Firdapse Tabl 10 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Amifampridinum (ut Amifampridini phosphas).

Hilfsstoffe: Excipients pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette zu 10 mg.

Weisse, runde Tabletten, flach auf einer Seite, mit Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Jede Tablette enthält Amifampridinphosphat, entsprechend 10 mg Amifampridin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenie Syndroms (LEMS) bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Behandlung der Krankheit erfahrenen Arztes einzuleiten.

Dosierung

Firdapse sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Amifampridin pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf eine Tagesdosis von 60 mg gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf maximal 20 mg betragen.

In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine Erhöhung der Tagesdosis um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag unter Beibehaltung einer maximalen Einzeldosis von 20 mg nach Massgabe der Klinik und unter besonderen Vorsichtsmassnahmen versucht werden. Die Tagesdosis von 80 mg darf nicht überschritten werden (s. Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Genvarianten können für eine unterschiedliche systemische Exposition von Amifampridin verantwortlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Absorption»).

Wenn die Behandlung abgebrochen wird, können bei Patienten die Symptome von LEMS auftreten.

Nieren- oder Leberinsuffizienz

Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Firdapse bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit paraneoplastischem LEMS

Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Tumorbehandlung essentiell und sollte durchgeführt werden (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Nur zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile;

Epilepsie;

unkontrolliertes Asthma;

gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (s. Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»);

gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (s. Rubrik «Interaktionen»).

gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (s. Rubriken «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);

Kongenitale QT-Syndrome (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Wirkungen

Eine regelmässige klinische und EKG-Überwachung nach Massgabe der Klinik ist angezeigt: Zu Behandlungsbeginn/während der Aufdosierung engmaschig und nach Erreichen der Zieldosis bei klinisch stabilem Zustand jährlich. Bei Auftreten kardialer Symptome ist sofort ein EKG durchzuführen.

Aufgrund fehlender Langzeitdaten sollte die Wirksamkeit von Firdapse regelmässig klinisch und elektrophysiologisch (CMAP-Messung) nach Massgabe der Klinik kontrolliert werden (s. Rubrik «Eigen­schaften/Wirkungen, Wirkungs­mechanismus/Pharma­kodynamik»).

Begleiterkrankungen

Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel einnehmen, da beispielsweise eine engmaschige Überwachung z.B. einer Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma (s. Rubrik «Kontraindikationen») oder z.B. einer Begleitmedikation (s. Rubrik «Interaktionen») erforderlich sein kann.

Dosisanpassung

In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine höhere Tagesdosis von maximal 80 mg versucht werden. Bei diesen Patienten kann nach Massgabe der Klinik die Dosis wöchentlich um 5 mg unter engmaschigen klinischen und EKG-Kontrollen gesteigert werden. Die Dosissteigerung ist bei Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder EKG-Anomalien abzubrechen (s. Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nieren- und Leberinsuffizienz

Es wurden keine Studien an Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition gegenüber dem Arzneimittel sorgfältig überwacht werden. Die Amifampridin-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Nieren- und Leberfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Krampfanfälle

Die Einnahme von Amifampridin ist mit einem dosisabhängig erhöhten Risiko für Krampfanfälle verbunden. Dieses Risiko für Krampfanfälle ist zusätzlich erhöht bei Patienten mit Risikofaktoren, die die Krampfschwelle senken, wie z.B. bei der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Krampfschwelle herabsetzen (s. «Interaktionen»). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.

Karzinogenität

Amifampridin wurde noch nicht vollständig an Karzinogenitätsmodellen getestet, und das mit der Behandlung verbundene Karzinogenitätsrisiko wurde nicht bestimmt (s. «Präklinische Daten»). Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Genetische Varianten

Die Pharmakokinetik und systemische Amifampridin-Exposition wird vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von N-Acetyl-Transferase (NAT)-Enzymen insgesamt sowie durch den NAT2-Genotyp beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), wie in der Studie mit gesunden Probanden gezeigt werden konnte. In dieser Studie traten bei langsam acetylierenden Probanden mehr unerwünschte Wirkungen auf als bei schnell acetylierenden Probanden. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie steht in Einklang mit Nebenwirkungen, die bei mit Firdapse behandelten Patienten beobachtet wurden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Arzneimittel, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden

Es gibt keine Daten zu den Wirkungen von Amifampridin auf den Abbau oder die aktive Sekretion anderer Arzneimittel. Demzufolge sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden, besondere Vorsicht und Überwachung nach Massgabe der Klinik geboten. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).

