Fraxiparine 0.3 Ml Inj Loes 10 Fertigspr 0.3 Ml

Fraxiparine 0.3 Ml Inj Loes 10 Fertigspr 0.3 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nadroparinum calcicum.

Hilfsstoffe: Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fraxiparine

Fertigspritzen 0,2 ml à ca. 17 mg Nadroparin corresp. 1'900 I.E. anti-Xa.

Fertigspritzen 0,3 ml à ca. 25 mg Nadroparin corresp. 2'850 I.E. anti-Xa.

Fertigspritzen 0,4 ml à ca. 33 mg Nadroparin corresp. 3'800 I.E. anti-Xa.

Graduierte Fertigspritzen 0,6 ml à ca. 50 mg Nadroparin corresp. 5'700 I.E. anti-Xa.

Graduierte Fertigspritzen 0,8 ml à ca. 67 mg Nadroparin corresp. 7'600 I.E. anti-Xa.

Graduierte Fertigspritzen 1 ml à ca. 83 mg Nadroparin corresp. 9'500 I.E. anti-Xa.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

-Prophylaxe der thrombo-embolischen Erkrankung venösen Ursprungs in der abdominalen und orthopädischen Chirurgie.

-Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes in Kombination mit Acetylsalicylsäure.

-Prophylaxe der Gerinnung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse.

-Behandlung der tiefen Venenthrombosen.

Bei ausgedehnten proximalen Phlebothrombosen, insbesondere bei Beckenvenenthrombosen und bei Patienten mit Lungenembolien in der Anamnese, soll bis zum Vorliegen weiterer Studien die Behandlung mit unfraktioniertem, intravenösem Heparin erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Technik der subkutanen Injektion

Die subkutane Injektion wird gewöhnlich in das Fettgewebe des Unterbauches appliziert, abwechslungsweise rechts und links der Mittellinie auf der Höhe der Crista iliaca. Dazu wird mit zwei Fingern eine Hautfalte gebildet und während der gesamten Injektionsdauer festgehalten. Die Nadel wird senkrecht eingestochen. Nach erfolgter Injektion die Nadel senkrecht zur Abdominaloberfläche herausziehen.

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Übliche Tagesdosis/Dosisintervall

Prophylaktische Behandlung der venösen thrombo-embolischen Erkrankung

In der Abdominalchirurgie

Die erste Fraxiparine-Injektion soll ca. 2 Stunden vor der Intervention erfolgen. Die Standard-Dosierung ist 1 subkutane Injektion von 2'850 I.E. anti-Xa (0,3 ml) täglich.

In der Orthopädie

Verabreichungsrhythmus:die Prophylaxe basiert ebenfalls auf einer täglichen subkutanen Fraxiparine-Injektion.

1. Injektion: 12 Stunden vor der Intervention.

2. Injektion: 12 Stunden nach der Intervention.

3. Injektion: 24 Stunden nach der Intervention.

Die Prophylaxe muss in jedem Fall während der gesamten Risikoperiode und mindestens bis zur aktiven Mobilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Bei chirurgischen Eingriffen mit mässigem Thrombogeneserisikound wenn die Patienten kein hohes Thromboembolierisiko aufweisen, lässt sich eine effiziente Prävention von Thromboembolien durch die tägliche Injektion einer Dosis von 2'850 I.E. erzielen.

Beispielsweise und in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten werden beichirurgischen Eingriffen mit hohem Thrombogeneserisiko (Hüft- und Knieoperationen) folgende Dosierungen empfohlen:

Fraxiparine-Mengen pro Injektion und pro Tag

Körpergewicht (kg)

vor der Operation bis inklusive 3. Tag nach der Operation

ab 4. Tag nach der Operation

≤50

51-70

71-95

1'900 I.E. anti-Xa (0,2 ml)

2'850 I.E. anti-Xa (0,3 ml)

3'800 I.E. anti-Xa (0,4 ml)

2'850 I.E. anti-Xa (0,3 ml)

3'800 I.E. anti-Xa (0,4 ml)

5'700 I.E. anti-Xa (0,6 ml)

Für Patienten mit über 95 kg Körpergewicht beträgt die zu verabreichende Dosierung 38 I.E./kg/Tag an den ersten 3 Tagen nach der Operation (950 I.E. = 0,1 ml), dann 57 I.E./kg/Tag ab dem 4. Tag nach der Operation.

Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes

Nadroparin wird zweimal täglich in Form von 2 subkutanen Injektionen (alle 12 Stunden) zu jeweils 86 I.E. anti-Xa/kg in Kombination mit Acetylsalicylsäure verabreicht (empfohlene Dosierungen: 75 bis 325 mg oral). Die initiale Dosis muss in Form einer i.v. Bolus-Injektion verabreicht werden, auf die unverzüglich eine subkutane Injektion von 86 I.E. anti-Xa/kg folgt.

Die Therapiedauer ist auf 6 Tage beschränkt. In Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten werden folgende Dosierungen empfohlen:

Körpergewicht

(kg)

Fraxiparine Menge pro Injektion

Initialer i.v. Bolus

2 Injektionen s.c./Tag

(alle 12 Stunden)

<50

0,4 ml

3'800 I.E. anti-Xa (0,4 ml)

50 - 59

0,5 ml

4'750 I.E. anti-Xa (0,5 ml)

60 – 69

0,6 ml

5'700 I.E. anti-Xa (0,6 ml)

70 - 79

0,7 ml

6'650 I.E. anti-Xa (0,7 ml)

80 - 89

0,8 ml

7'600 I.E. anti-Xa (0,8 ml)

90 - 99

0,9 ml

8'550 I.E. anti-Xa (0,9 ml)

> 100

1,0 ml

9'500 I.E. anti-Xa (1,0 ml)

Gerinnungshemmung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse

Eine individuelle Optimierung der Dosis ist unter Berücksichtigung der technischen Eigenschaften der Dialyse notwendig. Zu Beginn der Dialysesitzung wird Fraxiparine für gewöhnlich als einmalige Dosis von 65 I.E. anti-Xa/kg in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs verabreicht. Als Richtlinie werden für Patienten, die keine hohen Blutungsrisiken aufweisen, die folgenden Dosen in Abhängigkeit von ihrem Körpergewicht empfohlen:

Körpergewicht (kg)

Zu Beginn der Dialysesitzung injizierte Fraxiparine-Mengen

<50

2850 I.E. (0,3 ml)

50-69

3800 I.E. (0,4 ml)

> 70

5700 I.E. (0,6 ml)

Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko, die einer Dialyse bedürfen, kann diese mit der Hälfte der Dosis durchgeführt werden.

Bei Hämodialysen, die länger als 4 Stunden dauern, kann eine zusätzliche Dosis verabreicht werden, die geringer ist als die erste.

Bei den folgenden Dialysen sollte die Dosierung den ursprünglich beobachteten Wirkungen angepasst werden.

Behandlung der ausgebildeten tiefen Venenthrombosen

Fraxiparine wird im Rhythmus von einer Injektion alle 12 Stunden während ca. 10 Tagen subkutan verabreicht. Die Injektionsdosis wird dem Gewicht des Patienten angepasst (so wie sie in den klinischen Studien bestimmt wurde) und beträgt 85 I.E. anti-Xa pro kg Körpergewicht.

Um die Therapie zu erleichtern, wird aus Sicherheitsgründen empfohlen, die Fertigspritzen zu benützen. Als Beispiel werden folgende Dosierungen vorgeschlagen:

Körpergewicht

(kg)

Fraxiparine-Mengen/Injektion2 Injektionen/Tag

<50

50-59

60-69

70-79

80-89

> 90

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

Für Patienten mit über 100 kg Körpergewicht oder wenn sich eine genauere Anpassung der Dosis an das Gewicht des Patienten als nötig erweisen sollte, sind graduierte Fertigspritzen zu 1 ml (9'500 I.E.) erhältlich.

