auch im Zusammenhang mit Exanthemen und anderen Symptomen berichtet, was auf eine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ hindeutet. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit.

Sehr selten: Blutzuckerstörungen.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (30%) (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Häufig: Agitiertheit, Angstzustände, Depressionen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Verwirrtheit.

Sehr selten: Aggressivität, Feindseligkeit, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Halluzinationen, abnormale Träume, Depersonalisation, Wahnvorstellungen, paranoide Ideen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).

Häufig: Tremor, Schwindel, Geschmacksstörungen, Konzentrationsstörungen.

Selten: Krampfanfälle (vgl. unten * und siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Dystonie, Ataxie, Parkinsonismus, Koordinationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Parästhesien.

Augenleiden

Häufig: Sehstörungen.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Tachykardie.

Sehr selten: Herzklopfen, Synkope.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Blutdruckerhöhung (zum Teil schwerwiegend, vor allem bei Kombination mit transdermalen Nikotinsystemen), Flushing.

Sehr selten: Vasodilatation, orthostatische Hypotonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Mundtrockenheit (12%), gastrointestinale Beschwerden einschliesslich Übelkeit und Erbrechen (10%).

Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation.

Leber und Galle

Selten: Erhöhte Leberenzyme, Gelbsucht, Hepatitis.

Haut (s. auch Immunsystem)

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Schweissausbrüche.

Selten: Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom, Exazerbation von Psoriasis.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Muskelzucken, Rhabdomyolyse (vor allem nach Überdosierung).

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Häufigeres Harnlassen und/oder Harnverhaltung.

Allgemeine Störungen

Häufig: Fieber, Asthenie.

Gelegentlich: Brustschmerzen.

* Die Inzidenz von Krampfanfällen beträgt ca. 0,1% (1/1000). Die häufigste Art von Anfällen sind generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle. Solche Anfälle können manchmal zu postiktaler Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen führen (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Zusätzlich zu den unter «Unerwünschten Wirkungen» angeführten Beschwerden traten Benommenheit, Bewusstseinsverlust und in sehr seltenen Fällen Rhabdomyolyse und EKG-Veränderungen wie Reizleitungsstörungen (einschliesslich Verlängerung des QRS-Komplexes) und Arrhythmien auf. Obwohl sich die meisten Patienten ohne bleibende Schäden erholten, wurde auch über Todesfälle bei erheblicher Überdosierung von Bupropion berichtet.

Über die Einnahme von Dosen, die das 10fache der therapeutischen Höchstdosis überschritten, ist berichtet worden.

Behandlung: Überdosierungen sind stationär zu behandeln. Das EKG und die Vitalzeichen sollten überwacht werden.

Freihalten der Atemwege, Sauerstoffzufuhr und Ventilation sind zu gewährleisten. Die Anwendung von Aktivkohle wird empfohlen. Es ist kein spezifisches Antidot für Bupropion bekannt. Die weitere Behandlung sollte nach klinischer Indikation oder ggf. nach den Empfehlungen des nationalen toxikologischen Informationszentrums erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07BA

Pharmakodynamik

Bupropion hemmt selektiv die neuronale Wiederaufnahme von Catecholaminen (Noradrenalin und Dopamin) bei minimaler Beeinflussung der Indolamin-Wiederaufnahme (Serotonin). Bupropion hemmt die Monoaminooxidasen nicht.

Wie Bupropion die Fähigkeit der Patienten fördert, nicht mehr zu rauchen, ist nicht geklärt.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien traten unter Behandlung mit Bupropion weniger Nikotinentzugssymptome auf als unter Placebo. Ausserdem war das Verlangen nach einer Zigarette oder der Drang zu rauchen geringer als unter Placebo.

Die Wirksamkeit von Zyban wurde in drei placebokontrollierten Doppelblindstudien mit nichtdepressiven Zigarettenrauchern (n= 1940, ≥15 Zigaretten/Tag) nachgewiesen. In diesen Studien wurde Zyban zusammen mit einer individuellen Beratung zur Aufgabe des Rauchens angewendet.

