Tecfidera Kaps 240 Mg 56 Stk

Tecfidera Kaps 240 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dimethylfumarat.

Hilfsstoffe:

Magensaftresistente Mikrotabletten: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Talk, wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Triethylcitrat, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30%, Simeticon, Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80.

Kapselhülle und Aufdruck: Gelatine, Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), gelbes Eisenoxid (E172), Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Grün-weisse Kapseln mit magensaftresistenten Mikrotabletten zu 120 mg Dimethylfumarat mit Aufdruck «BG-12 120 mg».

Grüne Kapseln mit magensaftresistenten Mikrotabletten zu 240 mg Dimethylfumarat mit Aufdruck «BG-12 240 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tecfidera ist für die Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Behandlung mit Tecfidera muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.

Art der Anwendung

Tecfidera ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Kapseln oder ihr Inhalt sollten nicht zerkleinert, zerteilt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden, da der magensaftresistente Überzug der Mikrotabletten die gastrointestinale Verträglichkeit verbessert.

Dosierung

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt 120 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen wird die Dosis auf die empfohlene Dosis von 240 mg zweimal täglich gesteigert.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Flushing (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) und gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen verringern. Die klinische Wirksamkeit einer reduzierten Dosis (unter 240 mg zweimal täglich) wurde nicht gezeigt. Daher sollte der Zeitraum mit reduzierter Dosisgabe möglichst minimiert werden und die empfohlene Dosis (240 mg zweimal täglich) sollte innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden. Ansonsten ist der Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen.

Tecfidera sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurde bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Tecfidera wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Eine Behandlung von Patienten mit moderaten und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen oder Flushing

Bei Patienten, bei denen gastrointestinale unerwünschte Wirkungen oder Flushing auftreten, kann die Einnahme von Tecfidera mit einer Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Mässig oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion und mild, mässig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion (unter Verwendung von Child-Pugh score).

Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).

Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).

Schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.

Leukopenie <3.0× 109/l.

Lymphopenie <0.5× 109/l.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder Verdacht auf PML.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.

Behandlungsbeginn während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Während der Behandlung mit Tecfidera sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen (topischen oder systemischen) Fumarsäurederivaten vermieden werden.

Anaphylaxie und Angioödem

Nach der ersten Gabe sowie zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung kann Tecfidera eine Anaphylaxie und Angioödem verursachen. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen.

Hämatologie

Tecfidera kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Tecfidera und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0.5× 109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3.0× 109/l fand sich bei 6-7% der mit Tecfidera behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.5× 109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.

Tecfidera wurde in den klinischen Studien nicht bei Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozyten- oder Leukozytenzahl oder bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von immunmodulierenden Behandlungen untersucht, weshalb bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten ist.

Bei einer Lymphopenie <0.5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3.0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1.5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen.

Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3.0× 109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0.5× 109/l ist die Therapie mit Tecfidera zu pausieren. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Sofern sich die Blutwerte innerhalb eines Monats nicht wieder normalisieren und die Therapie mit Tecfidera nicht wieder aufgenommen werden kann bzw. es im weiteren Verlauf erneut zu einer starken Abnahme der Leuko-/Lymphozytenzahl kommt, ist ein Wechsel auf eine Therapiealternative zu erwägen.

Ein grosses Blutbild ist auch vor dem Wechsel auf eine andere Therapie empfohlen, sofern diese bekanntermassen ebenfalls eine Reduzierung der Lymphozytenzahl zur Folge haben kann.

Aktive Infektionen

Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Tecfidera nicht begonnen werden.

In den klinischen Studien mit Tecfidera war ein Absinken der Lymphozytenzahl nicht mit einer erhöhten Frequenz an Infektionen assoziiert. Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Tecfidera ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.

