Coveram Plus Filmtabl 10/5/2.5mg 30 Stk

Coveram Plus Filmtabl 10/5/2.5mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Perindopril-Arginin/Amlodipin/Indapamid.

Hilfsstoffe

Kern: zusammengesetzt aus vorgelatinierter Stärke und aus Calciumcarbonat, mikrokristalliner Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, hydrophober kolloidaler Kieselsäure.

Filmüberzug: Glycerol, Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 5 mg/5 mg/1,25 mg

Eine Filmtablette enthält 5 mg Perindopril-Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril), 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,935 mg Amlodipinbesilat) und 1,25 mg Indapamid.

Tabletten zu 5 mg/10 mg/1,25 mg

Eine Filmtablette enthält 5 mg Perindopril-Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril), 10 mg Amlodipin (entsprechend 13,870 mg Amlodipinbesilat) und 1,25 mg Indapamid.

Tabletten zu 10 mg/5 mg/2,5 mg

Eine Filmtablette enthält 10 mg Perindopril-Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril), 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,935 mg Amlodipinbesilat) und 2,5 mg Indapamid.

Tabletten zu 10 mg/10 mg/2,5 mg

Eine Filmtablette enthält 10 mg Perindopril-Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril), 10 mg Amlodipin (entsprechend 13,870 mg Amlodipinbesilat) und 2,5 mg Indapamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Coveram plus ist indiziert als Substitutionstherapie zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit gleichzeitig in denselben Dosierungen eingenommener Kombination von Perindopril/Indapamid und Amlodipin bereits eingestellt ist.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Eine Filmtablette Coveram plus pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor der Mahlzeit einzunehmen.

Die Fixkombination ist als Initialbehandlung nicht geeignet.

Wenn eine Dosierungsänderung erforderlich ist, kann die Dosis von Coveram plus modifiziert oder eine individuelle Anpassung der freien Kombination in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Coveram plus kann angewendet werden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen.

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30‑60 ml/min) sind Coveram plus 10 mg/5 mg/2,5 mg und Coveram plus 10 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert.

Die übliche medizinische Überwachung muss eine regelmässige Kontrolle von Kreatinin und Kalium beinhalten.

Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Ausscheidung von Perindoprilat ist bei älteren Patienten verringert (siehe «Pharmakokinetik»). Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Coveram plus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)

Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Coveram plus kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberinsuffizienz muss Coveram plus mit Vorsicht angewendet werden, da für diese Patienten noch keine Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vorliegen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Coveram plus bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Perindopril/Indapamid/Amlodipin

  • Dialysepatienten,
  • Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz,
  • Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min),
  • Moderate Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30‑60 ml/min) für Coveram plus, welches Perindopril und Indapamid in Dosen von 10 mg respektive 2,5 mg enthält (Coveram plus 10 mg/5 mg/2,5 mg und Coveram plus 10 mg/10 mg/2,5 mg),
  • Gleichzeitige Anwendung von Aliskiren bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder 2) oder an Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m2) leiden.

Perindopril

  • Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder einem anderen ACE-Hemmer,
  • Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers,
  • Hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
  • Schwangerschaft,
  • Stillzeit.

Indapamid

  • Überempfindlichkeit gegenüber Indapamid oder anderen Sulfonamiden,
  • Hepatische Enzephalopathie,
  • Schwere Leberinsuffizienz,
  • Hypokaliämie,
  • Im Allgemeinen wird von der Anwendung dieses Medikaments in Kombination mit nicht-antiarrhythmischen Medikamenten, unter denen es zu Torsades de pointes kommen kann (siehe «Interaktionen»), abgeraten,
  • Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Amlodipin

  • Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin oder Dihydropyridin-Derivaten,
  • Schwere Hypotonie,
  • Schock, einschliesslich kardiogener Schock,
  • Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z.B. hochgradige Aortenstenose),
  • Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.

Coveram plus

  • Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe.

Alle Kontraindikationen für die Einzelkomponenten gelten auch für die Fixkombination von Coveram plus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alle nachfolgend aufgeführten Warnhinweise für die Einzelkomponenten gelten auch für die Fixkombination Coveram plus.

Besondere Warnhinweise

Lithium

Perindopril/Indapamid

Die gleichzeitige Anwendung der Kombination Perindopril/Indapamid zusammen mit Lithium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Perindopril

Bei Patienten unter ACE-Hemmertherapie wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Komplikationsfaktoren kommt es selten zu einer Neutropenie. Perindopril muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infekte, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Blutbildes (Leukozytenzahl) angeraten und die Patienten müssen instruiert werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B.: Halsschmerzen, Fieber).

Überempfindlichkeit/ Angioödem

Perindopril

Selten wurde bei Patienten unter Therapie mit einem ACE-Hemmer, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beobachtet. Dies kann zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril sofort abgesetzt werden und der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter Überwachung bleiben. Bei ausschliesslicher Lokalisation im Gesicht und auf den Lippen verschwindet das Ödem normalerweise ohne Behandlung; Antihistaminika können jedoch zur Linderung der Symptome angewendet werden. Angioödem in Verbindung mit laryngealem Ödem kann tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann die subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder das Freimachen der Atemwege beinhalten.

Bei schwarzen Patienten wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.

Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das unabhängig von der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, können unter ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Angioödeme aufweisen (siehe «Kontraindikationen»).

Selten sind bei Patienten, welche mit ACE-Hemmern behandelt werden, intestinale Angioödeme beobachtet worden. Bei diesen Patienten traten abdominale Schmerzen auf (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und die C-1 Esterasespiegel waren normal. Die Diagnose wurde durch Methoden wie Abdomen-CT, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme müssen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Abdominalschmerzen auftreten, in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung

Perindopril

Bei Patienten unter Therapie mit einem ACE-Hemmer wurden während der Desensibilisierungsbehandlung gegen Hymenopterengift (z.B.: Bienen, Wespen) einzelne Fälle von länger anhaltenden, lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen gemeldet. ACE-Hemmer müssen bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungsbehandlung mit Vorsicht angewendet werden und bei jenen, die eine Immuntherapie mit Hymenopterengift erhalten, ganz vermieden werden. Allerdings konnten diese Reaktionen bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor einer solchen Therapie abgesetzt wurde.

