Blissel Vag Gel 0.05 Mg/g Tb 30 G

Blissel Vag Gel 0.05 Mg/g Tb 30 G

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estriolum

Hilfsstoffe: Conserv.: E217, E219, Excipiens ad gelatum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Vaginalgel: 1 g Gel enthält 50 µg Estriol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lokale Behandlung vaginaler Atrophie aufgrund von Östrogenmangel bei postmenopausalen Frauen.

Dosierung/Anwendung

Das Vaginalgel Blissel ist ein Gel zur vaginalen Applikation, dessen Wirkung ausschliesslich auf Östrogenen basiert.

Erstbehandlung: Einmal tägliche Anwendung des Vaginalgel-Applikators (eine Dosis) über 3 Wochen hinweg.

Erhaltungsbehandlung: Empfohlen wird eine Anwendung des Vaginalgel-Applikators (eine Dosis) zwei Mal pro Woche. Nach 12 Wochen muss der behandelnde Arzt entscheiden, ob die Behandlung fortzusetzen ist.

Das Blissel-Vaginalgel ist mittels Dosierungs-Applikator zu verabreichen, bevorzugterweise vor dem Schlafengehen und unter sorgfältiger Einhaltung der «Verwendunghinweise» der Packungsbeilage.

Ein (bis zur Markierung gefüllter) Applikator gibt eine Dosis von 1 g Vaginalgel ab, das 50 Mikrogramm Estriol enthält.

Zur Initiierung und Fortführung der Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die kleinste wirksame Dosis für die kürzeste notwendige Dauer verwendet werden (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Falls eine Dosis vergessen wurde

Wurde die Verabreichung einer Dosis vergessen, so ist diese sofort nach Bemerken des Auslassens nachzuholen, ausser, die Verspätung beträgt mehr als 12 Stunden. In einem solchen Fall ist die vergessene Dosis auszulassen und mit der Verabreichung der folgenden Dosis zur üblichen Zeit fortzufahren.

Sonderempfehlungen zur Dosierung:

Kinder/Jugendliche: Für diese Altersgruppen ist dieses Medikament nicht indiziert.

Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter notwendig.

Niereninsuffizienz: Blissel wurde nicht an Patienten mit Niereninsuffizienz getestet. Trotzdem ist eine Dosisanpassung sehr wahrscheinlich nicht notwendig.

Leberinsuffizienz: Blissel wurde nicht an Patienten mit Leberinsuffizienz getestet. Wie sämtliche Sexualhormone ist auch Blissel in schweren Fällen von Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Kontraindikationen

- Bekannte oder vermutete Brustkrebs-Erkrankung oder in der Vergangenheit aufgetretener Brustkrebs

- Bekanntermassen vorliegender oder vermuteter bösartiger östrogenabhängiger Tumor (z. B.: Gebärmutterschleimhautkrebs)

- Unbehandelte Hyperplasie des Endometriums

- Nicht diagnostizierte Genitalblutungen

- Akute oder zurückliegende Fälle venöser thromoboembolischer Ereignisse in der Krankengeschichte (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

- Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B.: Angina pectoris, Myokardinfarkt)

- Akute Lebererkrankung oder zurückliegende Fälle von Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, so lange die Leberfunktionstests keine Normalwerte zeigen

- Porphyrie

- Schwangerschaft/Stillen

- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine auf Östrogenen basierende, lokal verabreichte Therapie nur dann begonnen werden, wenn die Symptome die Lebensqualität der Patientin beeinträchtigen. Wie bei allen Arzneimitteln auf Östrogen-Basis ist mindestens ein Mal pro Jahr eine sorgfältige Abwägung der Risiken und des Nutzens vorzunehmen. Die Therapie ist solange fortzusetzen, solange der Nutzen die Risiken übersteigt.

Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung auf Estriol-Basis muss die gesamte persönliche Krankengeschichte der Patientin sowie die vollständige Familienanamnese erhoben werden. Eine allgemeine sowie eine gynäkologische Untersuchung (Unterleibs- und Brustuntersuchung) müssen durchgeführt werden, wobei die Krankengeschichte der Patientin sowie die Gegenanzeigen und Warnhinweise in Verbindung mit der Behandlung zu berücksichtigen sind.