Opportunistische Infektionen/Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Im Rahmen einer klinischen Studie ereignete sich ein tödlich verlaufender Fall von PML unter der Behandlung mit Tecfidera, der im Rahmen einer schweren und prolongierten Lymphopenie auftrat, welche ein bekannter Risikofaktor für opportunistische Infektionen wie z.B. PML ist. Vorhandene Daten mit weiteren PML Fällen unter der Behandlung mit Fumarsäureestern unterstützen diesen Zusammenhang. Weitere Meldungen von PML Fällen wurden unter der Behandlung mit Tecfidera gemeldet. Wurde eine PML bestätigt, war die Ursache auf eine vorangegangene, langjährige Exposition mit Natalizumab zurückzuführen, ein bekannter Risikofaktor für eine PML. Bei einem Wechsel von Immunsuppressiva auf Tecfidera ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.

Impfung

Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Tecfidera wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Lebendimpfstoffe haben ein potentielles Risiko einer klinischen Infektion und sind während einer Behandlung mit Tecfidera nicht empfohlen.

Die Wirksamkeit von Impfungen während einer Behandlung mit Tecfidera wurde in den klinischen Studien nicht untersucht.

Leber- und Nierenfunktion

In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Tecfidera Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoffkonzentration im Serum sowie eine Urinanalyse inklusive Protein und Harnsediment) sowie der Leberfunktion (ALT, AST, Gamma-GT und alkalische Phosphatase) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung jeglichen Schweregrades darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Tecfidera sollte bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Behandlung mit Tecfidera von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischen Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.

Funktionsstörungen der Gefässe

Tecfidera kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut). In placebo-kontrollierten Studien in Patienten mit Multipler Sklerose hatten 34% unter der Behandlung mit Tecfidera ein Flushing, verglichen mit 5% unter Placebo.

Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Tecfidera und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf. Die Einnahme von Tecfidera zusammen mit der Nahrung, eine passagere vorangegangene Einnahme von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure oder eine zeitweise Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann die Häufigkeit von Flushing reduzieren. Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Karzinogenität

In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und -karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.

Interaktionen

Tecfidera wurde nicht zusammen mit anti-neoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Tecfidera kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und sollte daher vermieden werden. Patienten, die bereits mit Immunsuppressiva behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen. Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass die Immunkompetenz wieder ausreichend hergestellt ist. Bei klinischen Multiple Sklerose-Studien war die gleichzeitige Behandlung von Schüben mittels kurzfristiger Anwendung von intravenösen Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Infektionsrate assoziiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera in Kombination mit immunmodulierenden Therapien (Beta-Interferone, Glatirameracetat) wurde in klinischen Studien noch nicht abschliessend und in pharmakokinetischen Studien nicht ausreichend untersucht. Bei einer entsprechenden Kombination ist daher Vorsicht geboten.

Beim Menschen wird Dimethylfumarat vor Erreichen der systemischen Zirkulation extensiv durch Esterasen metabolisiert, und eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems. In-vitro-Studien mit CYP-Hemmung und CYP-Induktion, eine Studie mit p‑Glycoprotein sowie Proteinbindungsstudien mit Dimethylfumarat und Monomethylfumarat (einem Primärmetaboliten von Dimethylfumarat) ergaben keine möglichen Risiken für Arzneimittelinteraktionen.

Die gleichzeitige Gabe der bei Patienten mit Multipler Sklerose angewendeten Arzneimittel, intramuskulär verabreichtes Interferon beta-a und Glatirameracetat subkutan, wurde hinsichtlich möglicher Interaktionen mit Dimethylfumarat in gesunden Probanden in zwei pharmakokinetischen Interaktionsstudien untersucht. Es wurde formal keine Veränderung des pharmakokinetischen Profils von Dimethylfumarat festgestellt. Allerdings wurden in diesen Interaktionsstudien lediglich Einzeldosen der interagierenden Substanzen verabreicht und die Studiendauer war zu kurz, um pharmakodynamische Interaktionen oder eine schlechtere Verträglichkeit bei gemeinsamer Verabreichung beurteilen zu können.