Anaphylaktische Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)

Perindopril

Selten erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Hämodialyse-Patienten

Perindopril

Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z.B.: AN 69®) erhielten und begleitend mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Bei diesen Patienten muss der Gebrauch eines anderen Dialysemembran-Typs oder die Anwendung von antihypertensiven Mitteln einer anderen Wirkstoffklasse in Betracht gezogen werden.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze

Perindopril

Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika oder mit Kaliumsalzen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Perindopril

Während der Schwangerschaft darf nicht mit einer ACE-Hemmer-Behandlung begonnen werden. Sofern die Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Perindopril

Siehe «Interaktionen».

Hepatische Enzephalopathie

Indapamid

Wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist, können Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika eine hepatische Enzephalopathie verursachen. Wenn dies auftritt muss die Verabreichung von Diuretika unverzüglich abgebrochen werden.

Photosensibilität

Indapamid

Fälle von Photosensibilität durch Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika wurden gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die Gabe eines Diuretikums als unerlässlich erachtet wird, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlung ausgesetzten Körperpartien zu schützen.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Nierenfunktion

Perindopril/Indapamid

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Coveram plus kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min nicht empfohlen. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen.

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) ist die Behandlung mit Coveram plus, das Perindopril und Indapamid in einer Dosis von 10 mg respektive 2,5 mg enthält (z.B.: Coveram plus 10 mg/5 mg/2,5 mg und 10 mg/10 mg/2,5 mg), kontraindiziert.

Bei bestimmten hypertonen Patienten ohne vorbestehende offensichtliche Nierenschädigung, bei welchen Blutuntersuchungen eine funktionelle Niereninsuffizienz anzeigen, sollte die Behandlung unterbrochen und entweder mit niedriger Dosis oder mit nur einer der Komponenten wieder aufgenommen werden.

Bei diesen Patienten sollte die übliche ärztliche Überwachung eine regelmässige Kreatinin- und Kaliumkontrolle beinhalten, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Niereninsuffizienz wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer zugrunde liegenden Nierenerkrankung mit Nierenarterienstenose beobachtet.

Die Anwendung des Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere generell nicht empfohlen.

Perindopril

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (in Fällen von Herzinsuffizienz, Wasser- und Elektrolytmangel, usw.):

Bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, mit Nierenarterienstenose, mit kongestiver Herzinsuffizienz oder mit von Ödemen und Aszites begleiteter Zirrhose ist eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten, vor allem bei starkem Wasser- und Natriummangel (strikte kochsalzarme Diät oder längere Diuretikabehandlung).

Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer kann daher, insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Behandlungswochen, einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder einen Anstieg des Kreatininblutspiegels hervorrufen, der auf eine funktionelle Niereninsuffizienz hinweist. Gelegentlich kann dies akut auftreten, jedoch selten und kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten.

In diesen Fällen muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen könnte ein starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt bzw. einem zerebrovaskulären Ereignis führen.

Indapamid

Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika sind nur voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininblutspiegel tiefer als 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l für Erwachsene).

Bei älteren Patienten soll der Kreatininwert im Blut in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Die Hypovolämie als Folge des Wasser- und Natriumverlusts durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Dies kann zu einer Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut führen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine nachteiligen Konsequenzen, kann jedoch eine bereits bestehende Niereninsuffizienz verschlechtern.

Amlodipin

Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Die Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz.

Die Wirkung der Kombination Coveram plus wurde nicht bei Nierenfunktionsstörung getestet. Bei einer Niereninsuffizienz sollten für die Dosen von Coveram plus jene der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme beachtet werden.

Hypotonie und Wasser- und Natriummangel

Perindopril/Indapamid

Liegt ein vorbestehender Natriummangel vor, besteht das Risiko einer plötzlichen Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Deshalb sollte eine systematische Untersuchung auf klinische Anzeichen eines Wasser- und Elektrolytmangels durchgeführt werden, welcher bei einer interkurrenten Episode von Durchfall oder Erbrechen auftreten kann. Bei solchen Patienten muss eine regelmässige Kontrolle der Plasmaelektrolyte erfolgen.

Eine ausgeprägte Hypotonie kann eine intravenöse Infusion von isotonischer Kochsalzlösung erforderlich machen.

Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Behandlung. Nach der Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Blutvolumens und arteriellen Blutdrucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einer der Komponenten wieder aufgenommen werden.

Indapamid

Jede Diuretikatherapie kann ein Absinken des Natriumspiegels hervorrufen, was möglicherweise schwerwiegende Folgen haben kann. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Überprüfung äusserst wichtig. Die Überprüfung muss bei älteren Patienten und bei Zirrhosepatienten häufiger erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).

Kaliumspiegel

Perindopril/Indapamid

Die Kombination von Indapamid mit Perindopril und Amlodipin kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen anderen antihypertensiven Arzneimitteln, welche ein Diuretikum beinhalten, muss eine regelmässige Überwachung der Kaliumblutspiegel erfolgen.

Perindopril

Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Serumkaliums hervorrufen (z.B.: Heparin). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Indapamid

Kaliummangel mit Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika dar. Das Risiko des Auftretens niedriger Kaliumspiegel (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Hochrisikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfacher Medikation, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Herzglykoside und das Risiko von Rhythmusstörungen.

Patienten mit einem langen QT-Intervall, sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Hypokaliämie wie auch Bradykardie wirken als begünstigende Faktoren für das Auftreten von schweren Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsade-de-pointes welche tödlich sein können.