Bemerkungen

Obwohl die Anti-Xa-Aktivität nicht unbedingt mit der therapeutischen Wirksamkeit korreliert ist, kann sie gemessen werden, um die individuelle Sensibilität der Patienten zu bestimmen, insbesondere im Fall der klinischen Wirkungslosigkeit, von Blutungen oder Niereninsuffizienz. Die Blutentnahme muss im Allgemeinen am 2. Behandlungstag zwischen der 3. und 4. Stunde nach der Injektion vorgenommen werden. Die Bestimmung erfolgt normalerweise nach dem amidolytischen Verfahren, wobei der zu berücksichtigende therapeutische Bereich im Allgemeinen zwischen 0,5 und 1 I.E. anti-Xa amidolytisch liegt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nadroparin Calcium wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, vorausgesetzt dass keine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Es wird empfohlen, vor Einleitung der Behandlung die Nierenfunktion abzuklären (siehe nachfolgenden Abschnitt «Nierenfunktionsstörung» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

-Thromboembolieprophylaxe

Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über oder gleich 50 ml/min) nicht erforderlich.

Eine mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung ist mit einer erhöhten Nadroparin-Exposition assoziiert. Diese Patienten tragen ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien und Blutungen.

Falls eine Dosisreduktion bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤ ClCr <50 ml/min) vom verschreibenden Arzt, unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren für Blutungen und Thromboembolien, als angemessen erachtet wird, sollte die Dosis, womöglich unter Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität, angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wird die Anwendung von Fraxiparine auch in präventiven Indikationen nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

-Behandlung der ausgebildeten tiefen Venenthrombosen, der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes

Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über oder gleich 50 ml/min) nicht erforderlich.

Die Anwendung von Fraxiparine in kurativer Dosis bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤ ClCr <50 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nadroparin in therapeutischer Dosierung ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor.

Spinal-/Epidural-Anästhesie/spinale Lumbalpunktion

Die speziellen Empfehlungen zum Zeitpunkt der Gabe von Nadroparin im Rahmen der Spinal-/Epiduralanästhesie bzw. der spinalen Lumbalpunktion sollten befolgt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

-Allergische Reaktionen auf Nadroparin oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

-Vorgeschichte von Thrombozytopenie unter Nadroparin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

-Thrombozytopenie bei Patienten, welche in Gegenwart von Nadroparin einen positiven In-vitro-Aggregationstest aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

-Aktive Blutung oder erhöhtes Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Hämostasestörungen mit Ausnahme von disseminierter intravaskulärer Koagulation, die nicht durch Heparin induziert ist.

-Heparinintoleranz.

-Hämorrhagische Manifestationen oder Diathesen (mit Ausnahme derjenigen, die auf eine Verbrauchskoagulopathie hinweisen).

-Organische Läsionen, die bluten könnten (zum Beispiel: Magen-Darm-Ulzera im Entwicklungsstadium).

-Hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insult.

-Akute bakterielle Endokarditis.

-Nach chirurgischen Eingriffen an Gehirn und Rückenmark.

-Schwere und unkontrollierte Hypertonie.

-Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) bei Patienten in kurativer Behandlung, abgesehen von der speziellen Situation der Dialyse.

-Die Therapie von Phlebothrombosen mit niedrigmolekularen Heparinen ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, bis umfassendere Informationen vorliegen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

-Aufgrund eines durch Heparin-induzierten Thrombozytopenie-Risikos immunologischen Ursprungs wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der Behandlung mit Nadroparin regelmässig (mindestens wöchentlich) zu überprüfen.