Potente Inhibitoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (s. «Pharmakokinetik»)

Potente Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyminhibitoren, z.B. Cimetidin, Ketoconazol, hemmen den Abbau von Amifampridin durch humane N-Acetyltransferasen (NAT) wahrscheinlich eher nicht und tragen damit nicht zu einer erhöhten Amifampridin-Exposition bei. Die Ergebnisse aus der in vitro-Studie zur CYP450-Hemmung deuten darauf hin, dass Amifampridin wahrscheinlich keine Rolle bei Metabolismus-basierten klinischen Arzneimittelinteraktionen im Hinblick auf die Hemmung des CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- und CYP3A4-Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln spielt. Ungeachtet dessen sind Patienten, bei denen eine Behandlung mit einem potenten Enzyminhibitor oder renalen Transporterinhibitor eingeleitet wird, engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Wird eine Behandlung mit einem potenten Inhibitor abgesetzt, sollten die Patienten hinsichtlich Wirksamkeit überwacht werden, da eine Steigerung der Amifampridin-Dosis erforderlich sein kann.

Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (s. Rubrik «Kontraindikationen»)

Die Ergebnisse aus in vitro-Studien lassen ein geringes Potential für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln aufgrund der Enzyminduktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4-Enzyme durch Amifampridin vermuten.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (s. Rubriken «Kontraindikationen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Arzneimittel, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken

Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (s. Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).

Kombinationen, die zu berücksichtigen sind

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung kann die Wirkung beider Wirkstoffe herabsetzen und ist zu berücksichtigen. Zu den Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung zählen trizyklische Antidepressiva, die meisten anticholinergen H1-Antihistaminika, Anticholinergika, anticholinerge Antiparkinson-Medikamente, anticholinerge Spasmolytika, Disopyramid, Phenothiazin-Neuroleptika und Clozapin.

Arzneimittel mit cholinerger Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und Arzneimitteln mit cholinerger Wirkung (z.B. direkte oder indirekte Cholinesteraseinhibitoren) kann zu einer erhöhten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien

Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Mivacurium, Pipercurium) kann zu einer verminderten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Depolarisierende Muskelrelaxantien

Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethonium) kann zu einer verminderten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Firdapse sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Firdapse eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Für Amifampridin liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Amifampridin hat bei Kaninchen keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Embryonen/Feten gezeigt, aber bei Ratten wurden mehr Muttertiere mit Totgeburten beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (s. Rubrik «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amifampridin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurde Amifampridin in der Milch säugender Muttertiere festgestellt. Bei der Untersuchung gesäugter neugeborener Tiere zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen durch die Amifampridin-Exposition über die Muttermilch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Firdapse verzichtet werden soll/die Behandlung mit Firdapse zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschwommenem Sehen kann Amifampridin Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung. Folglich gibt es aufgrund der geringen Anzahl betroffener Patienten wenig Informationen über die unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Amifampridin. Da nur sehr begrenzte Daten vorliegen, ist es nicht möglich, die Häufigkeit einzelner unerwünschter Wirkungen einzuschätzen.

Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind Parästhesien (wie z.B. periphere und peribukkale Parästhesien) und gastrointestinale Beschwerden (wie z.B. Epigastralgie, Diarrhö, Übelkeit und Bauchschmerzen). Die Intensität und Inzidenz der meisten unerwünschten Wirkungen ist dosisabhängig.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden mit Firdapse berichtet:

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen von Amifampridin auf die kardiale Repolarisation an gesunden Freiwilligen nach einer Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg geschätzt.

Psychiatrische Erkrankungen:

Nicht bekannt: Schlafstörungen, Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel1, Hypästhesie1 , Parästhesie1.