In allen Fällen sind häufigere Untersuchungen der Kaliumspiegel erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels muss während der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.

Sollte eine Hypokaliämie festgestellt werden, ist eine Korrektur erforderlich.

Kalziumspiegel

Indapamid

Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika können die Kalziumausscheidung im Harn vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumblutspiegels führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann in Verbindung mit einem undiagnostizierten Hyperparathyreoidismus stehen. In diesem Fall muss die Behandlung abgesetzt werden, bevor die Nebenschilddrüsenfunktion untersucht wird.

Renovaskuläre Hypertonie

Perindopril

Die Behandlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist die Revaskularisation. Dennoch können sich ACE-Hemmer günstig auswirken bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, die auf einen korrektiven chirurgischen Eingriff warten oder wenn ein solcher Eingriff nicht möglich ist.

Wenn Coveram plus an Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose verschrieben wird, soll die Behandlung im Krankenhaus mit niedriger Dosis und unter Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels begonnen werden, da manche Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelten, die bei Behandlungsabbruch reversibel war.

Husten

Perindopril

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Persistenz sowie Abklingen nach Beendigung der Behandlung ist für ihn charakteristisch. Eine iatrogene Ätiologie sollte im Falle dieses Symptoms in Betracht gezogen werden. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers weiterhin bevorzugt wird, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Atherosklerose

Perindopril

Das Risiko einer Hypotonie besteht bei allen Patienten, jedoch ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, indem die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen wird.

Hypertensive Krise

Amlodipin

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht bestätigt.

Herzinsuffizienz

Amlodipin

Patienten mit Herzinsuffizienz müssen mit Vorsicht behandelt werden.

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der Amlodipingruppe höher als in der Placebogruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Kalziumantagonisten, darunter auch Amlodipin, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Perindopril

ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Auswurfsystems vorsichtig angewendet werden.

Sonstige Risikopopulationen

Perindopril

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) oder bei insulinabhängigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämie-Tendenz), muss der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung und mit reduzierter Anfangsdosis erfolgen. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden: Der ACE-Hemmer wird dem Betablocker hinzugefügt.

Diabetiker

Perindopril

Die Blutzuckerspiegel müssen bei Diabetikern unter Behandlung mit oralen antidiabetischen Medikamenten oder Insulin streng überwacht werden, insbesondere während des ersten Monats der ACE-Hemmer-Behandlung.

Indapamid

Bei Diabetikern ist die Überwachung des Blutzuckerspiegels wichtig, vor allem bei einer Hypokaliämie.

Ethnische Unterschiede

Perindopril

Wie andere ACE-Hemmer ist Perindopril offensichtlich weniger antihypertensiv wirksam bei schwarzen Patienten als bei anderen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel in der schwarzen Population.

Chirurgischer Eingriff/Anästhesie

Perindopril

ACE-Hemmer können im Falle einer Anästhesie eine Hypotonie hervorrufen, besonders wenn das verabreichte Anästhetikum ein Wirkstoff mit hypotensivem Potenzial ist.

Es wird deshalb empfohlen, die Behandlung mit langwirkenden ACE-Hemmern wie Perindopril wenn möglich einen Tag vor der Operation abzusetzen.

Leberinsuffizienz

Perindopril

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter hepatischer Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmertherapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine geeignete medizinische Überwachung muss eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Amlodipin

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosierungsempfehlungen liegen jedoch nicht vor. Deshalb sollte Amlodipin zu Beginn in der niedrigsten wirksamen Dosis und sowohl bei Behandlungsbeginn als auch bei Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können eine langsame Dosissteigerung und sorgfältige Überwachung notwendig sein.

Die Wirkung der Kombination Coveram plus wurde nicht bei Leberfunktionsstörung getestet. Unter Berücksichtigung der Wirkung jeder einzelnen Komponente dieser Kombination ist Coveram plus bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert und muss bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis moderater Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.

Harnsäure

Indapamid

Die Tendenz zu Gichtanfällen kann bei hyperurikämischen Patienten erhöht sein.

Ältere Patienten

Perindopril/Amlodipin

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel müssen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die Initialdosis wird anschliessend entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Wasser- und Elektrolytmangel, um das plötzliche Auftreten einer Hypotonie zu vermeiden.

Bei älteren Patienten sollte eine Erhöhung der Amlodipindosis mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Sportler

Sportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff (Indapamid) enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Testergebnissen führen kann.

Interaktionen

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren

Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten, NSAR, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus, Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie.

Gleichzeitiger Gebrauch ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»)

KomponenteProdukt, für welches eine Interaktion bekannt istInteraktionen mit anderen Arzneimitteln
PerindoprilAliskirenDer gleichzeitige Gebrauch von Coveram Plus und Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 und Typ 2) oder eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund des Risikos einer Hyperkaliämie, einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einer kardiovaskulären Morbidität und einer erhöhten Mortalität.

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

KomponenteProdukt, für welches eine Interaktion bekannt istInteraktionen mit anderen Arzneimitteln

Perindopril/Indapamid

Lithium

Reversible Erhöhungen von Serum-Lithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern beobachtet. Die Einnahme von Perindopril in Kombination mit Indapamid und mit Lithium wird nicht empfohlen. Falls sich die Kombination jedoch als notwendig erweist, sollte der Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Perindopril

Aliskiren

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Estramustin

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z.B. eines Angioödems.

Kaliumsparende Medikamente (Triamteren, Amilorid, …), Kaliumsalze

Hyperkaliämie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive hyperkaliämische Wirkung). Von einer Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln wird abgeraten. Wenn dennoch eine Begleittherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und häufigen Messungen der Kaliumspiegel angewendet werden. Zur Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz, siehe «Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen».

Amlodipin

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil und von intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und kardiovaskulärer Kollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, bei Patienten, die anfällig für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie in Behandlung sind, die gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin zu vermeiden.