Die Verabreichung von 325 mg (oder einer äquivalenten Menge) nicht magensaftresistenter Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor Tecfidera während 4 Tagen veränderte das pharmakokinetische Profil von Tecfidera nicht und reduzierte in einer Studie an gesunden Freiwilligen das Auftreten und die Schwere von Flushing.

Bei Patienten, die Tecfidera anwenden und gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann sich das Risiko unerwünschter renaler Reaktionen (z.B. Proteinurie) erhöhen (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es gibt keine ausreichenden und gut-kontrollierten Daten zur Anwendung von Dimethylfumarat bei schwangeren Frauen. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Während der Schwangerschaft wird Tecfidera nicht empfohlen. Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Tecfidera schwanger wird, sollte eine Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Tecfidera sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Befund der Patientin eine Behandlung zwingend erfordert und der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Tecfidera unterbrochen werden soll. Dabei müssen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥10%) bei Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, waren Flushing und gastrointestinale Ereignisse (d.h. Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Tecfidera führten (Inzidenz >1%), waren Flushing (3%) und gastrointestinale Ereignisse (4%).

Insgesamt 2'468 Patienten haben Tecfidera in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu vier Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 3'588 Personenjahren. Etwa 1'056 Patienten haben eine mehr als zweijährige Behandlung mit Tecfidera erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.

Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Tecfidera häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1'529 Patienten mit Tecfidera während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2'371 Personenjahren behandelt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Tecfidera zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.

Die unerwünschten Wirkungen sind mit den entsprechenden Termini nach MedDRA unter der jeweiligen MedDRA Systemorganklasse angegeben. Die Häufigkeiten der untenstehenden unerwünschten Wirkungen sind gemäss den folgenden Kategorien angegeben:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Gastroenteritis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Lymphopenie, Leukopenie.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Gefühl des Brennens.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Flushing (35%, Placebo: 4%).

Häufig: Hitzewallungen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (14%, Placebo: 11%), Übelkeit (12%, Placebo: 9%), Oberbauchschmerzen (10%, Placebo: 6%), Bauchschmerzen (10%, Placebo: 5%).

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Gastritis, gastrointestinale Störung.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag, Erythem.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Proteinurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Hitzegefühl.

Untersuchungen

Sehr häufig: Präsenz von Ketonen im Harn (63%, Placebo: 26%).

Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Leukozytenzahl verm­indert

In Tabelle 1 sind die behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche bei ≥1% der mit Tecfidera behandelten Patienten und mit mindestens ≥1% höherer Inzidenz als unter Placebo-Einnahme in den beiden Phase 2 placebokontrollierten Studien auftraten.

Unerwünschte WirkungPlaceboN=771240 mg Tecfidera 2× täglichN=769
Flush33 (4.3%)265 (34.5%)
Nasopharyngitis159 (20.6%)170 (22.1%)
Diarrhö83 (10.8%)107 (13.9%)
Harnwegsinfektion95 (12.3%)107 (13.9%)
Infektion der oberen Atemwege87 (11.3%)99 (12.9%)
Übelkeit67 (8.7%)93 (12.1%)
Oberbauchschmerzen45 (5.8%)76 (9.9%)
Bauchschmerzen37 (4.8%)73 (9.5%)
Proteinurie59 (7.7%)67 (8.7%)
Erbrechen37 (4.8%)65 (8.5%)
Juckreiz30 (3.9%)62 (8.1%)
Hautausschlag26 (3.4%)58 (7.5%)
Hitzewallung16 (2.1%)52 (6.8%)
Albumin im Urin27 (3.5%)46 (6.0%)
Alaninaminotransferase erhöht38 (4.9%)45 (5.9%)
Gastroenteritis28 (3.6%)42 (5.5%)
Erythem10 (1.3%)36 (4.7%)
Dyspepsie20 (2.6%)35 (4.6%)
Mikroalbuminurie24 (3.1%)35 (4.6%)
Aspartataminotransferase erhöht18 (2.3%)33 (4.3%)
Gastritis11 (1.4%)22 (2.9%)
Brennendes Gefühl13 (1.7%)21 (2.7%)
Abdominale Beschwerden11 (1.4%)19 (2.5%)
Gastrointestinale Störung8 (1.0%)18 (2.3%)
Lymphopenie2 (0.3%)18 (2.3%)
Blut im Urin7 (0.9%)16 (2.1%)
Mundtrockenheit6 (0.8%)16 (2.1%)
Parathormon im Blut erhöht6 (0.8%)15 (2.0%)
Hitzegefühl2 (0.3%)15 (2.0%)
Rhinorrhö8 (1.0%)15 (2.0%)
Allergische Dermatitis5 (0.6%)13 (1.7%)
Leukozytenzahl vermindert1 (0.1%)13 (1.7%)
Dysästhesie5 (0.6%)12 (1.6%)
Überempfindlichkeit2 (0.3%)11 (1.4%)
Gewichtsabnahme3 (0.4%)11 (1.4%)
Otitis media1 (0.1%)10 (1.3%)
Lymphozytenzahl vermindert1 (0.1%)9 (1.2%)