-Einige seltene Fälle von Thrombozytopenie, gelegentlich schwerwiegender Natur, sind beobachtet worden. Diese kann, muss aber nicht, mit einer arteriellen oder venösen Thrombose verbunden sein. In solchen Fällen muss die Behandlung abgesetzt werden. Diese Diagnose sollte in folgenden Fällen in Betracht gezogen werden:

-Thrombozytopenie

-jeglicher signifikanter Abfall der Plättchenzahl (30–50% des Basiswertes)

-Verschlechterung der initialen Thrombose während der Therapie

-während der Therapie auftretende Thrombose

-disseminierte intravasale Koagulation.

Diese Effekte sind möglicherweise von immuno-allergischer Natur und treten im Falle einer ersten Behandlung zwischen dem 5. und dem 21. Behandlungstag auf, können aber bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese auch sehr viel früher auftreten.

-Bei Patienten mit einer durch (entweder unfraktioniertes oder niedermolekulares) Heparin verursachten Thrombozytopenie in der Vorgeschichte kann eine Behandlung mit Nadroparin in Betracht gezogen werden, wenn die Heparin-Behandlung unerlässlich ist. In derartigen Fällen müssen eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Plättchenzahl mindestens täglich erfolgen. Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Behandlung sofort abgebrochen werden, da Fälle frühzeitiger Rezidive beschrieben worden sind.

-Bei Patienten, die eine durch Nadroparin bedingte Thrombozytopenie aufweisen, muss Nadroparin nach Möglichkeit durch eine andere Antithrombotika-Klasse abgelöst werden. Wenn dieser Medikationstyp nicht verfügbar ist, kann die Substitution durch ein anderes niedermolekulares Heparin in Betracht gezogen werden, wenn die Heparin-Behandlung sich als unumgänglich erweist. In diesem Fall muss die Überwachung mindestens täglich erfolgen, und die Behandlung muss so kurz wie möglich sein, denn es sind Fälle beschrieben worden, in denen die Thrombozytopenie trotz der Substitution durch ein anderes Heparin fortbestand.

-Es wurde über Einzelfälle berichtet, in denen ein niedermolekulares Heparin auch nach einem negativem Thrombozytenaggregationstest eine Thrombozytopenie verursacht hat. Bei Verdacht oder anamnestischen Hinweisen auf eine Thrombozytopenie ist eine Thrombozytenzählung indiziert.

In vitro durchgeführte Thrombozytenaggregationstests liefern nur eine begrenzte Information für die Diagnose einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie.

Risikoerkrankungen

Bei der Verabreichung von Nadroparin in folgenden Situationen ist Vorsicht geboten, da das Blutungsrisiko erhöht sein kann:

-Leberinsuffizienz.

-Niereninsuffizienz (eventuell Reduzierung der Dosen).

Nadroparin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, was bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erhöhten Nadroparin-Expositionen führt (siehe «Pharmakokinetik – Niereninsuffizienz»). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion tragen ein erhöhtes Risiko für Blutungen und sollten mit Vorsicht behandelt werden.

-Bei Patienten, die eine mittelschwere Niereninsuffizienz aufweisen: die Anwendung von Fraxiparine in kurativer Dosis wird nicht empfohlen.

-Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/Min.): die Verordnung von Fraxiparine ist bei kurativen Indikationen – abgesehen von der besonderen Situation der Dialyse – kontraindiziert und wird bei präventiven Indikationen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

-Schwere arterielle Hypertonie.

-Magen-Darm-Ulzera in der Vorgeschichte (oder im Fall anderer, früherer, zu Blutungen neigender Organläsionen).

-Gefässerkrankung der Aderhaut unabhängig von der Ätiologie.

-Chirurgischer Eingriff am Auge.

Ältere Patienten

Bei betagten Patienten ist die Elimination leicht verzögert. Diese Veränderung hat keinen Einfluss auf die Dosen und den Rhythmus der Injektionen zur Präventivbehandlung, solange die Nierenfunktion dieser Patienten innerhalb annehmbarer Grenzen bleibt, das heisst nur geringfügig verändert ist. Bei kurativer Behandlung wird die Messung der Anti-Xa-Aktivität empfohlen.