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Bei einigen Patienten kann die Bioverfügbarkeit erhöht sein, was zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen kann.

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen:

KomponenteBekannte Interaktion mit folgendem ProduktInteraktionen mit anderen Arzneimitteln

Perindopril/Indapamid

Baclofen

Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des arteriellen Blutdrucks und wenn nötig Anpassung der Dosis des Antihypertensivums.

Perindopril/Indapamid

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (einschliesslich hochdosierte Acetylsalicylsäure)

Wenn ACE-Hemmern gleichzeitig mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten verabreicht werden (z.B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2 Hemmer und nicht-selektive NSAR) kann eine Abschwächung des antihypertensiven Effektes auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleitbehandlung und danach periodisch veranlasst werden.

Perindopril

Antidiabetika (Insulin, orale blutzuckersenkende Medikamente )

Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale blutzuckersenkende Medikamente) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während den ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eher aufzutreten.

Nicht-kaliumsparende Diuretika

Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie, insbesondere bei solchen mit Plasmavolumenverlust und/oder Salzmangel, kann nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer eine übermässige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte können reduziert werden durch Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder Salzeinnahme vor Therapiebeginn mit Perindopril in niedrigen Dosierungen, die langsam gesteigert werden.

Wenn bei arterieller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz-/Volumenverlust geführt hat, sollte das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hemmer-Behandlung abgesetzt werden; dann ggf. zusätzlich ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum anwenden oder die ACE-Hemmer Therapie mit niedriger Dosis beginnen und dann allmählich gesteigert werden.

Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit sehr niedriger Dosis begonnen werden, eventuell kann vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums reduziert werden.

In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Behandlung überwacht werden.

Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton)

Kombination von Eplerenon oder Spironolacton bei einer Dosierung von 12,5 mg bis 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE-Hemmern:

Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz NYHA- Klasse II - IV mit einer Ejektions-Fraktion von <40% und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika besteht das Risiko für eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination.

Vor Therapiebeginn mit dieser Kombination sollen der Kaliumspiegel auf Abwesenheit einer Hyperkaliämie und die Nierenfunktion überprüft werden.

Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Kreatininwerte wird im ersten Behandlungsmonat einmal wöchentlich empfohlen, danach monatlich.

Indapamid

Torsades-de-pointes-induzierende Arzneimittel

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Indapamid mit Vorsicht verabreicht werden, wenn es mit Torsades-de-pointes-induzierenden Arzneimitteln kombiniert wird wie:

  • Antiarrhythmika der Klasse IA (Quinidin, Hydroquinidin, Disopyramid)
  • Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol)
  • einigen Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamiden (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenonen (Droperidol, Haloperidol), anderen Neuroleptika (Pimozid);
  • anderen Wirkstoffen (Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, i.v. Erythromycin, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, i.v.Vincamin, Methadon, Astemizol, Terfenadin).

Prävention von niedrigen Kaliumspiegeln und Korrektur falls notwendig: Beobachtung des QT-Intervalls.

Amphotericin B (i.v.), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien

Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie (additive Wirkung). Überwachung und wenn nötig Korrektur des Kaliumspiegels; besonders im Falle der Behandlung mit herzwirksamen Gykosiden zu beachten. Nicht-stimulierende Laxantien sollten verwendet werden.

Herzwirksame Glykoside

Eine Hypokaliämie begünstigt die toxischen Wirkungen der herzwirksamen Glykoside. Kaliumspiegel und EKG müssen überwacht und wenn nötig muss die Behandlung überdacht werden.

Allopurinol

Die gleichzeitige Behandlung mit Indapamid kann zu einem häufigeren Auftreten von Hypersensibilitätsreaktionen durch Allopurinol führen.

Amlodipin

CYP3A4-Induktoren

Es liegen keine Daten über die Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z.B.: Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnte zu reduzierten Amlodipin-Plasmakonzentrationen führen.

Die Anwendung von Amlodipin zusammen mit CYP3A4-Induktoren soll mit Vorsicht erfolgen.

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Plasmakonzentration führen. Die klinischen Konsequenzen der veränderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Überwachung und eine Dosisanpassung notwendig werden.

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher berücksichtigt werden soll:

KomponenteBekannte Interaktion mit folgendem ProduktInteraktionen mit anderen Arzneimitteln

Perindopril/Indapamid/Amlodipin

Antidepressiva vom Imipramin-Typ (trizyklische), Neuroleptika

Verstärkte antihypertensive Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Andere Antihypertensiva

Die Anwendung von anderen antihypertensiven Arzneimitteln könnte eine weitere Senkung des Blutdrucks bewirken.

Kortikoide, Tetracosactid

Verminderung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und Wasserretention durch die Kortikoide).

Perindopril

Antihypertensiva und Vasodilatatoren

Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitroderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann den arteriellen Blutdruck vermindern.

Allopurinol, zytostatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, Kortikosteroide (systemisch verabreicht) oder Procainamid.

Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko für eine Leukopenie führen.

Anästhetika

ACE-Hemmern können die hypotensive Wirkung von bestimmten Anästhetika erhöhen.

Diuretika (Thiazid- oder Schleifendiuretika)

Eine vorherige Behandlung mit hochdosierten Diuretika kann zu einem Volumenmangel führen und bei Therapiebeginn mit Perindopril ein Hypotonierisiko bergen.

Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin)

Bei Patienten, die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhalten, besteht aufgrund der durch das Gliptin reduzierten Aktivität der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4), ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Angioödems.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können den antihypertensiven Effekt der ACE-Hemmer abschwächen.

Gold

Bei Patienten, welche Goldinjektionen (Natrium Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer (darunter auch Perindopril) erhielten, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.

Indapamid

Metformin

Metformin-bedingte Laktatazidose, ausgelöst durch eine mögliche funktionelle Niereninsuffizienz in Zusammenhang mit Diuretika, insbesondere mit Schleifendiuretika.