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Flushing

In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% versus 4%) und Hitzewallungen (7% versus 2%) bei Patienten unter Tecfidera höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Überempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).

Gastrointestinal

Die Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (z.B. Diarrhö [14% versus 11%], Übelkeit [12% versus 9%], Oberbauchschmerzen [10% versus 6%], Bauchschmerzen [10% versus 5%], Erbrechen [9% versus 5%] und Dyspepsie [5% versus 3%]) war bei Patienten unter Tecfidera gesamthaft höher als bei Patienten unter Placebo (48% versus 36%). Die Inzidenz von Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten. Vier Prozent (4%) der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen ab. Schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Wirkungen einschliesslich Gastroenteritis und Gastritis wurden bei weniger als 1% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet.

Lebertransaminasen

In placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Tecfidera im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) >1× ULN und <3× ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Tecfidera auf (versus 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Tecfidera behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Tecfidera und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.

Renal

In placebokontrollierten Studien trat eine Proteinurie bei den mit Tecfidera behandelten Patienten häufiger auf (9%) als in der Placebogruppe (7%). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit dem Nieren- oder Harnsystem war bei den mit Tecfidera und Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Es gab keine Meldungen eines schwerwiegenden Nierenversagens. Proteinwerte in der Harnanalyse von 1+ oder höher traten in der mit Tecfidera behandelten Gruppe und in der Placebogruppe vergleichbar häufig auf (43% bzw. 40%). Die Laborwerte der Proteinurie waren in der Regel nicht progredient. Verglichen mit den Patienten in der Placebogruppe wurde bei den mit Tecfidera behandelten Patienten ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet, auch bei solchen Patienten mit 2 aufeinanderfolgenden Proteinurie-Ereignissen (≥1+).

Hämatologie

In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Tecfidera nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0.5× 109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0.2× 109/l wurde bei 1 mit Tecfidera behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 109/l.

Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Tecfidera vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.8× 109/l oder 0.5× 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.

Auffälligkeiten der Laborwerte

In den placebokontrollierten Studien waren die Werte für Harnketone (1+ oder höher) bei den mit Tecfidera behandelten Patienten höher (45%) als bei den Patienten in der Placebogruppe (10%). In den klinischen Studien wurden keine ungünstigen klinischen Konsequenzen beobachtet.

Bei den mit Tecfidera behandelten Patienten verringerte sich der Spiegel an 1,25-Dihydroxyvitamin D im Vergleich zur Placebogruppe (mediane prozentuale Verringerung nach 2 Jahren um 25% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe), während sich die Werte für Parathormon (PTH) bei den mit Tecfidera behandelten Patienten relativ zur Placebogruppe erhöhten (medianer prozentualer Anstieg nach 2 Jahren um 29% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe). Die mittleren Werte blieben bei beiden Parametern im Normbereich.