Vor Einleitung einer Nadroparin-Behandlung bei betagten Patienten von 75 Jahren und darüber ist es unerlässlich, die Nierenfunktion mit Hilfe der Cockcroft-Formel zu evaluieren: Clcr = [(140 – Alter) × Gewicht): (0,814 × Serum-Kreatinin)], in der das Alter in Jahren, das Gewicht in kg und der Serum-Kreatinin-Wert in µmol/l ausgedrückt sind. Diese Formel gilt für Patienten männlichen Geschlechts und muss für Frauen durch Multiplikation des Resultats mit 0,85 korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Heparin kann die Aldosteronsekretion in den Nebennieren unterdrücken und so zu einer Hyperkaliämie führen, im besonderen bei Patienten mit erhöhten Kalium-Plasmaspiegeln oder bei Patienten mit Hyperkaliämie-Risiko infolge Diabetes mellitus, chronischem Nierenversagen, vorexistierender metabolischer Azidose oder infolge Einnahme von Medikamenten (z.B. ACE-Inhibitoren, nicht-steroidale Antiphlogistika [NSAR]).

Das Risiko einer Hyperkaliämie scheint sich mit der Dauer der Therapie zu erhöhen, ist jedoch üblicherweise reversibel. Der Kalium-Plasmaspiegel sollte bei Risikopatienten überwacht werden.

Spinal-/Epidural-Anästhesie/spinale Lumbalpunktion und gleichzeitige Anwendung von Medikamenten

Das Risiko von Spinal-/Epidural-Hämatomen ist erhöht bei der Verwendung von Epidural-Dauerkathetern oder bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die die Blutgerinnung beeinflussen (wie NSAR, Plättchenaggregationshemmer, andere Antikoagulantien). Bei traumatischer oder wiederholter epiduraler oder spinaler Punktion scheint das Risiko ebenfalls erhöht zu sein.

In folgenden Situationen sollte die gleichzeitige Verschreibung einer Spinal-/Epidural-Anästhesie und einer Therapie mit Antikoagulantien deshalb nach einer individuellen Nutzen/Risiko-Beurteilung entschieden werden:

-bei Patienten die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Spinal-/Epidural-Anästhesie sorgfältig abgewogen werden;

-bei Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff mit einer Spinal-/Epidural-Anästhesie geplant ist, muss der Nutzen einer Therapie mit Antikoagulantien sorgfältig gegenüber den Risiken beurteilt werden.

Im Fall einer spinalen Lumbalpunktion oder einer Spinal-/Epidural-Anästhesie sollte zwischen der Injektion von Nadroparin und der Einführung bzw. Entfernung des Spinal-/Epiduralkatheters oder der Nadel ein Zeitraum von mindestens 12 Stunden bei prophylaktischer Dosierung bzw. von 24 Stunden bei therapeutischer Dosierung eingehalten werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können auch längere Zeiträume erwogen werden.

Die Patienten sollten oft auf objektive und subjektive Symptome neurologischer Schädigungen kontrolliert werden. Falls eine neurologische Läsion festgestellt wird, sollte unverzüglich mit einer Behandlung begonnen werden.

Salicylate, nicht-steroidale Antiphlogistika und Thrombozytenaggregationshemmer

Bei der Prophylaxe oder Behandlung venöser thromboembolischer Störungen und bei der Prävention der Gerinnselbildung während der Hämodialyse wird von der gleichzeitigen Anwendung folgender Medikamente zusammen mit Nadroparin abgeraten, da sie das Blutungsrisiko erhöhen können: Acetylsalicylsäure oder andere Salicylate, nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR, in analgetischen und antipyretischen Dosen), Thrombozytenaggregationshemmer (siehe «Interaktionen»). Falls Kombinationen dieser Art unvermeidbar sind, ist ein sorgfältiges klinisches und biologisches Monitoring notwendig.