Metformin darf nicht verwendet werden, wenn die Plasmakreatininspiegel bei Männern 15 mg/l (135 µmol/l) und bei Frauen 12 mg/l (110 µmol/l) übersteigen.

Iodhaltige Kontrastmittel

In Fällen von durch Diuretika ausgelöster Dehydration besteht ein erhöhtes Risiko für eine akute Niereninsuffizienz, besonders bei Anwendung hoher Dosen iodhaltiger Kontrastmittel. Eine Rehydrierung vor Verabreichung des iodhaltigen Kontrastmittels wird empfohlen.

Kalzium (-salze)

Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.

Ciclosporin

Risiko eines erhöhten Plasmakreatininspiegels ohne Änderung der Konzentration des zirkulierenden Ciclosporins, auch bei normalem Salz- und Wasserhaushalt.

Amlodipin

Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin

In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin.

Simvastatin

Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition. Bei Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu beschränken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Coveram plus ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Coveram plus ist während der Stillzeit kontraindiziert. Daher muss eine Lösung gewählt werden, sei dies ein Unterbruch des Stillens oder ein Unterbruch der Behandlung mit Coveram plus, die die Wichtigkeit der Therapie für die Mutter berücksichtigt.

Schwangerschaft

Perindopril

Aufgrund des Vorhandenseins eines ACE-Hemmers ist der Gebrauch dieser Kombination während der Schwangerschaft kontraindiziert.

In Tierversuchen wurde keine teratogene Wirkung, jedoch bei mehreren Tierarten eine Fetotoxizität beobachtet.

Für schwangere Frauen, die mit ACE-Hemmern behandelt werden:

liegen keine epidemiologischen Studien vor;

Berichte über einzelne Beobachtungen von Expositionen während des ersten Trimenons haben a priori keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, mit Ausnahme einiger Schädeldachanomalien, die auftraten, wenn ACE-Hemmer während der gesamten Dauer der Schwangerschaft eingenommen wurden.

Die Gabe eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft, besonders bei fortgesetzter Einnahme bis zur Niederkunft, kann zu folgenden Nierenschädigungen führen:

  • Herabsetzung der fetalen Nierenfunktion, eventuell mit Oligohydramnion
  • Niereninsuffizienz beim Neugeborenen mit Hypotonie und Hyperkaliämie, oder sogar Anurie (reversibel oder irreversibel).

Schlussfolgerung:

Die Gefahr einer Missbildung, falls eine solche existiert, ist wahrscheinlich gering. Ein Schwangerschaftsabbruch scheint nicht gerechtfertigt zu sein, falls es während der Behandlung zu einer ungeplanten Schwangerschaft kommt.

Jedoch sollte die Bildung des Schädeldachs mittels Ultraschall überwacht werden.

Andererseits muss eine unter ACE-Hemmer festgestellte Schwangerschaft zum zwingenden Therapieabbruch führen, und zwar während der gesamten Schwangerschaftsdauer.

Indapamid

Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen und Diuretika sind unter keinen Umständen zur Behandlung physiologischer (und deshalb keiner Therapie bedürftigen) Schwangerschaftsödeme einzusetzen. Diuretika können nämlich eine fetoplazentäre Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Hypothrophie herbeiführen.

Dennoch bleiben Diuretika in der Behandlung kardial, hepatisch und renal bedingter Ödeme bei schwangeren Frauen ein sehr wichtiges Element.

Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziden während des dritten Schwangerschaftstrimenons kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentären Blutfluss reduzieren, was eine fetoplazentäre Ischämie und eine Wachstumsverzögerung verursachen kann. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.

In Tierversuchen wurden bei mehreren Tierarten keine teratogenen Wirkungen festgestellt.

Amlodipin

Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin in der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht erwiesen.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Coveram plus ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Perindopril

Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor.

Indapamid

Indapamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Dennoch darf es aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:

  • Verringerung oder auch Verhinderung der Milchsekretion
  • unerwünschte Wirkungen, insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel)
  • Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Risiko für Kernikterus beim Neugeborenen und Risiko für Allergie.

Amlodipin

Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wenn die Anwendung von Coveram plus während der Stillzeit erforderlich ist, sollte der Säugling entwöhnt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Coveram plus auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Perindopril und Indapamid haben keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen aufgrund von niedrigem Blutdruck können bei manchen Patienten auftreten.

Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Falls die behandelten Patienten an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann Ihre Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.

Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Es wird deshalb Vorsicht empfohlen.

Unerwünschte Wirkungen

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Perindopril, Indapamid und Amlodipin, separat angegeben, waren: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Vertigo, Schläfrigkeit, Sehverschlechterung, Tinnitus, Palpitationen, Flush, Hypotonie (und Auswirkungen in Zusammenhang mit Hypotonie), Husten, Dyspnoe, gastrointestinale Störungen (abdominale Schmerzen, Verstopfung, Diarrhö, Geschmacksstörungen, Übelkeit, Dyspepsie, Erbrechen), Pruritus, Hautauschlag, makulopapuläre Eruptionen, Muskelspasmen, Knöchelschwellung, Asthenie, Ödeme und Müdigkeit.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter der Behandlung mit Perindopril, Indapamid oder Amlodipin beobachtet und sind in folgende Häufigkeitskategorien eingeteilt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse gemäss MedDRA-Datenbank

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Perindopril

Indapamid

Amlodipin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Agranulozytose

Sehr selten

Sehr selten

-

Aplastische Anämie

-

Sehr selten

-

Panzytopenie

Sehr selten

-

-

Leukopenie

Sehr selten

Sehr selten

Sehr selten

Neutropenie

Sehr selten

-

-

Hämolytische Anämie

Sehr selten

Sehr selten

-

Thrombozytopenie

Sehr selten

Sehr selten

Sehr selten

Eosinophilie

Gelegentlich

-

-

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

-

Gelegentlich

Sehr selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperkaliämie, bei Absetzen der Therapie reversibel