Post-Marketing Erfahrung

Anaphylaxie und Angioödem

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Tecfidera allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem mit Symptomen wie unter anderem Urticaria, Atembeschwerden und Schwellungen des Rachens und der Zunge gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig gemeldet wurden, aus einer unbekannten Populationsgrösse, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktionen exakt zu bestimmen.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Überdosierung von Tecfidera werden Überwachung und unterstützende Behandlung gemäss medizinischer Indikation empfohlen. Es sind weder therapeutische Massnahmen zur Beschleunigung der Elimination noch ein Antidot bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07XX09

Wirkungsmechanismus

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethyl­fumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.

Dimethylfumarat verringert entzündliche Reaktionen sowohl in peripheren als auch zentralen Zellen und fördert die Zytoprotektion von Zellen des zentralen Nervensystems gegen toxische Faktoren, wobei es positive Wirkungen auf Signalwege zeigt, welche die Pathologie der Multiplen Sklerose bekanntermassen negativ beeinflussen. Der Mechanismus, über den Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausübt, ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das Immunsystem

In präklinischen und klinischen Studien zeigte Tecfidera antiinflammatorische und immunmodulierende Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Primärmetabolit von Dimethylfumarat, verringerten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschliessende Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf inflammatorische Stimuli und beeinflussten darüber hinaus in klinischen Studien über eine Herunterregulation von pro-inflammatorischen Zytokinprofilen (TH1, TH17) die Phänotypen der Lymphozyten in Richtung anti-inflammatorischer Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigt in mehreren Modellen der entzündlichen und neuroinflammatorischen Schädigung eine therapeutische Aktivität und scheint auch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu fördern.

In Phase-3-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenwerte nach der Behandlung mit Tecfidera während dem ersten Jahr im Durchschnitt um ungefähr 30% des Ausgangswerts und erreichten ein nachfolgendes Plateau. Die anti-inflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkungen erscheinen konsistent mit der signifikanten klinischen Aktivität, mit der Tecfidera Gehirnläsionen und Schübe bei Patienten mit Multipler Sklerose reduziert.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

In präklinischen Studien konnte Monomethylfumarat in das zentrale Nervensystem eindringen und förderte dort zyto- und neuroprotektive Reaktionen. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat verbessern signifikant die Zellviabilität in Primärkulturen von Astrozyten und Neuronen nach oxidativer Belastung, was darauf hindeutet, dass Monomethylfumarat und Dimethylfumarat auf direktem Weg eine Neurodegeneration in Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Modelle der akuten neurotoxischen Schädigung und genetische Modelle für neurodegenerative Erkrankungen bestätigen, dass Dimethylfumarat einen therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Verringerung neuronaler und funktioneller Schädigung infolge verschiedener Arten toxischer Stimuli und anderer Formen des mit neurodegenerativen Erkrankungszuständen einhergehenden zellulären Stresses bietet. Diese präklinischen Daten in Kombination mit bildgebenden und funktionellen Endpunkten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Tecfidera einen neuroprotektiven Nutzen für das zentrale Nervensystem begünstigen kann.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [Studie 1 (DEFINE), 1'234 Patienten und Studie 2 (CONFIRM), 1'417 Patienten] an Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.

In Studie 1 und in Studie 2 wurde Tecfidera entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (Studie 1: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; Studie 2: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. Studie 2 enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).

Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 1: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 2: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.

Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Tecfidera behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in Studie 1 (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in Studie 2 (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.

Tecfidera zeigte nur in Studie 1, nicht jedoch in Studie 2, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.