Es wird empfohlen, im Verlauf der Behandlung regelmässige Überprüfungen durchzuführen, deren Häufigkeit und Art an die jeweilige Patientin anzupassen sind. Eventuell vorliegende Vaginalinfektionen sind zu behandeln, bevor mit der Therapie mit dem Blissel-Vaginalgel begonnen wird.

Situationen, die ein sofortiges zwingendes Absetzen der Behandlung erfordern

Die Therapie ist abzubrechen, sobald eine Kontraindikation entdeckt wird oder in den folgenden Fällen:

- Auftreten von migräneähnlichen Kopfschmerzen

- Deutlicher Anstieg des Blutdrucks

- Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion

- Schwangerschaft

Erkrankungen, die eine intensive Überwachung erforderlich machen

Liegt eine der folgenden Erkrankungen bei der Patientin vor, trat sie bei ihr im Rahmen ihrer Krankengeschichte bereits auf und/oder verschlechterte sich diese während einer Schwangerschaft oder einer früheren, auf Hormonen basierenden Behandlung, muss der Patientin eine besonders intensive ärztliche Überwachung zuteil werden. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkrankungen sich während einer Behandlung auf Östrogen-Basis erneut manifestieren oder verschlechtern können; dies gilt insbesondere für:

- Risikofaktoren für Östrogen-abhängige Tumoren, zum Beispiel Vorgeschichte mit Brustkrebs ersten Grades

- Hyperplasie des Endometriums (siehe Abschnitt «Hyperplasie des Endometriums»)

- Leiomyome oder Endometriose

- Thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte oder Risikofaktoren für solche (siehe nachfolgender Abschnitt «Venöse Thromboembolien»)

- Migräneanfälle oder (starke) Kopfschmerzen

- Bluthochdruck

- Diabetes mellitus mit oder ohne vaskulärer Beteiligung

- Lebererkrankungen (z. B.: hepatisches Adenom)

- Cholelithiasis

- Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

- Epilepsie

- Asthma

- Otosklerose .

Unten findet sich eine Beschreibung der Risiken, die im Falle systemischer Hormonersatztherapien (HET) auf Östrogen-Basis beobachtet wurden. Es gibt keine Informationen dazu, in wie weit die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen in Bezug auf ein topisches (lokal aufzutragendes), niedrig dosiertes Arzneimittel  mit schwacher systemischer Absorption wie Blissel anwendbar sind. Diese Risiken müssen trotzdem berücksichtigt werden, insbesondere bei langfristiger oder wiederholter Behandlung mit Blissel.

Hyperplasie des Endometriums

Frauen mit intakter Gebärmutter weisen ein hohes Risiko auf, eine Hyperplasie des Endometriums oder ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, falls über einen längeren Zeitraum hinweg ausschliesslich Östrogene verabreicht werden. Wie stark sich das Risiko erhöht, hängt von der verabreichten Östrogen-Dosis und der Behandlungsdauer ab. Auch nach Abschluss der Behandlung bleibt das Risiko mindestens 10 Jahre lang erhöht.

Während der Behandlung und insbesondere in der Anfangsphase mit einer täglichen Anwendung des Blissel-Vaginalgels kann es zu einer minimalen systemischen Absorption kommen. Da der Estradiol-Spiegel im Plasma normalerweise die üblichen Werte postmenopausaler Frauen nicht übersteigt, wird die gleichzeitige Verabreichung von Gestagenen nicht empfohlen.

Ist jedoch eine fortgesetzte Behandlung erforderlich, werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, wobei besonderes Augenmerk auf jegliche Symptome zu legen ist, die auf eine Hyperplasie des Endometriums oder eine bösartige Erkrankung des Endometriums hindeuten können.

