Abraxane Trockensub 100 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paclitaxelum-Albuminum.

Hilfsstoff: Albumini humani.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg bzw. 250 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 5 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abraxane ist indiziert für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms nach Versagen einer Chemotherapie oder Rezidiv innert 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie. In der Vortherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten gewesen sein, es sei denn, es bestand eine klinische Kontraindikation.

Abraxane, in Kombination mit Gemcitabin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Abraxane sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf Therapien mit Zytostatika spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen. Es soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden. Die rekonstituierte Abraxane-Suspension soll intravenös mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Behandlung des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosis für Abraxane beträgt 260 mg/m2, gegeben als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen.

Dosisanpassung während der Behandlung des Mammakarzinoms

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <0,50× 109/l über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Abraxane‑Therapie sollte die Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 220 mg/m2 reduziert werden. Bei Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte die Dosis auf 180 mg/m2 herabgesetzt werden.

Abraxane sollte nicht angewendet werden, bis sich die Neutrophilenzahl auf >1,5× 109/l erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen muss die Dosis reduziert werden.

Adenokarzinom des Pankreas

Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 125 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über 30‑40 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus. Die empfohlene Dosis von Gemcitabin beträgt 1'000 mg/m2 als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten unmittelbar im Anschluss an die Abraxane-Gabe an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus.

Dosisanpassungen während der Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas

Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

DosisstufeAbraxane-Dosis(mg/m2)Gemcitabin-Dosis(mg/m2)
Volle Dosis1251'000
1. Dosisreduktion100800
2. Dosisreduktion75600
Falls eine weitere Dosisreduktion erforderlich wirdAbsetzen der BehandlungAbsetzen der Behandlung

Dosisempfehlung und -modifikationen bei Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu Beginn oder während eines Zyklus bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

ZyklustagANZ (Zellen/mm3)Thrombozytenzahl (Zellen/mm3)Abraxane-DosisGemcitabin-Dosis
Tag 1≥1'500UND≥100'000Zum vorgesehenen Zeitpunkt mit aktuellen Dosisstufen behandeln
<1'500ODER<100'000Verabreichung der Dosen bis zur Erholung verschieben
Tag 8≥1'000UND≥75'000Zum vorgesehenen Zeitpunkt mit aktuellen Dosisstufen behandeln
≥500 aber <1'000ODER≥50'000 aber <75'000Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren
<500ODER<50'000Dosen nicht verabreichen

Tag 15: SOFERN die Dosen an Tag 8 ohne Modifikation verabreicht wurden:

Tag 15≥1'000UND≥75'000Zum vorgesehenen Zeitpunkt mit aktuellen Dosisstufen behandeln
≥500 aber <1'000ODER≥50'000 aber <75'000Mit aktueller Dosisstufe behandeln, anschliessend Leukozyten-WachstumsfaktorenODERDosen gegenüber Dosen von Tag 8 um 1 Dosisstufe reduzieren
<500ODER<50'000Dosen nicht verabreichen

Tag 15: SOFERN die Dosen an Tag 8 reduziert wurden:

Tag 15≥1'000UND≥75'000Wieder mit der Dosisstufe von Tag 1 behandeln, anschliessend Leukozyten-WachstumsfaktorenODERMit denselben Dosen wie an Tag 8 behandeln
≥500 aber <1'000ODER≥50'000 aber <75'000Mit der Dosisstufe von Tag 8 behandeln, anschliessend Leukozyten-WachstumsfaktorenODERDosen gegenüber Dosen von Tag 8 um 1 Dosisstufe reduzieren
<500ODER<50'000Dosen nicht verabreichen

Tag 15: SOFERN die Dosen an Tag 8 nicht verabreicht wurden:

Tag 15≥1'000UND≥75'000Wieder mit der Dosisstufe von Tag 1 behandeln, anschliessend Leukozyten-WachstumsfaktorenODERDosen gegenüber Dosen von Tag 1 um 1 Dosisstufe reduzieren
≥500 aber <1'000ODER≥50'000 aber <75'000Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren, anschliessend Leukozyten-WachstumsfaktorenODERDosen gegenüber Dosen von Tag 1 um 2 Dosisstufen reduzieren
<500ODER<50'000Dosen nicht verabreichen

Abkürzung: ANZ = Absolute Neutrophilenzahl

Dosismodifikationen wegen anderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW)