Bei instabiler Angina pectoris und der Behandlung des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkts wird jedoch empfohlen, Nadroparin zusammen mit Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von bis zu 325 mg/Tag zu verabreichen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Hautnekrose

Von Hautnekrosen wurde sehr selten berichtet. Diesen geht das Auftreten von Purpura oder (infiltrierten oder schmerzhaften) erythematösen Plaques (mit oder ohne Allgemeinsymptome) voran. In solchen Fällen ist ein sofortiges Absetzen der Behandlung notwendig.

Allgemein

-Bei hohem Blutungsrisiko wird die Anwendung von intravenösem Standardheparin empfohlen (Vorteil der kurzen Halbwertszeit und Möglichkeit der raschen Neutralisierung durch Protamin).

-Nicht intramuskulär verabreichen.

-Die Schutzkappe der Fertigspritzen kann Latexgummi natürlichen Ursprungs enthalten, welcher bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit allergische Reaktionen auslösen könnte.

-Der Inhalt der Fertigspritze ist auf einmal zu verwenden (kein Konservierungsmittel).

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente zusammen mit Nadroparin wird nicht empfohlen:

Acetylsalicylsäure oder andere Salicylate (ausser in den nachstehend genannten Fällen), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR), Thrombozytenaggregationshemmer (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da sie das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei instabiler Angina pectoris und der Behandlung des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkts sollte Nadroparin zusammen mit Acetylsalicylsäure in der Dosierung von bis zu 325 mg pro Tag verabreicht werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente erfordert besondere Vorsicht

Orale Antikoagulantien, systemische Glukokortikoide und Dextrane (Plasmaersatzstoffe). Bei Patienten unter Nadroparin sollte bei Beginn einer oralen Therapie mit Antikoagulantien die Behandlung mit Heparin so lange fortgesetzt werden, bis der erforderliche INR (International Normalized Ratio) erreicht ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine klinischen Studien zur Auswirkung von Nadroparin auf die Fertilität.

Tierversuche mit Fraxiparine zeigen, dass dieses weder embryotoxisch noch teratogen ist. Die klinischen Befunde in Bezug auf die Passage der Plazentaschranke bei schwangeren Frauen sind begrenzt: Eine Studie an 68 schwangeren Frauen hat gezeigt, dass kurz vor der Entbindung durch Kaiserschnitt verabreichtes Nadroparin die Plazentaschranke passiert. Bis jetzt sind keine weiteren, relevanten, epidemiologischen Daten verfügbar.

Folglich wird von der Verabreichung von Nadroparin während der Schwangerschaft abgeraten, es sei denn, es besteht dringende Notwendigkeit. Überdies sollte Nadroparin aufgrund des Blutungsrisikos rechtzeitig vor der Entbindung abgesetzt werden.

Es sind nur begrenzte Informationen über die Ausscheidung von Nadroparin in die Muttermilch verfügbar. Folglich sollte Nadroparin stillenden Frauen vorzugsweise nicht verabreicht werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: an verschiedenen Stellen kann es zu Blutungserscheinungen kommen, häufiger bei Patienten, die andere Risikofaktoren aufweisen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Selten: Thrombozytopenie, Heparin-induzierte Thrombozytopenie eingeschlossen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thrombozytose.

Sehr selten: Eosinophilie, die bei Absetzen der Behandlung reversibel ist.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen inklusive Gefässödeme sowie Hautreaktionen, anaphylaktoide Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: reversible Hyperkaliämie infolge der durch Heparin induzierten Aldosteronsuppression, insbesondere bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatobiliäre Störungen

Häufig: gewöhnlich vorübergehende Erhöhung der Transaminasen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Pruritus.

Sehr selten: Hautnekrose, üblicherweise an der Injektionsstelle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems

Sehr selten: Priapismus.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: an der Injektionsstelle können leichte Hämatome auftreten. In manchen Fällen ist das Auftreten fester Knötchen zu beobachten, was jedoch nicht auf eine Verkapselung von Heparin hinweist. Diese Knötchen verschwinden üblicherweise nach ein paar Tagen.