Tritt zu einem beliebigen Zeitpunkt im Verlauf der Therapie eine Metrorrhagie (zyklusunabhängige Zwischenblutung) oder eine Schmierblutung auf, muss die Ursache für ein derartiges Ereignis festgestellt werden, namentlich mittels einer eventuellen Endometrium-Biopsie, um jegliche bösartigen Erkrankungen des Endometriums ausschliessen zu können.

Eine nicht kompensierte Östrogenstimulation kann zu einer präkanzerösen Veränderung residualer Endometrioseherde führen. Folglich ist es notwendig, bei der Anwendung dieses Produktes bei Frauen, die sich aufgrund einer Endometriose einer Hysterektomie unterziehen mussten, Vorsicht walten zu lassen, insbesondere, wenn bekannterweise eine residuale Endometriose vorliegt.

Brustkrebs

In kontrollierten randomisierten Studien sowie in epidemiologischen Studien wurde gezeigt, dass Frauen, die sich über mehrere Jahre hinweg einer Hormonersatztherapie (HET) unterzogen haben, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko aufweisen. Bei der Mehrheit der Fälle war das relative Risiko unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Behandlung höher als unter einer Monotherapie auf Basis von Östrogen, und zwar sowohl bei fortgesetzter als auch bei sequentieller Therapie.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigt, dass das Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs mit der Dauer der HET-Behandlung ansteigt und nach deren Ende wieder abnimmt. Für Frauen, die 5 Jahre oder länger mit HET behandelt wurden, betrug das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, 1,35 (Konfidenzintervall 95%: 1,21 – 1,49).

Die Studie der Frauengesundheitsinitiative (Women's Health Initiative, WHI) zeigt, dass nach einer mittleren Behandlungsdauer von 5,6 Jahren bei Frauen, die eine kombinierte HET (Östrogene in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat) erhielten, im Vergleich zur Placebogruppe ein erhöhtes Risiko für die Häufigkeit des Auftretens von invasivem Brustkrebs besteht (relatives Risiko: 1,24 [Konfidenzintervall 95%: 1,02 – 1,50]. Im Gegensatz dazu war das Risiko bei einer Monotherapie nicht erhöht (relatives Risiko: 0,77 [Konfidenzintervall 95%: 0,59 – 1,01]).

Die Eine-Million-Frauen-Studie (Million Women Study), eine nicht randomisierte Kohortenstudie, zeigte ebenfalls, dass das höchste Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2,00 [Konfidenzintervall 95%: 1,88 – 2,12]) auftritt, während das relative Risiko unter Monotherapie 1,30 (Konfidenzintervall 95%:1,21 – 1,40) beträgt. Die Studie zeigte, dass je nach Anwendungsdauer das Risiko bei sämtlichen Arten von HET erhöht war, jedoch nach Therapieende wieder absank.

Vor Beginn einer HET muss der Arzt stets bei jeder Frau eine Brustuntersuchung vornehmen; im Verlauf der Therapie ist dies ein Mal pro Jahr vom Arzt und monatlich von der Frau selbst durchzuführen. Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, welche Arten von Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt unbedingt mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und von den Risikofaktoren sind darüber hinaus Mammographie-Untersuchungen notwendig.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine langfristige Behandlung (mindestens 5 bis 10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Eierstockkrebs verbunden ist. Manche Studien, darunter auch die WHI-Studie, deuten darauf hin, dass dieses Risiko bei langfristigen kombinierten HET-Behandlungen ähnlich oder geringfügig kleiner ist. Im Rahmen der Million Women Study traten nach 5 Jahren 4 zusätzliche Fälle pro 10'000 Patientinnen auf. Es ist nach wie vor unklar, ob sich das diesbezügliche Risiko bei langfristigen Behandlungen mit niedrig dosierten, topisch (lokal) verabreichten Östrogenen (wie Blissel) anderes präsentiert.

Erkrankungen der Herzkranzgefässe und Schlaganfall

Hormonersatztherapie (HET) darf nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden. Gross angelegte klinische Studien haben in Bezug auf kardiovaskuläre Erkrankungen keinen klinischen Nutzen im Rahmen der Primärprävention (WHI-Studie) oder der Sekundärprävention (HERS II-Studie) gezeigt.