Abraxane-Dosis

Gemcitabin-Dosis

Febrile Neutropenie:Grad 3 oder 4Dosen so lange nicht verabreichen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ wieder ≥1'500 ist; Behandlung mit nächstniedrigeren Dosisstufen wiederaufnehmena
Periphere Neuropathie:Grad 3 oder 4Dosis bis Besserung auf ≤ Grad 1 nicht verabreichen;Behandlung mit nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmenaMit derselben Dosis behandeln
Kutane Toxizität:Grad 2 oder 3Dosen auf nächstniedrigere Dosisstufen reduzierena;bei Persistieren der UAW Behandlung absetzen
Gastrointestinale Toxizität:Mukositis oder Durchfall Grad 3Dosen bis Besserung auf ≤ Grad 1 nicht verabreichen;Behandlung mit nächstniedrigeren Dosisstufen wiederaufnehmena

a Dosisstufenreduktionen siehe Tabelle oben „Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas“

Art der Anwendung

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Vorsichtsmassnahmen für die Zubereitung und Anwendung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abraxane bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht nachgewiesen. Daher wird Abraxane nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Ältere Patienten

Für Patienten ab 65 Jahren sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) sind unabhängig vom Anwendungsgebiet keine Dosisanpassungen erforderlich. Die Patienten sind mit derselben Dosis zu behandeln wie Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom und mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) wird eine Dosisreduktion um 20% empfohlen. Sofern der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann die reduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigert werden.

Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion haben, liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor.

Bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN oder AST >10× ULN liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor, unabhängig vom Anwendungsgebiet.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 bis <90 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis von Abraxane erforderlich. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Empfehlung von Dosisanpassungen von Abraxane bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von <1,5× 109/l.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Abraxane ist eine Albumin‑gebundene Nanopartikelformulierung von Paclitaxel. Abraxane soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden.

Hämatologie

Knochenmarksuppression (insbesondere Neutropenie) tritt unter Abraxane-Therapie häufig auf. Neutropenie ist dosisabhängig und eine dosisbegrenzende Toxizität. Während der Abraxane‑Therapie muss das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Die Patienten sollten daher keine erneuten Abraxane‑Behandlungszyklen erhalten, bis die Neutrophilenzahl wieder auf >1,5× 109/l, und die Thrombozytenzahl wieder auf >100× 109/l angestiegen ist.

Neuropathie

Sensorische Neuropathie tritt unter Abraxane-Therapie häufig auf, die Entwicklung schwerer Symptome ist weniger häufig. Bei einer Monotherapie mit Abraxane erfordert das Auftreten einer sensorischen Neuropathie Grad 1 oder 2 normalerweise keine Dosisreduktion. Entwickelt sich jedoch eine sensorische Neuropathie Grad 3, muss die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 1 oder 2 eingestellt werden. Für die nachfolgenden Abraxane‑Zyklen wird eine Reduzierung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei kombinierter Anwendung von Abraxane und Gemcitabin ist beim Auftreten einer peripheren Neuropathie ≥Grad 3 Abraxane auszusetzen; die Behandlung mit Gemcitabin ist mit derselben Dosis fortzusetzen. Bei Besserung der peripheren Neuropathie auf Grad 0 oder 1 ist die Behandlung mit Abraxane in reduzierter Dosis wiederaufzunehmen.

Sepsis

Über Sepsis wurde bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die Abraxane in Kombination mit Gemcitabin erhielten, mit einer Rate von 5% berichtet. Komplikationen infolge der Grunderkrankung Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieber entwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), soll eine Behandlung mit Breitbandantibiotika begonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ auf ≥1'500 angestiegen ist, anschliessend ist die Behandlung mit reduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe «Dosierung»).

Pneumonitis

Über Pneumonitis wurde unter der Anwendung von Abraxane in Kombination mit Gemcitabin mit einer Rate von 4% berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einer infektiösen Ätiologie und Stellung der Diagnose Pneumonitis ist die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen und unverzüglich mit einer angemessenen Behandlung und unterstützenden Massnahmen zu beginnen.

Leberfunktionsstörung

Da die Toxizität von Paclitaxel bei eingeschränkter Leberfunktion erhöht sein kann, ist bei der Verabreichung von Abraxane bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesondere für Myelosuppression. Diese Patienten müssen, bezogen auf die Entwicklung einer schweren Myelosuppression, engmaschig überwacht werden.