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Selten: Calcinose an der Injektionsstelle. Calcinose tritt häufiger bei Patienten mit einer abnormalen Calcium oder Phosphatbalance auf, wie z.B. in einigen Fällen von chronischer Niereninsuffizienz.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen: Blutung ist das wichtigste klinische Anzeichen für eine subkutane oder intravenöse Überdosierung. Die Anzahl der Thrombozyten und andere Koagulationsparameter sollten bestimmt werden. Kleinere Blutungen erfordern nur in seltenen Fällen eine spezielle Therapie, so dass eine Senkung oder verzögerte Verabreichung der nächsten Nadroparingaben in den meisten Fällen ausreicht.

Behandlung: Der Einsatz von Protaminchlorhydrat sollte schweren Fällen vorbehalten bleiben. Protaminchlorhydrat neutralisiert nach langsamer intravenöser Injektion die schwache antikoagulierende Aktivität von Nadroparin-Calcium, während eine restliche Anti-Xa-Aktivität – ohne Einfluss auf das Bluten – aufrechterhalten wird.

Unter diesen Bedingungen neutralisiert 1 internationale Einheit Protaminchlorhydrat ca. 1,52 I.E. anti-Xa von Nadroparin. Eine Überdosierung von Protamin muss verhindert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AB06

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Nadroparin ist ein niedermolekulares Heparin (mittlere Molmasse 4'300 Dalton), das mittels Depolymerisation aus der Darmschleimhaut des Schweines hergestellt wird. Es übt eine starke Anti-Xa-Faktor-Aktivität (zwischen 95 und 130 I.E./mg) aus und weist ein Verhältnis «Anti-Xa-Faktor-Aktivität/Anti-IIa-Faktor-Aktivität» zwischen 2,5 und 4 auf.

Fraxiparine ist ein Antithrombotikum mit Glycosaminoglycanstruktur, in welchem die antithrombotische Aktivität des Heparins von der antikoagulierenden getrennt wurde.

Fraxiparine entwickelt somit eine sofortige und langanhaltende antithrombotische Wirkung, stärker als diejenige des Heparins, mit einem beschränkten Blutungsrisiko sowie einer schwachen antikoagulierenden Wirkung.

Fraxiparine beeinflusst die Blutungszeit bei vorgeschriebener Dosierung nicht. Nach subkutaner Injektion wird der zirkulierende Faktor Xa vermehrt gehemmt, ohne dass dabei die Blutgerinnung bedeutsam beeinflusst wird.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Fraxiparine wurden hauptsächlich anhand des Verlaufs der Anti-Xa-Faktor-Aktivität im Plasma gemessen. Die klinischen Studien zur Wirksamkeit von Fraxiparine wurden bei subkutaner Applikation des Präparates an der Bauchwand durchgeführt.

Absorption

Nach subkutaner Injektion in die Bauchwand erfolgt die Resorption von Nadroparin rasch und zu fast 100%; die maximale Aktivität im Plasma wird um die 3. Stunde beobachtet.

In einer kleinen Bioverfügbarkeitsstudie bei 20 gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass bei Applikation von 7'500 IU des Präparates am Oberschenkel eine vergleichbare, wenngleich etwas geringere Exposition erreicht wird, als nach Applikation des Präparates in die Bauchwand (mittlere AUC 0–24 h ratio Oberschenkel/Bauchwand 0,89 (CI 90% 0,79–1,00) in «Institut Choay units», und mittlere AUC 0–24 h ratio 0,92 (CI 90% 0,84–1,00) gemäss «International low-molecular weight Heparin standard».

Distribution

Die Halbwertszeit der Anti-Xa-Aktivität der niedermolekularen Heparine ist im Vergleich zu den unfraktionierten Heparinen länger. Diese Halbwertszeit liegt in der Grössenordnung von 3,5 Stunden.