Nicht bekannt: Konvulsionen, Chorea, Myoklonie, Benommenheit, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Häufig: kalte Extremitäten1.

Nicht bekannt: Raynaud-Syndrom.

Erkrankungen der Atmungsorgane

Nicht bekannt: bronchiale Hypersekretion, Asthma-Anfall bei asthmatischen Patienten oder Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte, Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Orale Hypästhesie1, orale Parästhesie1, periphere und peribuccale Parästhesien, Übelkeit1.

Häufig: Abdominale Schmerzen.

Nicht bekannt: Diarrhö, Epigastralgie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Erhöhte Leberenzymwerte (Transaminasen).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis1, kalter Schweiss1.

1 Berichtete unerwünschte Wirkungen bei einer klinischen Studie mit gesunden Probanden zur Bewertung der Auswirkungen von Amifampridinphosphat auf die Repolarisation des Herzmuskels bei einer Einzeldosis von 30 mg bzw. 60 mg.

Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen zur Überdosierung vor. Da die Wirkungen dosisabhängig sind, geht man davon aus, dass zu den Manifestationen einer akuten Überdosierung Erbrechen und Abdominalschmerzen sowie allgemeine Schwäche in Kombination mit diffusen Parästhesien, Übelkeit, Krampfanfälle und Herzrhythmusstörungen gehören können. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung abgesetzt werden. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine supportive Behandlung einschliesslich einer engmaschigen Überwachung der Vitalzeichen und des kardialen Status des Patienten sollten nach Massgabe der Klinik erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07XX05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Amifampridin blockiert die spannungsabhängigen Kaliumkanäle und verlängert dadurch die Depolarisation der präsynaptischen Zellmembran. Die Verlängerung des Muskelaktionspotentials fördert den Kalziumtransport in die Nervenenden. Die daraus resultierende Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentrationen erleichtert die Exozytose Acetylcholin-haltiger Vesikel, was wiederum die neuromuskuläre Transmission fördert.

Amifampridin verbessert die Muskelkraft und führt zu einer Erhöhung der Amplituden des Ruhe-Muskelsummenaktionspotentials (CMAP – compound muscle action potential) in Ruhe mit einer gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95% CI 0,60-2,77).

Klinische Wirksamkeit

Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und –sicherheit vor (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die klinische Wirksamkeit von Amifampridin (vorwiegend die Basen-Formulierung) wurde in unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie mit 26 LEMS-Patienten berichtete über therapeutische Effekte von Amifampridin in einer Dosierung von 60 mg pro Tag (Sanders et al. 2000). In zwei weiteren Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS wurden höhere Amifampridin-Dosierungen untersucht. McEvoy et al. (1989) beschrieben eine Wirksamkeit bezüglich autonomer und motorischer Symptome bei einem Kollektiv von 12 LEMS-Patienten unter Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen. Sanders et al. (1998) untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag bei 45 LEMS-Patienten, die über einen Zeitraum von 1 bis 109 Monaten (im Durchschnitt 31 Monate) behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen bei Patienten, die unter 60 mg pro Tag nicht zufriedenstellend eingestellt sind, höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von potentiellem Nutzen sein. Eine vorsichtige Steigerung der Tagesdosis von 60 mg um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag sollte unter Beibehaltung der Einzeldosen von maximal 20 mg und nach Massgabe der Klinik unter regelmässigen klinischen, elektrophysiologischen (CMAP-Messung) und EKG-Kontrollen erfolgen. Die Dosissteigerung muss abgebrochen werden, wenn unerwünschte Wirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden (s. Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie zum QT-Intervall wurde die Wirkung von Amifampridinphosphat in den Einzeldosen 30 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (positive Kontrollgruppe) bei gesunden, langsam acetylierenden Probanden bewertet.

Messungen der Herzfrequenz, der Längen des PR-Intervalls, des QRS-Komplexes und des QTc-Intervalls zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre Leitung und die De- und Repolarisation des Herzmuskels.

Keiner der Probanden entwickelte laut EKG-Kontrollen neue klinisch relevante morphologische Veränderungen infolge der Verabreichung von Amifampridinphosphat.