Abraxane wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN oder AST >10× ULN. Ferner wird Abraxane nicht empfohlen bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5× ULN und AST ≤10× ULN) haben.

Überempfindlichkeit

In seltenen Fällen wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, einschliesslich sehr selten auftretender anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang. Patienten, bei denen es zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Abraxane kommt, dürfen nicht erneut mit Paclitaxel behandelt werden.

Patienten ab 75 Jahren

Bei Patienten ab 75 Jahren ist sorgfältig abzuklären, ob sie Abraxane in Kombination mit Gemcitabin tolerieren können. Dabei sind insbesondere der Performance-Status, allfällige Komorbiditäten und ein erhöhtes Infektionsrisiko zu berücksichtigen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Aus Interaktionsstudien mit Abraxane liegen keine Daten vor.

Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom‑P450‑Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin).

Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg. Die Paclitaxel-Clearance wird primär bestimmt durch die von Cytochrom P450 2C8 und 3A4 vermittelte Metabolisierung mit anschliessender biliärer Exkretion, während Gemcitabin durch Cytidindeaminase inaktiviert und anschliessend mit dem Urin ausgeschieden wird. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Abraxane und Gemcitabin wurden beim Menschen nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur wenige Daten über die Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft beim Menschen. Es besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Abraxane ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Abraxane eine Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt zu konsultieren.

Wie andere genotoxische Zytostatika kann Paclitaxel genotoxische Wirkungen haben. Männlichen Patienten, die mit Abraxane behandelt werden, wird angeraten, während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen ist Abraxane in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Abraxane hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Abraxane kann Nebenwirkungen verursachen wie Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können. Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindlig fühlen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Auflistung führt sowohl die Nebenwirkungen auf, die in Verbindung mit der Gabe von Abraxane als Monotherapie, bei jeder Dosis und Indikation in Studien aufgetreten sind (N = 1310), inklusiv 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, die in der pivotalen klinischen Phase-III Studie alle drei Wochen mit 260 mg/m2 Abraxane behandelt wurden, als auch jene welche bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin aufgetreten sind (N = 485), einschliesslich 421 Patienten, welche im Rahmen der pivotalen Phase-III Studie mit 125 mg/m2 behandelt wurden, sowie 64 Patienten aus der Phase-I/II Studie (44 mit 125 mg/m2 und 20 mit 100 mg/m2 behandelte Patienten).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Bei Nebenwirkungen, die in den verschiedenen Indikationen unterschiedlich häufig beobachtet wurden, ist jeweils die höchste Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10000, <1/1000; sehr selten: <1/10000.

Infektionen

Sehr häufig: Infektion der Harnwege (10,0%).

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Candidiasis, orale Candidiasis, Sepsis.

Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege, neutropenische Sepsis.

Selten: Infektion an der Injektionsstelle.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Neutropenie (44,0%), Anämie (45,0%), Thrombozytopenie (33,0%), Leukopenie (16,0%).

Häufig: Febrile Neutropenie, Panzytopenie.

Gelegentlich: Knochenmarksdepression, thrombotische thrombozytopenische Purpura.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verringerter Appetit (38,0%), Dehydratation (23,0%), Gewichtsabnahme (14,0%), Hypokaliämie (14,0%).

Gelegentlich: Flüssigkeitsretention.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17,0%), Depression (13,0%), Angst (10,0%).

Nervensystem

Sehr häufig: Periphere Neuropathie (54,0%), Dysgeusie (18,0%), Kopfweh (16,0%), Schwindel (14,0%), Hypästhesie (12,0%).

Häufig: Parästhesie, periphere motorische Neuropathie.

Gelegentlich: Kraniale Nervenlähmung, Fazialislähmung.

Unbekannt: Stimmbandlähmung.

Augen

Häufig: Erhöhte Tränensekretion, verschwommene Sicht, Sehstörungen.

Gelegentlich: Konjunktivitis, Keratitis, zystoides Makulaödem.

Herz

Häufig: Tachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: Herzstillstand, Edema, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, Sinus-Bradykardie, linksventrikuläre Dysfunktion.

Selten: Atrioventrikularblock.

Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie (10,0%).

Häufig: Hypertonie, Flushing.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (19,0%), Husten (19,0%), Epistaxis (16,0%).

Häufig: Pleuraerguss, verstopfte Nase, Pneumonitis.

Gelegentlich: Pulmonale Embolie, trockener Rachen, trockene Nase.