Bei der ersten Studie (403) handelte es sich um eine Dosis-Wirkungs-Studie. Die Patienten wurden über 7 Wochen mit einer von drei Zyban-Dosierungen (100, 150 oder 300 mg/Tag) bzw. Placebo behandelt. Die Aufgabe des Rauchens wurde als totale Abstinenz in den letzten 4 Behandlungswochen (Wochen 4 bis 7) definiert. Die Abstinenz wurde mit Hilfe eines Patiententagebuchs ermittelt und durch die Kohlenmonoxydkonzentration in der ausgeatmeten Luft kontrolliert.

Die Ergebnisse dieser Dosis-Wirkungs-Studie mit Zyban haben gezeigt, dass der Anteil der Patienten, die eine 4-wöchige Abstinenz (Wochen 4 bis 7) erreichen konnten, dosisabhängig zunahm. Die Behandlung mit Zyban (150 oder 300 mg/Tag) war wirksamer als Placebo. Zudem war die Behandlung mit Zyban (7 Wochen mit 300 mg/Tag) als Unterstützung von Patienten zum Erreichen einer anhaltenden Abstinenz bis zur 26. Woche (6 Monate) der Studie wirksamer als Placebo.

Anzahl Patienten in %, die das Rauchen aufgaben, nach Behandlungsgruppen (ITT)

Behandlungsgruppen
Abstinenz von Woche 4 bis zur angegebenen WochePlacebo(n= 153)(95% CI)Zyban100 mg/Tag(n= 153)(95% CI)Zyban150 mg/Tag(n= 153)(95% CI)Zyban300 mg/Tag(n= 156)(95% CI)
Woche 7(4 Wochen Abstinenz)17%(11-23)22%(15-28)27%*(20-35)36%*(28-43)
Woche 1214%(8-19)20%(13-26)20%(14-27)25%*(18-32)
Woche 2611%(6-16)18%(11-22)18%(12-24)19%*(13-25)

* Signifikanter Unterschied vs. Placebo (p <0,05).

In der zweiten Studie (405) wurden folgende vier Behandlungen miteinander verglichen: Zyban 300 mg/Tag, ein transdermales Nikotinpräparat (NTS) 21 mg/Tag, eine Kombination von Zyban 300 mg/Tag plus NTS 21 mg/Tag und Placebo.

Die Patienten wurden 9 Wochen lang behandelt. Die Behandlung mit Zyban wurde, während der Patient noch rauchte, mit 150 mg/Tag begonnen und nach 3 Tagen auf 2× 150 mg/Tag gesteigert. NTS 21 mg/Tag wurden nach etwa 1 Woche, wenn der Patient den Zieltag der Aufgabe erreichte, zusätzlich zur Behandlung mit Zyban verabreicht. Während der Studienwochen 8 und 9 wurde NTS auf 14 mg bzw. 7 mg/Tag reduziert. Die Abstinenz, definiert als vollständige Abstinenz während der Wochen 4 bis 7, wurde mit Hilfe eines Patiententagebuchs ermittelt und durch die Kohlenmonoxydkonzentration in der ausgeatmeten Luft kontrolliert.

In dieser Studie erreichten Patienten, die eine der drei Behandlungen erhielten, grössere 4-wöchige Abstinenzquoten als Patienten, die Placebo erhielten.

Anzahl Patienten in %, die das Rauchen aufgaben nach Behandlungsgruppen (ITT)

Behandlungsgruppen
Abstinenz von Woche 4 bis zur angegebenen WochePlacebo(n= 160)(95% CI)Transdermales Nikotinsystem (NTS) 21 mg/Tag (n= 244)(95% CI)Zyban300 mg/Tag(n= 244)(95% CI)Zyban300 mg/Tag und NTS 21 mg/Tag(n= 245)(95% CI)
Woche 7(4 Wochen Abstinenz)23%(17-30)36%*(30-42)49%*1(43-56)58%*2(51-64)
Woche 1020%(14-26)32%*(26-37)46%*1(39-52)51%*1(45-58)

* p <0,01 vs. Placebo.

*¹ p <0,01 vs. NTS.

*² p= 0,05 vs. Zyban.