Pharmakokinetik

Absorption

Amifampridin wird rasch resorbiert (Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 0,6 bis 1,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 93-100% (basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Wirkstoff und einem 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten von Amifampridin im Urin). Die Einnahme mit den Mahlzeiten beeinflusst die orale Bioverfügbarkeit (Senkung der AUC um etwa 20%, Abnahme der Cmax um etwa 40%, annähernde Verdoppelung der durchschnittlichen Tmax) bei gesunden Erwachsenen.

In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von >0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von <0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.

Tabelle 1: Mittlere Firdapse PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden nach einmaliger Gabe von oralen Dosen (530 mg) bei langsam und schnell acetylierenden Phänotypen

Amifampridin-Dosis (mg)

5

10

20

30

Probanden (n)

6

6

6

6

6

6

6

6

Acetylierungs­phänotyp

Schnell

Langsam

Schnell

Langsam

Schnell

Langsam

Schnell

Langsam

Mittlere Amifampridin PK-Parameter

AUC0-t (ng*h/ml)

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

142

43,5

230

AUC0-inf (ng*h/ml)

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

146

45,2

234

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

56,7

25,5

89,6

Tmax (h)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

1,07

0,810

1,29

t½ (h)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

2,93

1,65

3,11

Der mittlere Koffeinacetylierungsquotient für diese 12 Probanden, die vier Gaben in steigenden Dosisstärken erhielten, betrug 0,408 bei den schnell acetyliernden Probanden und 0,172 bei den langsam acetylierenden Probanden.

Eine Dosislinearität wurde für Amifampridin und 3-N-Acetylamifampridin basierend auf Cmax und AUC0-∞ im getesteten Bereich einer Einmalgabe von 5-30 mg beobachtet.

Distribution

Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (s. Rubrik «Präklinische Daten»). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.

Metabolismus

In vitro- und in vivo-Studien beim Menschen deuten darauf hin, dass Amifampridin zu einem einzigen 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird. Verglichen mit der Muttersubstanz Amifampridin sind unabhängig von der Nahrungseinnahme Dauer und Ausmass der Exposition mit dem 3-N-acetylierten Metaboliten (Cmax etwa 4.5-fach, AUC etwa 12-fach) erhöht.

Elimination

Beim Menschen werden 93.2% bis 100% des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19%) und hauptsächlich als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0% bis 81,7%) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren- oder Leberinsuffizienz

Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz vor (s. Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 10 mg/kg keine Wirkungen auf das respiratorische System oder bis zu 40 mg/kg auf das das zentrale Nervensystem.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden liessen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, erhöhte Leber- und Nierengewichte und kardiale Wirkungen (atrio-ventrikulärer Block 2. Grades) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.

Amifampridin war in einer Standardbatterie von in-vitro- und in-vivo-Tests nicht genotoxisch, aber die Ergebnisse vollständiger Karzinogenitätsstudien liegen nicht vor.

Die Zulassungsinhaberin hat sich verpflichtet, Untersuchungen zur Karzinogenität in einem geeigneten Modell durchzuführen. Daten werden frühestens Ende Juni 2016 verfügbar sein. Die Resultate dieser nicht-klinischen Studien werden bei Verfügbarkeit den Heilmittelbehörden vorgelegt.

Es wurden Tierstudien an Ratten und Kaninchen zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Amifampridin in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag durchgeführt. Amifampridin zeigte in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag weder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch auf die postnatale Entwicklung oder Fertilität der Nachkommen behandelter Tiere. In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten wurde unter Amifampridin in Dosierungen von 22,5 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag (entspricht basierend auf dem Cmax dem 1,1- bzw. 2,7- Fachen der 80-mg-Tagesdosis für Menschen) eine dosisabhängige Zunahme der Muttertiere mit Totgeburten festgestellt (16,7% bis 20%). Allerdings zeigten sich in einer ähnlichen Studie an trächtigen Kaninchen mit Dosierungen bis zu 57 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit von Embryonen/Feten, die direkt vor der Geburt untersucht worden waren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nach dem auf der Packung nach «EXP» angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

61853 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, Murten.

Stand der Information

August 2015.

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