Gelegentlich

-

-

Hyperglykämie

-

-

Sehr selten

Hyperkalzämie

-

Sehr selten

-

Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

Gelegentlich

-

-

Kaliummangel mit Hypokaliämie, bei bestimmten Hochrisikopopulationen besonders schwerwiegend (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

-

Nicht bekannt

-

Hyponatriämie

Gelegentlich

Nicht bekannt

-

Psychiatrische Erkrankungen

Verwirrtheit

Sehr selten

-

Selten

Schlaflosigkeit

-

-

Gelegentlich

Stimmungsstörungen (einschliesslich Angst)

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Depression

-

-

Gelegentlich

Schlafstörungen

Gelegentlich

-

-

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindelgefühl

Häufig

-

Häufig

Kopfschmerzen

Häufig

Selten

Häufig

Parästhesie

Häufig

Selten

Gelegentlich

Vertigo

Häufig

Selten

-

Muskel-Hypertonie

-

-

Sehr selten

Periphere Neuropathie

-

-

Sehr selten

Hypästhesie

-

-

Gelegentlich

Geschmacksstörungen

Häufig

-

Gelegentlich

Tremor

-

-

Gelegentlich

Synkope

Gelegentlich

Nicht bekannt

Gelegentlich

Schläfrigkeit

Gelegentlich

-

Häufig

Schlaganfall, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten

-

-

Extrapyramidale Erkrankung (extrapyramidales Syndrom)

-

-

Nicht bekannt

Augenerkrankungen

Sehstörungen

Häufig

-

Gelegentlich

Diplopie

-

-

Gelegentlich

Myopie

-

Nicht bekannt

-

Verschwommenes Sehen

-

Nicht bekannt

-

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Häufig

-

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Angina pectoris

Sehr selten

-

-

Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)

Sehr selten

Sehr selten

Sehr selten

Angina pectoris und Myokardinfarkt, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten

-

Sehr selten

Palpitationen

Gelegentlich

-

Häufig

Torsades de pointes (potentiell tödlich) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

-

Nicht bekannt

-

Tachykardie

Gelegentlich

-

-

Gefässerkrankungen

Flush

-

-

Häufig

Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen)

Häufig

Sehr selten

Gelegentlich

Vaskulitis

Gelegentlich

-

Sehr selten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten

Häufig

-

Sehr selten

Dyspnoe

Häufig

-

Gelegentlich

Bronchospasmus

Gelegentlich

-

-

Eosinophile Pneumonie

Sehr selten

-

-

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominale Schmerzen

Häufig

-

Häufig

Verstopfung

Häufig

Selten

Gelegentlich

Durchfall

Häufig

-

Gelegentlich

Dyspepsie

Häufig

-

Gelegentlich

Übelkeit

Häufig

Selten

Häufig

Erbrechen

Häufig

Gelegentlich

Gelegentlich

Mundtrockenheit

Gelegentlich

Selten

Gelegentlich

veränderte Stuhlgewohnheiten

-

-

Gelegentlich

Gingiva-Hyperplasie

-

-

Sehr selten

Pankreatitis

Sehr selten

Sehr selten

Sehr selten

Gastritis

-

-

Sehr selten

Affektionen der Leber- und Gallenblase

Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten

Nicht bekannt

Sehr selten

Ikterus

-

-

Sehr selten

Abnormale Leberfunktion

-

Sehr selten

-

Möglichkeit des Auftretens einer hepatischen Enzephalopathie im Fall einer Leberinsuffizienz (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

-

Nicht bekannt

-

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Quincke-Ödem

-

-

Sehr selten

Pruritus

Häufig

-

Gelegentlich

Hautausschlag

Häufig

-

Gelegentlich

Makulopapulöse Eruption

-

Häufig

-

Urtikaria

Gelegentlich

Sehr selten

Sehr selten

Angioödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gelegentlich

Sehr selten

Sehr selten

Alopezie

-

-

Gelegentlich

Purpura

-

Gelegentlich

Gelegentlich

Hautverfärbungen

-

-

Gelegentlich

Vermehrtes Schwitzen

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Exanthem

-

-

Gelegentlich

Erythema multiforme

Sehr selten

-

Sehr selten

Stevens-Johnson-Syndrom

-

Sehr selten

Sehr selten

Exfoliative Dermatitis

-

-

Sehr selten

Toxische epidermale Nekrolyse

-

Sehr selten

-

Photosensibilitätsreaktion

Gelegentlich

Nicht bekannt

Sehr selten

Möglichkeit der Verschlechterung eines vorbestehenden Lupus erythematodes dissiminatus

-

Nicht bekannt

-

Pemphigoid

Gelegentlich

-

-

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelspasmen

Häufig

-

Gelegentlich

Knöchelschwellungen

-

-

Häufig

Arthralgie

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Myalgie

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Rückenschmerzen

-

-

Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Miktionsstörungen, Nykturie, Pollakisurie

-

-

Gelegentlich

akute Niereninsuffizienz

Sehr selten

-

-

Niereninsuffizienz

Gelegentlich

Sehr selten

-

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Impotenz

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Gynäkomastie

-

-

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Häufig

-

Gelegentlich

Müdigkeit

-

Selten

Häufig

Ödem

-

-

Häufig

Thoraxschmerzen

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Schmerzen

-

-

Gelegentlich

Unwohlsein

Gelegentlich

-

Gelegentlich

peripheres Ödem

Gelegentlich

-

-

Fieber

Gelegentlich

-

-

Untersuchungen

Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

-

-

Gelegentlich

Bilirubin im Blut erhöht

Selten

-

-

Leberenzymwerte erhöht

Selten

Nicht bekannt

Sehr selten

Kreatinin im Blut erhöht

Gelegentlich

-

-

QT-Intervall im EKG verlängert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

-

Nicht bekannt

-

Blutharnstoff erhöht

Gelegentlich

Blutzucker erhöht

-

Nicht bekannt

-

Harnsäure im Blut erhöht

-

Nicht bekannt

-

Verminderung von Hämoglobin und Hämatokrit

Sehr selten

-

-

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sturz

Gelegentlich

-

-

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Rhinitis

Sehr selten

-

Gelegentlich

Fertilität

Perindopril

Perindopril hat keine Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung oder die Fertilität.