Während der Nachuntersuchung der Patienten bis zu einem Jahr (ohne weitere Therapie) waren Zyban und die Kombination aus Zyban und NTS der Gabe von Placebo, hinsichtlich der Unterstützung der Patienten zur Erreichung einer Abstinenz vom Rauchen, weiterhin überlegen. Der Anteil der dauerhaft abstinenten Patienten betrug nach 26 Wochen bei den mit Zyban behandelten Patienten 30% (95% - CI 24-35), bei den mit der Kombination behandelten Patienten 33% (95% - CI 27-39) und in der Placebo-Gruppe 13% (95% - CI 7-18).

Nach 52 Wochen betrug der Anteil der dauerhaft abstinenten Patienten bei den mit Zyban behandelten Patienten 23% (95% - CI 18-28), bei den mit der Kombination behandelten Patienten 28% (95% - CI 23-34) und in der Placebo-Gruppe 8% (95% - CI 3-12).

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Bupropion (als Retardtablette) bei erwachsenen Rauchern, die mit akuter kardiovaskulären Erkrankung hospitalisiert wurden, verbesserte Bupropion kurzfristig aber nicht langfristig die Rauchentwöhnungsraten im Vergleich zu den Rauchentwöhnungsraten bei Patienten, die lediglich an einem Beratungsprogramm teilnahmen. Bupropion schien während der Behandlung von hospitalisierten Rauchern mit akuten kardiovaskulären Erkrankungen gut verträglich.

Pharmakokinetik

Resorption

Bei gesunden Probanden werden nach oraler Verabreichung von Bupropion innerhalb von 3 h maximale Plasmakonzentrationen erreicht.

Drei Studien mit gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die Dauer der Bupropion-Exposition möglicherweise durch die gleichzeitige Einnahme der Bupropion-Retardtabletten mit den Mahlzeiten verlängert wird. Bei Einnahme der Tabletten nach einer Mahlzeit stieg die Spitzenkonzentration von Bupropion im Plasma (Cmax) in den drei Studien um 11%, 16% bzw. 35% an. Die Gesamtexposition gegenüber Bupropion (AUC) erhöhte sich in den drei Studien um 17%, 17% bzw. 19%.

Bei regelmässiger Verabreichung von 150 bis 300 mg/Tag verläuft die Kinetik von Bupropion und dessen Metaboliten linear.

Distribution

Bupropion wird in hohem Masse im Gewebe verteilt, wobei das scheinbare Verteilungsvolumen etwa 2'000 L beträgt. Bupropion sowie der aktive Hauptmetabolit Hydroxybupropion sind zu 84% resp. 77% an Plasmaproteine gebunden.

Der Metabolit Threohydrobupropion ist etwa halb so stark an Proteine gebunden wie Bupropion.

Metabolismus

Bupropion wird im menschlichen Organismus weitgehend metabolisiert. Im Plasma konnten drei pharmakologisch aktive Metaboliten nachgewiesen werden, Hydroxybupropion und die Aminoalkohol-Isomere, Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion. Diese dürften insofern klinisch von Bedeutung sein, als sie im Plasma in ebenso hohen bzw. höheren Konzentrationen vorhanden sind wie Bupropion selbst. Nach einer einmaligen Verabreichung von Zyban werden maximale Plasmakonzentrationen von Hydroxybupropion und Threohydrobupropion nach ungefähr 6 h erreicht. Erythrohydrobupropion ist nach einer einmaligen Verabreichung von Zyban im Plasma nicht messbar. Die aktiven Metaboliten werden weiter zu inaktiven Metaboliten abgebaut und mit dem Harn ausgeschieden.

In-vitro-Studien zeigen, dass Bupropion primär über CYP2B6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion abgebaut wird, während Cytochrom P450 nicht in die Bildung von Threohydrobupropion involviert ist (vgl. «Interaktionen»).

Bupropion und Hydroxybupropion sind beide relativ schwache Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6 mit Ki-Werten von 21 resp. 13,3 µM. Bei freiwilligen Probanden mit nachweislich gesteigertem Metabolismus über das Isoenzym CYP2D6 stiegen nach gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion und Desipramin die Cmax-Werte von Desipramin auf das 2fache und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Desipramin auf das 5fache an. Dieser Effekt war bis zu mindestens 7 Tage nach der letzten Verabreichung von Bupropion nachweisbar. Da Bupropion selbst nicht durch das CYP2D6-Isoenzym abgebaut wird, sollte die Pharmakokinetik von Bupropion durch Desipramin nicht beeinflusst werden. Allerdings ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion mit Substraten des CYP2D6-Isoenzyms Vorsicht geboten (vgl. «Interaktionen»).