Die gross angelegte, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie der Frauengesundheitsinitiative (WHI) untersuchte eine Population von über 8'000 postmenopausalen Frauen (Alter zum Einschlusszeitpunkt 50 bis 79 Jahre, Durchschnittsalter 63 Jahre), die im Mittel 5,2 Jahre lang eine oral verabreichte HET auf Östrogenbasis in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat erhalten haben. Bei diesen Frauen stellte die Studie im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse fest (relatives Risiko RR=1,24 [Konfidenzintervall 95%: 1,00-1,54], absoluter Risikoanstieg: 6 Fälle in 10'000 Patientenjahren). Am höchsten war das Risiko während des ersten HET-Behandlungsjahres (RR=1,81 [Konfidenzintervall 95%: 1,09-3,01]). Auch stieg das Risiko mit dem zeitlichen Abstand zum Einsetzen der Menopause (Einsetzen der Menopause vor <10 Jahren: RR=0,89; Einsetzen der Menopause vor 10-19 Jahren: RR=1,22; Einsetzen der Menopause vor ≥20 Jahren: RR= 1,71). Darüber hinaus war in der WHI-Studie unter Kombinationsbehandlung mit Östrogen/Progestin auch das zerebrovaskuläre Risiko erhöht (RR= 1,31 [Konfidenzintervall 95%: 1,02-1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Studienarm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder Placebo behandelt (n=10'739).

Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum in dieser Studie lag bei 6,8 Jahren. Die Östrogen-Monotherapie zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf das kardiovaskuläre Risiko (RR= 0,91 [Konfidenzintervall 95%: 0,75-1,12]); das Risiko für Schlaganfall hingegen war erhöht (RR= 1,39 [Konfidenzintervall 95%: 1,10-1,77]).

In der prospektiven, placebokontrollierten und randomisierten „Heart and Estrogen/Progestin Replacement“-Studie (HERS und HERS II) wurden mehr als 1'300 menopausale Frauen mit vorliegender koronarer Herzerkrankung (Durchschnittsalter beim Studieneinschluss: 67 Jahre, SD: 7 Jahre) über eine mittlere Dauer von 4,1 Jahren (HERS) oder 2,7 Jahren (HERS II) mit einer oralen HET auf Östrogen-Basis in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat behandelt. Die Studie konnte keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei diesen Patientinnen zeigen. Das relative Risiko lag bei 0,99 [Konfidenzintervall 95%: 0,84-1,17]). Am höchsten war das Risiko während des ersten HET-Behandlungsjahres (RR=1,52 [Konfidenzintervall 95%: 1,01-2,29]).

Venöse Thromboembolien

Eine systemische HET erhöht das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), insbesondere für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei randomisierte, kontrollierte Studien (WHI und HERS) sowie mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass das Risiko bei Frauen unter HET 2 bis 3 Mal so hoch ist wie bei Frauen, die niemals eine solche Behandlung erhalten haben.

Es scheint, dass dieses Risiko während des ersten Behandlungsjahres am höchsten ist.

In der WHI-Studie war das Risiko für das Auftreten von VTE bei Frauen, die eine tägliche Behandlung mit konjugiertem Östrogen erhielten, im Vergleich zu jenem von Frauen im Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für die Behandlungsgruppen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten.

In diesem Fall lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1,47 (Konfidenzintervall 95%: 0,87-2,47) und jenes für eine Lungenembolie bei 1,34 (Konfidenzintervall 95%: 0,70-2,55). In der mit Östrogen-Monotherapie behandelten Gruppe traten 30 VTE pro 10'000 Patientenjahren auf, verglichen mit 22 Fällen bei nicht behandelten Frauen.

Bei Nichtanwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle über einen fünfjährigen Zeitraum auf 3 Fälle pro 1'000 Frauen in der Altersgruppe der 50- bis 59-Jährigen und auf 8 Fälle pro 1'000 Frauen in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen geschätzt. Bei den gesunden Frauen, welche über einen Zeitraum von 5 Jahren eine Hormonersatztherapie erhalten haben, traten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe der 50- bis 59-Jährigen und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen auf.