Tabelle 2: Klinische Resultate der Studie 1 (DEFINE) und Studie 2 (CONFIRM)

Studie 1(DEFINE)Studie 2(CONFIRM)
PlaceboTecfidera 240 mg zweimal täglichPlaceboTecfidera 240 mg zweimal täglichGlatiramer-acetat

Klinische Endpunktea

Anzahl Probanden408410363359350
Annualisierte Schubrate0,3640,172***0,4010,224***0,286*
Verhältnis (95%-KI)0,47 (0,37, 0,61)0,56 (0,42, 0,74)0,71 (0,55, 0,93)
Anteil der Patienten mit einem Schub0,4610,270***0,4100,291**0,321**
Hazard Ratio (95%-KI)0,51 (0,40, 0,66)0,66 (0,51, 0,86)0,71 (0,55, 0,92)
Anteil der Patienten mit einem bestätigten Fortschreiten der Behinderung nach 12 Wochen0,2710,164**0,1690,128#0,156#
Hazard Ratio (95%-KI)0,62 (0,44, 0,87)0,79 (0,52, 1,19)0,93 (0,63, 1,37)
Anteil der Patienten mit einem bestätigten Fortschreiten der Behinderung nach 24 Wochen0.1690.128#0.1250.078#0.108#
Hazard Ratio (95%-KI)0.77 (0.52, 1.14)0.62 (0.37, 1.03)0.87 (0.55, 1.38)

MRT Endpunkteb

Anzahl Probanden165152144147161
Mittlere (mediane) Anzahl neuer oder sich vergrössernder T2-Läsionen während 2 Jahren16,5 (7,0)3,2 (1,0)***19,9 (11,0)5,7 (2,0)***9,6 (3,0)***
Mittleres Läsionsverhältnis (95%-KI)0,15 (0,10, 0,23)0,29 (0,21, 0,41)0,46 (0,33, 0,63)
Mittlere (mediane) Anzahl von Gd-Läsionen nach 2 Jahren1,8 (0)0,1 (0)***2,0 (0,0)0,5 (0,0)***0,7(0,0)**
Odds Ratio (95%-KI)0,10 (0,05, 0,22)0,26 (0,15, 0,46)0,39 (0,24, 0,65)
Mittlere (mediane) Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen während 2 Jahren5,7 (2,0)2,0 (1,0)***8,1 (4,0)3,8 (1,0)***4,5 (2,0)**
Mittleres Läsionsverhältnis(95%-KI)0,28 (0,20, 0,39)0,43 (0,30, 0,61)0,59 (0,42, 0,82)

a Alle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-Treat-Analysen;

b für die MRT-Analysen wurde die MRT-Kohorte verwendet;

* P-Wert <0.05;

** P-Wert <0.01;

*** P-Wert <0.0001;

# Statistisch nicht signifikant.

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung unterliegt Tecfidera (Dimethylfumarat) einer raschen präsystemischen Hydrolyse durch Esterasen und wird in seinen ebenfalls aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Dimethylfumarat ist nach oraler Verabreichung von Tecfidera im Plasma nicht quantitativ bestimmbar. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Probanden erhoben.

Absorption

Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2.5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Kapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1.72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8.02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.

Nahrung scheint keine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition gegenüber Dimethylfumarat zu haben. Tecfidera sollte jedoch aufgrund der verbesserten Verträglichkeit bezüglich Flushing oder unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darmtrakt zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen variiert nach oraler Verabreichung von 240 mg Tecfidera zwischen 60 l und 90 l. Die Bindung von Monomethylfumarat an humane Plasmaproteine beträgt im Allgemeinen zwischen 27% und 40%.

Biotransformation

Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0.1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.

Elimination

Die Abatmung von CO2 stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15.5% bzw. 0.9% der Dosis bei.

Die terminale Halbwertszeit von Monomethylfumarat ist kurz (etwa 1 Stunde), und nach 24 Stunden ist bei der Mehrzahl der Personen kein zirkulierendes Monomethylfumarat mehr vorhanden. Nach Mehrfachdosierung von Dimethylfumarat im Rahmen des therapeutischen Regimes tritt keine Kumulation der Ausgangssubstanz oder von Monomethylfumarat ein.

Linearität

Nach Einzel- sowie nach Mehrfachdosierung erhöht sich die Exposition gegenüber Dimethylfumarat im untersuchten Dosisbereich von 120 mg bis 360 mg annähernd dosisproportional.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss Cmax und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.