Unbekannt: Strahlenpneumonitis.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (55,0%), Durchfall (45,0%), Erbrechen (36,0%) Verstopfung (32,0%), Bauchschmerzen (25,0%), Stomatitis (11,0%).

Häufig: Darmobstruktion, Kolitis, trockener Mund.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (12,0%).

Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alkalinphosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin, Cholangitis.

Haut

Sehr häufig: Alopezie (73,0%), Ausschlag (28,0%).

Häufig: Pruritus, Nagelkrankheiten, Nagelverfärbung, trockene Haut, Flush.

Unbekannt: Erythem, makulopapulösen Ausschlag, palmar‑plantare Erythrodysästhesie bei zuvor mit Capecitabin behandelten Patienten, Photosensibilisierung, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (26,0%), Myalgie (24,0%), Schmerzen in den Extremitäten (15,0%), Rückenschmerzen (10,0%).

Häufig: Schmerzen in der Skelettmuskulatur, Muskelschwäche, Knochenschmerzen.

Niere und Harnwege

Häufig: erhöhtes Kreatinin, akutes Nierenversagen.

Gelegentlich: Hämolytisch-urämisches Syndrom.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Fatigue (62,0%), Periphere Ödeme (47,0%), Pyrexie (42,0%), Asthenie (21,0%), Schüttelfrost (13,0%), Entzündungen der Schleimhäute (11,0%).

Häufig: Brustschmerzen, Ödeme, Lethargie, Reaktion an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Unwohlsein.

Unbekannt: Extravasation, Recall-Phänomen.

Spezielle unerwünschte Wirkungen

Mammakarzinom (Abraxane als Monotherapie)

Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom auftraten, die in der pivotalen klinischen Phase-III-Studie einmal alle drei Wochen mit 260 mg/m2 Abraxane behandelt wurden, waren Neutropenie (79%, Grad 4 bei 9%; febril bei vier Patienten), Anämie (46%), Lymphopenie (45%), Neurotoxizität (Grad 1 oder 2, 68%; Grad 3, 10%), Übelkeit (29%), Durchfall (25%), Alopezie (>80%, ausgeprägt >50%), Arthralgie (32%, schwerwiegend 6%), Myalgie (24%, schwerwiegend 7%), Asthenie oder Fatigue (40%).

Adenokarzinom des Pankreas (Abraxane in Kombination mit Gemcitabine)

Die häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen, welche bei 421 Patienten in der klinischen Phase-III-Studie, die an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus jeweils mit 125 mg/m2 Abraxane in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg/m2 behandelt wurden, waren periphere Neuropathie (54%; Grad >3, 17%), Sepsis (5%), Pneumonitis (4%, 2 von 17 gemeldeten Fällen mit fatalem Ausgang).

Überdosierung

Gegen eine Überdosierung mit Paclitaxel ist kein Antidot bekannt. Im Fall einer Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am wichtigsten vorkommenden Toxizitäten wie Knochenmarkdepression, Mukositis und periphere Neuropathie gerichtet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Paclitaxel ist ein Antimikrotubuli-Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli durch Hemmung ihrer Depolymerisation stabilisiert. Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln während des gesamten Zellzyklus und erzeugt multiple Mikrotubuli-Astern in der Mitose.

Abraxane enthält Paclitaxel, das an Humanserumalbumin-Nanopartikel ca. 130 nm grosse gebunden ist, so dass Paclitaxel in einem nicht-kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Nach intravenöser Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch zu löslichen, ca. 10 nm grossen, an Albumin gebundenen Paclitaxel-Komplexen. Es ist bekannt, dass Albumin die kaveoläre Transzytose von Plasmakomponenten in die Endothelzellen vermittelt und im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass die Gegenwart von Albumin den Transport von Paclitaxel durch die Endothelzellen fördert. Es wird angenommen, dass dieser vermehrte transendotheliale kaveoläre Transport durch den gp-60-Albuminrezeptor vermittelt wird und aufgrund des albuminbindenden Proteins SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine) eine verstärkte Paclitaxel-Akkumulation im Bereich des Tumors auftritt.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Mammakarzinom

Die Anwendung von Abraxane für metastasiertes Mammakarzinom wird durch Daten von 106 Patienten in zwei einarmigen unverblindeten Studien und von 454 Patienten, die in einer randomisierten Phase‑III‑Vergleichsstudie behandelt wurden, unterstützt.