Sollten entsprechende Symptome auftreten bzw. ein Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung bestehen, muss die Behandlung unterbrochen werden. Die Patientinnen sind darüber aufzuklären, dass sie sich unverzüglich an ihren Arzt wenden sollten, sobald sie mögliche Symptome einer VTE an sich bemerken (insbesondere das schmerzhafte Anschwellen eines Beins, einen plötzlichen Schmerz in der Brust, Kurzatmigkeit). Risikopatientinnen für thromboembolische Ereignisse müssen sorgfältig beobachtet werden. Nach Möglichkeit sollten auch andere Therapieformen in Betracht gezogen werden. Dasselbe gilt für Frauen, die sich einer Behandlung mit Blutgerinnungshemmern unterziehen; hier ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HET sorgfältigst zu erheben.

In der Regel umfassen die anerkannten Risikofaktoren für eine VTE die persönliche oder Familienanamnese, schweres Übergewicht (Body-Mass-Index >30 kg/m2), Rauchen, bösartige Erkrankungen sowie systemischen Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko einer venösen Thromboembolie steigt ausserdem mit dem Alter. Für diese Patienten empfiehlt sich eine intensive Überwachung.

Bei Vorhandensein einer wiederholten Spontanabortneigung müssen die Gründe dafür untersucht werden, um eine mögliche Veranlagung zur Thrombophilie auszuschliessen, da eine solche Diagnose bei Frauen eine Kontraindikation für HET darstellt. Hinsichtlich der möglichen Rolle von Krampfadern bei einer HET herrscht bislang kein Konsens.

Demenz

Es gibt keinerlei Anzeichen für eine günstige Auswirkung einer HET auf die kognitive Funktion.

Die WHI2-Studie deutet darauf hin, dass Frauen, die in einem Alter von über 65 Jahren mithilfe einer kombinierten systemischen HET (konjugierte equine Östrogene oder Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden, möglicherweise einem erhöhten Demenzrisiko ausgesetzt sind. Inwiefern diese Ergebnisse auf eine jüngere, postmenopausale Frauen-Population extrapoliert werden können bzw. auf HET-Präparate, die andere Wirkstoffe enthalten und/oder anders verabreicht werden, ist nicht bekannt.

Sonstige zu beachtende Vorsichtsmassnahmen

Die Östrogene können zu einer Flüssigkeitsretention führen, weshalb Patientinnen, die an Herzkrankheiten oder an einer veränderten Nierenfunktion leiden, einer intensiven Überwachung unterzogen werden müssen.

Bei Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyceridämie (insbesondere bei jenen mit einer diesbezüglichen Familienanamnese) wurde in seltenen Fällen ein starker Anstieg von Plasmatriglyceriden festgestellt, bisweilen gefolgt von einer Bauchspeicheldrüsenentzündung. Aus diesem Grund ist diese Art von Patientinnen im Rahmen einer HET intensiv zu überwachen.

Der Vaginalapplikator kann insbesondere bei Frauen, die an einer schweren Vaginalatrophie leiden, zu einem leichten lokalen Trauma führen.

Das Blissel-Vaginalgel darf nicht zusammen mit anderen östrogenbasierten Präparaten in einer systemischen Behandlung verabreicht werden, da keinerlei Studien zur Sicherheit bzw. zu den Risiken der in Kombinationstherapien erreichten Östrogenkonzentrationen vorliegen.

Das Blissel-Vaginalgel enthält Natriummethylparahydroxybenzoat (E 219) sowie Natriumpropylparahydroxybenzoat (E217). Diese Substanzen können (möglicherweise verzögerte) allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Zur Interaktion zwischen dem Blissel-Vaginalgel und anderen Arzneimitteln wurde keinerlei Studie durchgeführt. Angesichts der Tatsache, dass Blissel lokal und in geringen Dosen verabreicht wird, sind klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Andererseits kann der Östrogenmetabolismus bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen erhöht werden, die eine induzierende Wirkung auf Enzyme haben, welche Medikamente metabolisieren, insbesondere Cytochrom P450 (CYP450).