Geschlecht und Alter hatten keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.

Pädiatrische Population

Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Dimethylfumarat und Monomethylfumarat erwiesen sich in einer Serie von In-vitro-Tests (Ames, Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen) als negativ. Dimethylfumarat erwies sich im In-vivo-Micronucleus-Test an Ratten als negativ.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war die Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. unter einer der empfohlenen Dosis für den Menschen entsprechenden Exposition (AUC), erhöht. Bei Ratten war die Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. unter etwa einer dreifach höheren Exposition als der empfohlenen Dosis für den Menschen, erhöht. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Bei männlichen Ratten wurde unter dem 1.5-fachen der empfohlenen Dosis eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Die Inzidenz von Plattenepithelpapillomen und -karzinomen in der Pars nonglandularis des Magens (Pars proventricularis) war bei Mäusen bei einer Exposition, die der empfohlenen Dosis für den Menschen entsprach, und bei Ratten bei einer Exposition, die unter der für den Menschen empfohlenen Dosis lag, erhöht. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Nagetieren entsprechenden Magenabschnitt.

Toxikologie

Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0.8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Kapseln durchgeführt.

Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Unter täglicher oraler Dosierung von Dimethylfumarat während 12 Monaten wurden bei Hunden und Affen kortikale Atrophien sowie bei Affen Einzelzellnekrosen und interstitielle Fibrosen ohne Sicherheitsabstand zur klinischen Exposition beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Ratten zeigten eine Degeneration des Keimepithels der Hodenkanäle und der Spermatiden, Leydig-Zellhyperplasien und Adenome. Hunde hatten verkümmerte Keimepithelien der Hodenkanäle, Hypospermien, sowie verkleinerte Hoden- und Nebenhodengewichte. Für diese Befunde konnte kein Sicherheitsabstand zu klinisch relevanten Expositionen berechnet werden. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

In der Pars proventricularis des Magens von Mäusen und Ratten wurden in Studien einer Dauer von drei Monaten oder länger Hyperplasie und Hyperkeratose des Plattenepithels, Entzündungen, Plattenepithelpapillome und Plattenepithelkarzinome beobachtet. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Mäusen und Ratten entsprechenden Magenabschnitt.

In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer 2-Jahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.

Reproduktionstoxizität

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an männliche Ratten in Dosen von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarung hatte bis zur höchsten geprüften Dosis (mindestens das 2-fache der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC) keinen Einfluss auf die männliche Fertilität.

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an weibliche Ratten in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag vor und während der Paarung sowie bis zum 7. Schwangerschaftstag induzierte während 14 Tagen eine Reduktion der Anzahl Östrus-Stadien und erhöhte die Anzahl der Tiere mit verlängertem Diöstrus unter der höchsten getesteten Dosis. Für die Störung des Zyklus und für die Embryolethalität konnte ein Sicherheitsabstand von 2 zur klinischen Exposition berechnet werden.

Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0.48 bis 0.64 beziehungsweise 0.1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu unerwünschten Wirkungen und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen). Der Sicherheitsabstand bei NOAEL zu klinisch relevanten Expositionen betrug 1 bis 2. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei 150 mg/kg/Tag zu Schwangerschaftsabbrüchen und bei 75 mg/kg/Tag zu verringerten maternalen Körpergewichten. Ein Sicherheitsabstand von 5 konnte bei NOEL zur klinischen Exposition berechnet werden.

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an Ratten während der Gravidität und Laktation resultierten unter dem Elffachen der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC in niedrigerem Körpergewicht der F1-Nachkommen und Verzögerung der Geschlechtsreife der männlichen Tiere der F1-Generation. Der Sicherheitsabstand bei NOAEL zu klinisch relevanten Expositionen betrug 1 bis 2. Wirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen wurden nicht beobachtet. Das verminderte Körpergewicht der F1-Nachkommen wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren. Unter 30 °C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

62831 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Mai 2015.

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