Randomisierte Vergleichsstudie

Diese multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführt, die alle 3 Wochen eine Monotherapie mit Paclitaxel erhielten, entweder in Form von lösungsmittelhaltigem Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion mit Prämedikation zur Verhütung einer allergischen Reaktion (N = 225) oder in Form von Abraxane 260 mg/m2 als 30-minütige Infusion ohne Prämedikation (N = 229).

Bei der Aufnahme in die Studie hatten 64% der Patienten einen beeinträchtigten Allgemeinzustand (ECOG 1 oder 2), 79% hatten viszerale Metastasen und 76% hatten mehr als 3 Metastasestellen. 14% der Patienten hatten vorher noch keine Chemotherapie erhalten, 27% hatten nur eine adjuvante Chemotherapie, 40% nur wegen Metastasierung und 19% wegen Metastasierung und zur adjuvanten Behandlung. 59% der Patienten erhielten das Studienarzneimittel als Zweitlinien‑Therapie oder in späterer Therapielinie. 77% der Patienten hatten früher bereits Anthracycline erhalten. Patienten mit Taxan Vorbehandlung wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Im primären Wirksamkeitsendpunkt Gesamtansprechsrate (complete and partial response nach RECIST Kriterien) wurde bei Abraxane vs. Nicht albumingebundenes Paclitaxel mit 24,0% vs. 11,1%; p <0,001 ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielt. Die mediane Zeit bis zur Progression der Krankheit betrug 5,0 vs. 2,7 Monate. Daten zum Gesamtüberleben liegen nicht vor.

In einer retrospektiven Auswertung der Studie war bei gegenüber Anthrazyklin refraktären Patienten PFS: 19,9 vs. 15,4 Wochen; p = 0,021 und das Gesamtüberleben 57,0 vs. 46,7 Wochen p = 0,047.

Adenokarzinom des Pankreas

Randomisierte Vergleichsstudie

In einer offenen, randomisierten, Studie wurde an 861 Patienten Abraxane/Gemcitabin mit der Gemcitabin-Monotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas verglichen. Abraxane wurde den Patienten (N = 431) als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 125 mg/m2 gefolgt von Gemcitabin als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 1'000 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus verabreicht. In der Vergleichstherapiegruppe wurde die Gemcitabin-Monotherapie den Patienten (N = 430) in Zyklus 1 in einer Dosis von 1'000 mg/m2 wöchentlich über 7 Wochen mit anschliessender 1-wöchiger Therapiepause und dann in Zyklus 2 und in weiteren Zyklen an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus (entsprechend der laut FI empfohlenen Dosis und des laut FI empfohlenen Dosierungsschemas) verabreicht.

Im primären Wirksamkeitsendpunkt Gesamtüberleben (OS) wurden für Abraxane/Gemcitabin vs. Gemcitabin mit 8,5 vs. 6,7 Monaten, HR 0,72 (CI 95% 0,617, 0,835), p <0,001 ein signifikanter Unterschied gezeigt. Die Sekundärendpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) 5,5 vs. 3,7 Monate, HR 0,69 (CI 95% 0,581, 0,821) p <0,0001 und Gesamtansprechrate 23% vs. 7% p <0,0001 waren ebenfalls signifikant.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Wirkstoff-Exposition (AUCs) war über einen Bereich von 80 bis 300 mg/m2 dosisproportional.

Distribution

Das Gesamtverteilungsvolumen betrug 1741 l.

Paclitaxel liegt in Plasmakonzentrationen von 0,1 bis 50 μg/ml an Albumin gebunden vor.

Nach der Abraxane-Gabe bei Patienten mit soliden Tumoren wird Paclitaxel gleichmässig in Blutzellen und Plasma verteilt und in hohem Masse an Plasmaproteine (94%) gebunden. In einer intra-individuellen Vergleichsstudie war die Fraktion von freiem Paclitaxel unter Abraxane signifikant höher (6,2%) als unter lösungsmittelhaltigem Paclitaxel (2,3%). Dies führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel bei Abraxane im Vergleich zu lösungsmittelhaltigem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexposition vergleichbar ist.