Dazu zählen: bestimmte Antikonvulsiva (z. B.: Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin) oder bestimmte Antiinfektiva (z. B.: Rifabutin, Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin).

Obwohl Ritanovir und Nelfinavir als wirksame CYP450-Hemmer bekannt sind, verfügen sie bei gleichzeitiger Verabreichung mit Steroidhormonen über induzierende Eigenschaften. Auch Phytotherapeutika, welche Echtes Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogenmetabolismus induzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Während einer Schwangerschaft ist Blissel-Vaginalgel kontraindiziert.

Kommt es während einer Behandlung mittels Blissel-Vaginalgel zu einer Schwangerschaft, ist die Therapie augenblicklich zu unterbrechen.

Es gibt keine klinischen Daten zu den Auswirkungen einer Estriolexposition während einer Schwangerschaft.

Die Ergebnisse der meisten epidemiologischen Studien, die bis zum heutigen Tag durchgeführt wurden und in Bezug auf eine akzidentelle fetale Östrogenexposition über Aussagekraft verfügen, belegen keinerlei teratogene bzw. fetotoxische Wirkungen.

Bei wiederholter oraler Verabreichung hat Estriol gewisse Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe auch «Präklinische Daten»). Das Blissel-Vaginalgel darf während der Stillzeit nicht verwendet werden, da es möglicherweise die Produktion von Muttermilch verringern oder ihre Qualität beeinträchtigen kann oder geringfügige Mengen des Wirkstoffes in die Muttermilch gelangen können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zu diesem Thema wurde keine entsprechende Studie durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In der Regel treten unerwünschte Estriol-Wirkungen bei zwischen 3 und 10% der behandelten Patientinnen auf. Bei zu Behandlungsbeginn noch atrophischer Vaginalschleimhaut kann es zu einer örtlich begrenzten Irritation in Form eines Wärmeempfindens und/oder eines Juckreizes kommen.

Die in den klinischen Studien zum Blissel-Vaginalgel festgestellten unerwünschten Wirkungen wurden anhand der Häufigkeit ihres Auftretens eingestuft (häufig <1/10, ≥1/100; gelegentlich <1/100, ≥1/1'000; selten <1/1'000, ≥1/10'000):

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: vaginale Candidose.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Probleme der Haut und der subkutanen Gewebe

Häufig: Juckreiz.

Störungen des Fortpflanzungstrakts und der weiblichen Brust

Häufig: Genitaljuckreiz.

Gelegentlich: Beckenschmerz, Genitalausschlag, Ausfluss, Brustschmerzen.

Allgemeine Probleme und Reaktionen an der Verabreichungsstelle

Häufig: Juckreiz an der Verabreichungsstelle.

Gelegentlich: Irritation an der Verabreichungsstelle.

Im Zusammenhang mit einer systemischen Östrogenbehandlung wurden folgende zusätzliche unerwünschte Wirkungen berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Da es sich bei Blissel um ein lokal verabreichtes Vaginalgel mit sehr geringer Estrioldosis und selbstlimitierender systemischer Exposition handelt, ist es höchst unwahrscheinlich, dass es zu mit oraler östrogenbasierter Substitutionstherapie in Verbindung stehenden schwereren unerwünschten Wirkungen wie gutmütigen bzw. bösartigen östrogenabhängigen Wucherungen kommt, wie beispielsweise Endometrium- und Brustkrebs, Myokardinfarkt und Schlaganfall, venöse Thromboembolien, mögliche Demenz, Veränderungen der Libido, Krankheiten der Gallenblase, Hyperpigmentierung, multiformes Erythem, knotiges Erythem, vaskuläre Purpura, vergrösserte Uterusmyome.

Überdosierung

Eine starke Überdosierung des Blissel-Vaginalgels bei vaginaler Verabreichung ist wenig wahrscheinlich. Im Falle einer unbeabsichtigten Aufnahme einer erhöhten Dosis können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen oder Vaginalblutungen auftreten. Es ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.