Hingegen verschwindet die Anti-IIa-Aktivität im Fall der niedermolekularen Heparine schneller aus dem Plasma als die Anti-Xa-Aktivität.

Nadroparin bindet sich fast vollständig an Plasmaproteine.

Metabolismus

Die Metabolisierung findet im retikuloendothelialen System (insbesondere in der Leber) statt.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Niere in wenig oder nicht metabolisierter Form. Die Eliminationshalbwertszeit, über die Anti-Xa-Aktivität berechnet, beträgt ca. 3,5 Stunden. Diese hält mindestens 18 Stunden nach einer Injektion von 2'850 I.E. anti-Xa an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Nierenfunktion nimmt in der Regel mit zunehmendem Alter ab, so dass die Elimination bei älteren Patienten verzögert sein kann (siehe «Pharmakokinetik – Niereninsuffizienz»). Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion in dieser Altersgruppe sollte in Erwägung gezogen und die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Im Rahmen einer klinischen Studie über die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Nadroparin (41 I.E./kg nach WHO) bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlicher Ausprägung wurde eine Korrelation zwischen der Nadroparin-Clearance und der Kreatinin-Clearance festgestellt.

Im Vergleich zu gesunden Probanden waren bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 36–43 ml/min) sowohl die mittlere AUC wie auch die Eliminationshalbwertszeit um 52 resp. 39% erhöht. Bei diesen Patienten war die mittlere Plasma-Clearance auf 63% des Normalwerts gesenkt. In der Studie wurden starke interindividuelle Schwankungen beobachtet. In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10–20 ml/min) waren die mittlere AUC und die Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um 95 resp. 112% erhöht. Die Plasma-Clearance von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 50% vermindert. Bei Hämodialyse-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 3–6 ml/min) waren die mittlere AUC und die Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um 62% resp. 65% erhöht. Die Plasma-Clearance von Hämodialyse-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 67% vermindert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/Min.):In manchen Fällen kann eine Kontrolle der zirkulierenden Anti-Xa-Aktivität von Nutzen sein, um eine Überdosierung bei kurativen Indikationen auszuschliessen.

Hämodialyse-Patienten

Das niedermolekulare Heparin wird in das arterielle Schlauchsystem des Dialysekreislaufs in Dosen injiziert, die ausreichen, um die Gerinnung des Blutes zu verhindern. Im Prinzip kommt es bei den verwendeten Dosen nicht zu einem Übergang des niedermolekularen Heparins in den systemischen Kreislauf. Die pharmakokinetischen Parameter sind folglich a priori nicht verändert, ausser im Fall einer Überdosierung, bei der die Passage in den allgemeinen Kreislauf im Zusammenhang mit der terminalen Niereninsuffizienz zu einer hohen Anti-Xa-Aktivität führen kann.

Präklinische Daten

Nadroparin hat keinen negativen Effekt auf die Fruchtbarkeit der Ratte gezeigt. Studien bei der Ratte und bei dem Kaninchen haben weder eine embryotoxische noch eine teratogene Wirkung gezeigt. Verschiedene Tests, um einen eventuellen mutagenen Effekt herauszufinden, haben alle negative Resultate ergeben. Nach einer karzinogenen Wirkung wurde nicht geforscht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudie durchgeführt wurde, darf dieses Präparat nicht mit anderen Präparaten gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie unter unfragmentiertem Heparin ist nicht auszuschliessen, dass Nadroparin die folgenden klinisch-chemischen Untersuchungen verfälschen kann:

-Messung der Cholesterinämie (Angabe zu niedriger Werte).

-Messung der T3- und T4-Werte (Angabe zu hoher Werte).

-Messung der Glykämie (Angabe zu hoher Werte).

-Bromsulphthalein-Test.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Fraxiparine muss bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

47408 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Juni 2011.

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