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg Bupropion fand sich zwischen Rauchern und Nichtrauchern kein Unterschied hinsichtlich Cmax, Tmax, T½, AUC und der Clearance von Bupropion und seinen Hauptmetaboliten.

Nach subchronischer Verabreichung zeigte Bupropion im Tierversuch eine Induktion des eigenen Metabolismus. Beim Menschen gibt es hingegen nach Verabreichung von Bupropion in der empfohlenen Dosierung über 10 bis 45 Tage weder bei freiwilligen Probanden noch bei Patienten Hinweise auf eine Enzyminduktion durch Bupropion bzw. Hydroxybupropion.

In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 22% bzw. 21%. Die AUC- und Cmax-Werte der Metaboliten von Bupropion waren um 0 bis 44% erniedrigt. In einer zweiten Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 66% bzw. 62%. Die AUC und Cmax der Metaboliten von Bupropion waren um 42 bis 78% verringert.

In einer weiteren Studie mit gesunden Probanden verringerte Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg zweimal täglich die AUC und Cmax von Bupropion um 57%. Die AUC- und Cmax-Werte von Hydroxybupropion waren um 50% bzw. 31% erniedrigt.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von 200 mg mit C14-markiertem Bupropion fanden sich beim Menschen 87% der verabreichten Dosis im Harn und 10% im Stuhl. Lediglich 0,5% der Dosis wurden in unveränderter Form ausgeschieden, was dem ausgeprägten Metabolismus von Bupropion entspricht.

Im Harn fanden sich weniger als 10% dieser mit C14-markierten Dosis in Form von aktiven Metaboliten.

Nach oraler Verabreichung beträgt die durchschnittliche scheinbare Clearance von Bupropion ungefähr 200 L/h und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit ca. 20 h.

Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxybupropion beträgt ungefähr 20 h, die AUC im Steady-State etwa das 14- bis 17-fache des Wertes für Bupropion. Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion haben mit 37 resp. 33 h längere Eliminationshalbwertszeiten als Bupropion. Die AUC-Werte im Steady-State sind 8- resp. 1,6-mal höher als für Bupropion. Der Steady-State wird für Bupropion und dessen Metaboliten innerhalb von 8 Tagen erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Elimination von Bupropion und dessen Hauptmetaboliten könnte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert sein (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium oder mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition gegenüber Bupropion und/oder dessen Metaboliten erhöht.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen keine statistisch signifikanten Differenzen in der Pharmakokinetik von Bupropion und seiner aktiven Metaboliten beobachtet, es zeigte sich jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine stärkere Variabilität (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose waren die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (area under the curve) von Bupropion stark erhöht (durchschnittliche Differenz etwa 70% beziehungsweise dreifach), sie waren variabler als die Werte bei gesunden Kontrollpersonen. Die durchschnittliche Halbwertszeit war ebenfalls verlängert (um etwa 40%). Die Metaboliten hatten im Vergleich zu den Werten bei gesunden Kontrollpersonen eine geringere durchschnittliche Cmax (um etwa 30% bis 70%), die durchschnittliche AUC war eher erhöht (um etwa 30% bis 50%), die mediane Tmax (Zeitdauer bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration) war verzögert (um etwa 20 Stunden), und die durchschnittlichen Halbwertszeiten waren verlängert (um etwa das Zwei- bis Vierfache) (vgl. «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Die Bupropion-Gesamtexposition nach einer Einzeldosis ist bei älteren und jungen Patienten ähnlich. Nach Mehrfachdosen hingegen war die Cmax von Bupropion bei älteren Patienten erhöht, die Cmax der aktiven Metaboliten tendenziell erhöht und es zeigte sich eine Tendenz zur Akkumulation von Bupropion und seinen aktiven Metaboliten.

Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden in der klinischen Praxis keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten festgestellt, wobei jedoch eine höhere Empfindlichkeit bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese

In Genotoxizitätsstudien wurden weder in vitro noch in vivo biologisch relevante Befunde beobachtet.

Studien an Mäusen und Ratten bestätigen, dass Bupropion in diesen Spezies nicht karzinogen ist.

Reproduktionstoxikologie

Fertilität

Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität von Ratten bei Dosen bis zum etwa 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD).

Schwangerschaft

Bei der Ratte und beim Kaninchen liegen keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen bis zum ca. 11- bzw. 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der MRHD vor (die Exposition bei der hohen Dosis in einer der Studien an der Ratte entsprach, bezogen auf die AUC im Steady State, mit 300 mg/kg/Tag dem 1,7-Fachen der humanen Dosis). Bei Kaninchen wurde eine leichte Häufung von Skelettveränderungen (erhöhte Inzidenz häufiger anatomischer Varianten mit akzessorischer Rippe und verzögerte Ossifikation der Phalangen) bei Dosen beobachtet, die ungefähr der Höchstdosis beim Menschen entsprachen oder diese überstiegen; bei maternotoxischen Dosen wurden verringerte Fetalgewichte beobachtet. Bei Expositionen bis zum ca. 7-Fachen der MRHD (bezogen auf mg/m2) wurden bei Jungtieren von Ratten, die vor der Paarung sowie während der gesamten Trächtigkeit und Laktation Bupropion erhalten hatten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Toxikologische und/oder pharmakologische Studien am Tier

In Tierversuchen bewirkte Bupropion in Dosierungen, die dem Mehrfachen der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, u.a. die folgenden dosisabhängigen Symptome: Ataxie und Zuckungskrämpfe bei Ratten, allgemeine Schwäche, Zittern und Erbrechen bei Hunden sowie eine erhöhte Letalität bei beiden Tierarten.

Wegen der bei Tieren im Gegensatz zum Menschen auftretenden Enzyminduktion entsprachen die systemischen Expositionswerte bei Tieren ungefähr den systemischen Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis.

In den Tierstudien traten Leberveränderungen auf, welche die Wirkung der hepatischen Enzyminduktion widerspiegeln. Beim Menschen induziert Bupropion in den empfohlenen Dosen nicht seinen eigenen Metabolismus. Dies weist darauf hin, dass die Leberbefunde bei den Labortieren nur eine begrenzte Bedeutung bei der Beurteilung und der Risikobewertung von Bupropion haben.

Untersucht wurden die Wirkungen von Bupropionhydrochlorid und seinen Hauptmetaboliten auf den hERG-Strom in isolierten Nierenzellen menschlicher Embryonen sowie auf die Aktionspotentialparameter kardialer Purkinje-Fasern vom Hund. Bupropion und dessen drei Hauptmetaboliten beim Menschen reduzierten allesamt die Spitzenamplitude des hERG-Tail-Stroms in konzentrationsabhängiger Weise. Vor allem aber war allen vier Substanzen eine konzentrationsabhängige Verkürzung der Aktionspotentialdauer gemeinsam, insbesondere bei den beiden höchsten Konzentrationen (10 und 100 µM). Auch erfolgte eine gewisse Reduktion der maximalen Depolarisationsrate (MRD) und Amplitude der Aufwärtsbewegung (upstroke amplitude, UA). Die Hemmung des hERG-Kanals hätte eine Verlängerung des kardialen Aktionspotentials erwarten lassen. Die tatsächlich beobachtete Verkürzung dieses Parameters und zusätzliche Reduktion der MRD und UA legt jedoch nahe, dass Bupropion und seine Metaboliten auch auf andere kardiale Ionenkanäle wirken. Letztere Wirkungen wurden jedoch bei Konzentrationen beobachtet, die weit oberhalb von denen lagen, die in der klinischen Anwendung von Bupropion erreicht werden (vgl. «Überdosierung»).

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es gibt Berichte über Interferenzen von Bupropion mit einigen Schnelltests zur Bestimmung von Drogen im Urin, welche zu falsch-positiven Resultaten führten, insbesondere für Amphetamine. Die positiven Resultate sollten daher mit spezifischeren, chemischen Methoden bestätigt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Zyban ist nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

55263 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juni 2016.

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