Indapamid

Indapamid hat keine Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung oder die Fertilität.

Amlodipin

Bei einigen mit Kalziumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beobachtet. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fertilität nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Überdosierung

Es sind keine Informationen zur Überdosierung von Coveram plus beim Menschen verfügbar.

Bei einer Überdosierung der Kombination Perindopril/Indapamid ist die wahrscheinlichste unerwünschte Wirkung eine Hypotonie, die manchmal verbunden sein kann mit Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen und Oligurie bis hin zu Anurie (hypovolämisch bedingt). Störungen des Elektrolythaushaltes (Hyponatriämie, Hypokaliämie) können auftreten.

Die ersten Massnahmen umfassen eine rasche Entfernung des/der eingenommenen Produkte/s durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle und danach die Wiederherstellung des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts in einem dafür spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.

Eine starke Hypotonie kann behandelt werden, indem der Patient in Rückenlage gebracht und der Kopf tiefer gelagert wird. Wenn notwendig, soll eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung verabreicht oder eine andere Methode zur volämischen Expansion angewendet werden.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Für Amlodipin sind die Erfahrungen hinsichtlich beabsichtigter Überdosierung beim Menschen begrenzt.

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu einer Reflextachykardie führen kann. Es wurde über ausgeprägte und wahrscheinlich prolongierte systemische Hypotonie, die bis hin zu einem Schock mit Todesfolge führen kann, berichtet. Eine durch eine Amlodipinüberdosierung verursachte klinisch relevante Hypotonie erfordert aktive herz- und kreislaufstützende Massnahmen sowie eine engmaschige Überwachung der kardialen und respiratorischen Funktion, Hochlagerung der Arme und Beine und die Überwachung des Blutvolumens und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung von Gefässtonus und arteriellem Blutdruck kann ein Vasokonstriktor verwendet werden, sofern keine Kontraindikation für dessen Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Kalziumglukonat kann bei der Aufhebung der Effekte der Kalziumkanalblockade von Nutzen sein.

In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden verringerte die Gabe von Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate von Amlodipin.

Da Amlodipin sehr stark an Proteine gebunden wird, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht erfolgversprechend.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BX01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril, Diuretika und Amlodipin

Coveram plus ist eine Kombination aus drei Antihypertensiva mit sich ergänzenden Mechanismen zur Regulierung des arteriellen Blutdrucks bei Patienten mit Hypertonie. Perindopril-Arginin-Salz ist ein ACE-Hemmer, Indapamid ein Chlorosulfamoyl-Diuretikum und Amlodipin ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ. Die pharmakologischen Eigenschaften von Coveram plus ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme. Ausserdem erzeugt die Kombination von Perindopril/Indapamid eine additive Synergie des antihypertensiven Effekts der beiden Komponenten.

Wirkungsmechanismus

Perindopril

Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), welches Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.

Daraus resultiert:

  • eine Verminderung der Aldosteronsekretion
  • eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkopplung mehr ausübt
  • ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit bevorzugter Wirkung auf Muskel- und Nierengefässe, ohne dass bei chronischer Behandlung eine Wasser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie auftritt.

Die antihypertensive Wirkung von Perindopril tritt auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen auf.

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.

Perindopril reduziert die Herzarbeit:

  • durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, wahrscheinlich verursacht durch eine Veränderung des Prostaglandin-Metabolismus: Verringerung der Vorlast
  • durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast

Studien, welche bei Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt wurden, haben Folgendes gezeigt:

  • einen Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks
  • eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands
  • eine Steigerung des Herzauswurfvolumens und eine Verbesserung des Herzindex
  • eine Steigerung des regionalen Blutflusses im Muskel

Auch die Belastungstests zeigten Verbesserungen.

Indapamid

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit der Gruppe der Thiaziddiuretika verwandt. Indapamid hemmt die Natriumrückresorption im kortikalen Verdünnungssegment. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chloriden im Urin und in geringerem Umfang die Ausscheidung von Kalium und Magnesium, was zu einer verstärkten Diurese und einer antihypertensiven Wirkung führt.

Amlodipin

Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefässmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumantagonist).

Pharmakodynamik

Perindopril/Indapamid

Bei hypertensiven Patienten übt die Kombination Perindopril/Indapamid unabhängig vom Alter im Liegen und im Stehen eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung auf den diastolischen und systolischen arteriellen Blutdruck aus. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe zu einer synergistischen antihypertensiven Wirkung.

PICXEL, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie bewertete mittels Echokardiographie die Wirkung der Perindopril/Indapamid-Kombination bei linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) gegenüber einer Enalapril-Monotherapie.

In der PICXEL-Studie wurden Hypertoniepatienten mit einer LVH (definiert als linksventrikulärer Massenindex (LVMI) >120 g/m2 bei Männern und >100 g/m2 bei Frauen) für eine einjährige Behandlung in 2 Gruppen randomisiert: 2 mg Perindopril Tert-Butylamin (entsprechend 2,5 mg Perindopril-Arginin)/0,625 mg Indapamid oder 10 mg Enalapril, einmal täglich. Die Dosis konnte in Abhängigkeit der Blutdruckkontrolle erhöht werden bis 8 mg Perindopril Tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril-Arginin) und 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril einmal täglich. Nur 34% der Patienten wurden weiterhin mit Perindopril Tert-Butylamin 2 mg (entsprechend 2,5 mg Perindopril-Arginin)/Indapamid 0,625 mg behandelt (versus 20% mit Enalapril 10 mg).