Metabolismus

In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und Gewebeschichten zeigten, dass Paclitaxel in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel (durch CYP2C8) sowie zu den beiden Nebenmetaboliten 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'-p-Dihydroxypaclitaxel (durch CYP3A4) metabolisiert wird. In vitro wurde die Metabolisierung von Paclitaxel zu 6α-Hydroxypaclitaxel zwar von einer Reihe von Substanzen (Ketoconazol, Verapamil, Diazepam, Chinidin, Dexamethason, Ciclosporin, Teniposid, Etoposid und Vincristin) gehemmt, doch waren die eingesetzten Konzentrationen höher als die in vivo nach Gabe üblicher therapeutischer Dosen gemessenen. Testosteron, 17α-Ethinylestradiol, Retinolsäure und Quercetin, ein spezifischer CYP2C8-Inhibitor, hemmten die Bildung von 6α-Hydroxypaclitaxel in vitro ebenfalls.

Elimination

Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg/m2 liegt die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxel zwischen 13 und 30 l/h/m2 und die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 13 und 27 Stunden.

Weniger als 1% der verabreichten Gesamtdosis wurde mit dem Urin in Form der Metabolite 6α-Hydroxypaclitaxel und 3'-p-Hydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Ausscheidung mit den Fäzes beträgt etwa 20% der verabreichten Gesamtdosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Ältere Patienten

In die populationspharmakokinetische Analyse von Abraxane wurden Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren einbezogen und zeigte, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel hat.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In die populationspharmakokinetische Analyse wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min [n = 65]) und solche mit vorbestehender leichter (≥60 bis <90 ml/min [n = 61), mässiger (≥30 bis <60 ml/min [n = 23]) oder starker (<30 ml/min [n=l]) Einschränkung der Nierenfunktion einbezogen. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik nicht ausreichend und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Populationspharmakokinetik von Abraxane wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. In diese Analyse wurden Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 130) und solche mit vorbestehender leichter (n = 8), mässiger (n = 7) oder starker (n = 5) Einschränkung der Leberfunktion (entsprechend den Kriterien der NCI Organ Dysfunction Working Group) einbezogen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Patienten mit mässig (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤3× ULN und AST ≤10× ULN) oder stark (Gesamtbilirubin >3 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) eingeschränkter Leberfunktion weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel um 22% bis 26% und eine Zunahme der mittleren AUC von Paclitaxel um etwa 20% auf. Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen Einfluss auf die mittlere Cmax von Paclitaxel.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell weist nach Korrektur für die Abraxane-Exposition auf keine Korrelation zwischen Leberfunktion (gezeigt anhand des Albuminspiegels oder Gesamtbilirubinwerts in der Ausgangslage) und Neutropenie hin. Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN und für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor. Siehe Abschnitt Dosierung.

Weitere intrinsische Faktoren

Populationspharmakokinetische Analysen von Abraxane weisen darauf hin, dass Körpergewicht (40 bis 143 kg), Körperoberfläche (1,3 bis 2,4 m2), Geschlecht, Ethnie (asiatisch vs. weiss) und Art der soliden Tumoren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel haben.

Präklinische Daten

Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von der veröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus ein potenziell karzinogener und genotoxischer Wirkstoff. Paclitaxel hat sich in vitro (Chromosomaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) als clastogen erwiesen. Paclitaxel war in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) genotoxisch, induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase-(CHO/HGPRT)-Genmutationsassay an ovarialen Zellen des chinesischen Hamsters.

Die Gabe von Paclitaxel an Ratten an den Trächtigkeitstagen 7 bis 17 in Dosen von 6 mg/m2 (etwa 0,07-Faches der humanen klinischen Exposition bezogen auf die AUC) führte zu Embryo- und Fetotoxizität.

Paclitaxel führte bei Ratten in Dosierungen unterhalb der menschlichen therapeutischen Dosis zu herabgesetzter Fertilität und fetaler Toxizität. Tierversuche zeigten irreversible toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei klinisch relevanten Expositionsspiegeln.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Abraxane darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 25 °C vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Lagerung im Kühlschrank und Einfrieren des Arzneimittels beeinträchtigt die Stabilität nicht.

Stabilität der rekonstituierten Suspension in der Durchstechflasche:

Nach Rekonstitution sollte die Suspension sofort in einen leeren Infusionsbeutel injiziert werden (siehe Hinweise für die Handhabung und Entsorgung). Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2-8 °C im Originalkarton und vor Licht geschützt über 8 Stunden nachgewiesen. Im Reinraum kann auch ein anderer Lichtschutz verwendet werden.