Nötigenfalls kann eine Symptombehandlung durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA04

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik/klinische Wirksamkeit

Das Blissel-Vaginalgel enthält synthetisches Estriol, das sowohl chemisch als auch biologisch menschlichem Estriol identisch ist. Bei Estriol handelt es sich um einen natürlichen Metaboliten des im Blutkreislauf am häufigsten vorkommenden Estradiols. Angesichts eines geringen Estradiolspiegels und eines erhöhten Estriolwertes, z.B. im Zuge einer postmenopausalen Estriolbehandlung, ist eine Umwandlung von Estriol in Estradiol möglich. Die pharmakologische und biologische Wirkung von Estriol beruht auf seiner Einflussnahme auf die Östrogenrezeptoren (ER). Seine Auswirkungen können jedoch je nach Gewebe von jenen von Estradiol abweichen, da die Abläufe der interzellulären Signalübertragungen von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich sind.

Bei postmenopausalen Frauen bewirkt die Verringerung der Östrogenspiegel (sowohl bei der natürlich eintretenden als auch bei der chirurgisch herbeigeführten Menopause) Trockenheit, Juckreiz und eine erhöhte Irritationsanfälligkeit der Geschlechtsteile. Lokales Vaginalestriol wirkt unmittelbar durch den Kontakt mit den auf Östrogen ansprechenden Geweben des unteren Urogenitaltrakts und lindert die Symptome einer Vaginalatrophie. Estriol bewirkt eine Normalisierung des Vaginal-, Zervikal- und Urethralepithels und führt in weiterer Folge zur Wiedererlangung einer normalen Mikroflora sowie eines physiologischen pH-Werts in der Vagina. Darüber hinaus steigert Estriol die Widerstandsfähigkeit der vaginalen Epithelzellen gegenüber Infektionen und Entzündungen.

Klinische Studien

Im Zuge eines randomisierten, placebokontrollierten klinischen Versuchs an postmenopausalen Frauen (n=167) bewirkte die intravaginale Verabreichung von Estriol (50 Mikrogramm pro Verabreichung) eine signifikante Verbesserung des Maturationsindex des Vaginalepithels, des vaginalen pH-Wertes sowie der vaginalen Atrophieanzeichen wie Empfindlichkeit, Trockenheit und Blässe der Schleimhaut sowie Abflachung der Schleimhautfalten. Nach zwölfwöchiger Behandlung wurde in der Analyse des Ansprechens nach Symptomen (sekundäres Kriterium) zwar die statistische Signifikanz für Vaginaltrockenheit erreicht, nicht jedoch für Dyspareunie, Vaginaljuckreiz, Brennen oder Dysurie.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Verabreichung des Blissel-Vaginalgels wird Estriol problemlos absorbiert; bei 2h wurden maximale Plasmakonzentrationen von Estriol von 106±63 pg/mL erreicht (Skala 0,5 - 4). Wurde der Höchstwert erreicht, sinken die Plasmakonzentrationen von Estriol monoexponentiell mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1,65 ± 0,82 h.

Nach 21 Tagen wiederholter Blissel-Behandlung verringert sich die Absorption signifikant und die systemische Estriolexposition ist praktisch zu vernachlässigen. Die Estriolwerte lagen bei sämtlichen Studienteilnehmern 24 h nach Verabreichung der Dosis unter der Quantifizierungsgrenze.

Distribution

Beinahe das gesamte Estriol (90%) wird im Plasma an Albumin gebunden und nur ein geringer Teil wird an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur etwa 14% Estriol zirkuliert in freier Form im Blut.

Metabolismus

Der Estriolstoffwechsel existiert hauptsächlich in Verbindung mit Glukoroniden und Sulfaten.

Elimination

Estriol wird grösstenteils über den Harn und in konjugierter Form ausgeschieden. Ausschliesslich ein geringer Anteil (≤2%) wird über den Stuhl ausgeschieden, hauptsächlich als unkonjugiertes Estriol. Estriol durchläuft einen enterohepatischen Kreislauf.