Innerhalb der randomisierten Gesamtpopulation kam es am Ende der Behandlung zu einer signifikanten Abnahme des LVMI in der Perindopril/Indapamid-Gruppe (-10,1 g/m2) gegenüber der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m2). Der Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der LVMI-Änderung betrug -8,3 g/m2(95%-KI (-11,5,-5,0), p <0,0001).

Eine grössere Wirkung auf den LVMI wurde mit der Dosierung 8 mg Perindopril Tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril-Arginin)/2,5 mg Indapamid erzielt.

Hinsichtlich des arteriellen Blutdrucks betrug der geschätzte Mittelwert der Differenz zwischen den 2 Gruppen in der randomisierten Population -5,8 mmHg (95%-KI (-7,9, -3,7), p <0,0001) für den systolischen Blutdruck bzw. -2,3 mmHg (95%-KI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck zu Gunsten der Perindopril/Indapamid-Gruppe.

Perindopril

Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die antihypertensive Wirkung erreicht 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme ihr Maximum und bleibt während mindestens 24 Stunden bestehen.

Die Restblockierung des AC-Enzyms nach 24 Stunden ist hoch: Sie liegt ungefähr bei 80%.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb 1 Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der grossen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen des arteriellen Systems und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie.

Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert ausserdem das bei alleiniger Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokaliämierisiko.

Indapamid

Indapamid als Monotherapie hat eine antihypertensive, während 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.

Die antihypertensive Wirkung ist proportional zur Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefässwiderstands.

Es reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Wenn bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika eine gewisse Dosis überschritten wird, erreicht die antihypertensive Wirkung ein Plateau, wobei die Nebenwirkungen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung erfolglos ist, darf die Dosis nicht erhöht werden.

Ausserdem wurde bei hypertensiven Patienten kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid:

  • keine Wirkung auf den Fettstoffwechsel hat: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin.
  • keine Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel hat, selbst bei hypertensiven Patienten mit Diabetes mellitus.

Amlodipin

Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris lindert, ist noch nicht vollständig geklärt, aber Amlodipin reduziert die totale Ischämiebelastung durch folgende zwei Wirkungen:

  • Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Sofern die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
  • Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin auch eine Dilatation der wichtigsten koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).

Bei Hypertoniepatienten bewirkt die einmal tägliche Gabe im Liegen und im Stehen eine klinisch signifikante Senkung des arteriellen Blutdrucks, die 24 Stunden anhält. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit einer akuten Hypotonie zu rechnen.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.

Pharmakokinetik

Coveram plus

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril, Amlodipin und Indapamid verändert deren pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zur separaten Verabreichung nicht.

Perindopril

Absorption

Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert und die Spitzenkonzentration innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.

Perindopril ist eine Pro-Drug. Der aktive Metabolit Perindoprilat hat eine Bioverfügbarkeit von 27%. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril-Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.

Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.

Distribution

Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an Angiotensin-konvertierende Enzyme, liegt bei 20%, sie ist aber konzentrationsabhängig.

Metabolismus

Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind.

Elimination

Perindopril wird über den Harn ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, so dass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert. Bei moderater oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist die Behandlung mit Coveram plus 10 mg/5 mg/2,5 mg und Coveram plus 10 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.

Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Indapamid

Absorption

Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.

Die Spitzenplasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Produktes erreicht.

Distribution

Die Verteilung erfolgt über den ganzen Organismus; ausgehend von der Plasmakonzentration ergibt sich ein geschätztes apparentes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79%. Ausserdem fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (an die intraerythrozytäre Carboanhydrase).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Personen: Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten ist der Indapamidspiegel ca. 2,5-mal höher, wobei dieser Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und Cmax) ist vergleichbar mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) bei einer Dosis von 1,25 mg Indapamid.

Geschlecht: Die totale Indapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).

Niereninsuffizienz: Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der Cmax-Wert von Indapamid.

Leberinsuffizienz: Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor.

Amlodipin

Absorption

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.

Metabolismus

Amlodipin wird in der Leber intensiv zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt (Isoenzym Cytochrom-P450 (CYP) 3A4 (Hauptweg)).

Elimination

10% der Muttersubstanz und 60% der Metaboliten werden im Harn ausgeschieden. Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit variiert zwischen 35 und 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Steady-State-Konzentrationen werden nach einer Anwendungsdauer von 7 bis 8 Tagen erreicht.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Anwendung bei älteren Patienten

Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance reduziert, was im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.

Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.

Anwendung bei Niereninsuffizienz

Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Anwendung bei Leberinsuffizienz

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40-60% erhöhten AUC führt.

Präklinische Daten

Perindopril

In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.

In In vitro- und In vivo-Studien wurden keine mutagenen Effekte beobachtet.

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität festgestellt.

Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet.

Indapamid

Die höchsten oral verabreichten Dosen (40- bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten bei verschiedenen Tierarten eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptvergiftungssymptome in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation, waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen.

Tests mit Indapamid auf mutagene und karzinogene Eigenschaften zeigten negative Resultate.

Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit Ausnahme einer ungenügenden Gewichtszunahme des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Es wurden keine teratogenen Effekte festgestellt.

Perindopril/Indapamid

Die Toxizität der Perindopril/Indapamid-Kombination ist etwas höher als die der Einzelkomponenten. Bei Ratten scheinen die Nierenmanifestationen nicht potenziert zu werden. Jedoch ruft diese Kombination bei Hunden gastroenterale Toxizität und bei Ratten verstärkte maternotoxische Wirkungen hervor (im Vergleich zu Perindopril). Allerdings treten diese Wirkungen erst bei Dosierungen auf, die weit über den therapeutisch verwendeten Dosen liegen.

Amlodipin

Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg//kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die empfohlene klinische Maximaldosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.

Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

63043 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Stand der Information

Oktober 2015.

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