Stabilität der rekonstituierten Suspension im Infusionsbeutel:

Die rekonstituierte Suspension im Infusionsbeutel sollte sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität bis zur Anwendung wurde bei maximal 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 8 Stunden bei 2-8 °C betragen für die rekonstituierte Suspension in der Durchstechflasche, und 8 Stunden bei 25 °C für die rekonstituierte Suspension im Infusionsbeutel betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Abraxane, der Zubereitung der Infusionssuspension und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Vorsichtsmassnahmen für die Zubereitung und Anwendung

Paclitaxel ist ein zytotoxisches antikarzinogenes Arzneimittel, und wie auch bei anderen potenziell toxischen Stoffen ist beim Umgang mit Abraxane Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Wenn die Suspension mit der Haut in Berührung kommt, sollte die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Kontakt mit den Schleimhäuten sollten die Schleimhäute gründlich mit Wasser gespült werden. Abraxane sollte nur von Personal zubereitet und angewendet werden, das im Umgang mit Zytostatika angemessen geschult wurde. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen Abraxane nicht handhaben.

Wegen der Möglichkeit einer Extravasation empfiehlt es sich, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine Begrenzung der Abraxane-Infusionsdauer auf 30 Minuten, wie angegeben, vermindert die Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.

Rekonstitution und Gabe des Arzneimittels

Abraxane wird als steriles lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Verwendung rekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 5 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Für die Rekonstitution von 100 mg Abraxane werden unter Verwendung einer sterilen Spritze langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minute 20 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid‑Infusionslösung in eine Abraxane‑Durchstechflasche injiziert. Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nicht direkt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zur Schaumbildung führt.

Für die Rekonstitution von 250 mg Abraxane werden unter Verwendung einer sterilen Spritze langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minuten 50 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid‑Infusionslösung in eine Abraxane‑Durchstechflasche injiziert. Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nicht direkt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zur Schaumbildung führt.

Nach vollständiger Zugabe der Lösung sollte die Durchstechflasche mindestens 5 Minuten ruhen, um eine gute Benetzung des Feststoffes zu gewährleisten. Dann sollte die Durchstechflasche für mindestens 2 Minuten langsam und vorsichtig geschwenkt und/oder invertiert werden, bis eine komplette Resuspension des Pulvers erfolgt ist. Eine Schaumbildung muss vermieden werden. Im Falle eines Schäumens oder Klumpens muss die Lösung mindestens 15 Minuten stehen gelassen werden, bis sich der Schaum gesetzt hat.

Die rekonstituierte Suspension sollte milchig und homogen sein und keine sichtbaren Ausfällungen aufweisen. Falls Ausfällungen oder Sinkstoffe sichtbar sind, muss die Durchstechflasche erneut sanft invertiert werden, um vor der Anwendung eine komplette Resuspension zu erzielen. Ein leichtes Absetzen der rekonstituierten Suspension ist möglich. Vor dem Gebrauch sollte die komplette Resuspension durch leichtes Schwenken sichergestellt werden.

Bei sichtbaren Ausfällungen sollte die rekonstituierte Suspension verworfen werden.

Das für den Patienten notwendige exakte Gesamtdosisvolumen der 5 mg/ml‑Suspension wird berechnet und die entsprechende Menge des rekonstituierten Abraxane in einen leeren, sterilen PVC- oder Nicht-PVC-Infusionsbeutel injiziert.

Die Verwendung von Medizinprodukten, welche Silikonöl als Gleitmittel enthalten (d.h. Spritzen und Infusionsbeutel), zur Rekonstitution und Verabreichung von Abraxane kann zur Bildung proteinöser Fäden führen. Verabreichen Sie Abraxane mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter, um eine Verabreichung dieser Fäden zu vermeiden. Die Anwendung eines 15-μm-Filters entfernt die Fäden und verändert die physikalischen und chemischen Eigenschaften des rekonstituierten Produktes nicht.

Die Verwendung von Filtern mit einer Porengrösse von weniger als 15 µm kann zum Verstopfen des Filters führen.

Eine Verwendung spezieller Di(2-Ethylhexyl)phthalat (DEHP)‑freier Lösungsbehältnisse oder Infusionsbestecke ist für die Zubereitung oder Gabe der Abraxane‑Infusionen nicht erforderlich.

Zulassungsnummer

63182 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Celgene GmbH, Zürich.

Stand der Information

Februar 2016.

Verwendung dieser Informationen

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