Präklinische Daten

Die toxikologischen Eigenschaften von Estriol sind sehr gut bekannt. Mit Ausnahme der bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Produkteigenschaften genannten, existieren keine bedeutenden präklinischen Daten zur Evaluierung der Sicherheit.

Das Blissel-Vaginalgel zu 50 Mikrogramm Estriol/g führte weder zu lokaler Intoleranz noch zu Sensibilisierung beim Tier.

Wiederholte orale Estrioldosen führten bei Ratten zu einer Feminisierung des männlichen Fötus und zu einer Verringerung der Wurfgrössen. Bei dieser Tierart und bis zu einer oralen Dosis von 1 mg/kg/Tag wurde weder Embryoletalität noch Teratogenität festgestellt. Verglichen mit anderen Östrogenen war die embryoletale Dosis für Estriol bei Ratte und Hamster niedriger.

Sonstige Hinweise

Bemerkungen zur Handhabung

Die 10-g-Packung enthält eine Tube zu 10 g Blissel-Gel sowie eine Sichtverpackung mit 10 Einweg-Applikatoren (Kanülen) inklusive Messstrich und einen wiederverwendbaren Kolben.

Die 30-g-Packung enthält eine Tube zu 30 g Blissel-Gel sowie 3 Sichtverpackungen mit jeweils 10 Einweg-Applikatoren (Kanülen) inklusive Messstrich.

Der Applikator muss verwendet werden, um das Gel – möglichst vor dem Schlafengehen – in die Vagina einzuführen.

Folgende Handgriffe sind durchzuführen:

  1. Tubenverschluss abnehmen, umdrehen und die scharfe Spitze verwenden, um das Siegel am Hals der Tube zu perforieren.
  2. Kolben und Kanüle entnehmen und den weissen Kolben bis zum Boden in die Kanüle einführen. Kanüle in die Geltube einführen.
  3. Tube drücken, um den Applikator soweit mit Gel zu befüllen, bis der Kolben anhält (bis zum Messstrich = 1g-Dosis).
  4. Kanüle aus der Tube nehmen und diese verschliessen.
  5. Um das Gel zu verwenden, muss sich die Patientin hinlegen, das offene Ende des Applikators tief in die Vagina einführen und den Kolben langsam nach unten drücken.
  6. Nach der Verwendung den Kolben aus der Kanüle entfernen; die Kanüle entsorgen und den Kolben mit sauberem Wasser gründlich abspülen. Der Kolben kann bei der nächsten Anwendung erneut verwendet werden.

Einfluss auf Diagnosemethoden:

Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, z.B. die biochemischen Parameter der Leber, der Schilddrüse, der Nierenfunktion sowie der Nebennieren, den Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und das Verhältnis Lipide/Lipoproteine, die Parameter des Kohlenwasserstoff-Metabolismus, der Blutgerinnung sowie der Fibrinolyse.

Eine exogene Östrogenzufuhr bewirkt die Erhöhung der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies von keinerlei klinischer Bedeutung. Studien zeigen, dass bei Patientinnen, die sich einer Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie unterziehen, die zusätzliche Verabreichung eines systemischen Östrogenpräparats einen gesteigerten Thyroxinbedarf bewirken kann. Aus diesem Grund sollte die Schilddrüsenfunktion von Patientinnen, die sich einer Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie unterziehen, bei gleichzeitiger HET regelmässig beobachtet werden (mittels Bestimmung des TSH), insbesondere während der ersten Behandlungsmonate.

Stabilität

Das Arzneimittel darf nach dem Überschreiten des auf dem Behälter befindlichen Ablaufdatums (nach der Bezeichnung «EXP») nicht mehr verwendet werden.

Die 10-g-Tube muss innerhalb von 5 Wochen nach dem Öffnen und die 30-g-Tube innerhalb von 15 Wochen nach dem Öffnen verwendet werden.

Bemerkungen zur Lagerung

Bei Zimmertemperatur (15-25 °C) und unerreichbar für Kinder aufbewahren.

Zulassungsnummer

62828 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Effik SA, 6900 Lugano.

Stand der Information

November 2013

Verwendung dieser Informationen

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