Betmiga Ret Tabl 50 Mg 30 Stk

Betmiga Ret Tabl 50 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mirabegron.

Hilfsstoffe: Antiox.: E321, Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Retardtablette enthält 25 mg bzw. 50 mg Mirabegron.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung der hyperaktiven Blase (OAB) mit den Symptomen erhöhte Miktionsfrequenz, imperativer Harndrang und/oder der Dranginkontinenz.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Startdosis beträgt 25 mg einmal täglich mit oder ohne Nahrung. Die Wirksamkeit tritt im Allgemeinen innerhalb von 8 Wochen ein. Je nach individueller Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg einmal täglich erhöht werden.

Betmiga muss einmal täglich mit Flüssigkeit eingenommen und als Ganzes geschluckt werden und darf nicht gekaut, zerteilt oder anderweitig zerkleinert werden, da dies Auswirkungen auf das Freisetzungssystem des Arzneimittels und damit eine veränderte Pharmakokinetik zur Folge hätte. Betmiga kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Über Sicherheit und Wirksamkeit einer kombinierten Behandlung der hyperaktiven Blase mit Mirabegron und einem Anticholinergikum liegen bisher keine Daten vor. Daher wird die Kombination mit einem Anticholinergikum nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Betmiga wurde ausschliesslich bei Patienten ab 18 Jahren untersucht. Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenisuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) sollte eine Dosis von 25 mg einmal täglich nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min oder Patienten, die eine Hämodialyse benötigen) wird die Anwendung von Betmiga nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte eine Dosis von 25 mg einmal täglich nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Betmiga nicht untersucht; eine Anwendung in dieser Population wird daher nicht empfohlen.

Komedikation mit CYP3A4-lnhibitoren

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A), welche gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A4-lnhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol,

Clarithromycin, Erythromycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Grapefruitsaft) behandelt werden, beträgt die empfohlene Maximaldosis 25 mg Betmiga einmal täglich.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B), welche gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP3A4-lnhibitor behandelt werden, wird die Anwendung von Betmiga nicht empfohlen.

Komedikation mit CYP3A4-lnduktoren

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion, welche gleichzeitig mit potenten CYP3A4-lnduktoren (z.B. Rifampicin) behandelt werden, kann die Behandlung mit 50 mg Betmiga einmal täglich eingeleitet werden. Die maximale Tagesdosis beträgt jedoch auch bei diesen Patienten 50 mg/Tag.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Mirabegron oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Betmiga ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. bekannte QT-Verlängerung in der Anamnese, Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

In den klinischen Studien wurden unter Anwendung von Mirabegron Immunreaktionen vom verzögerten Typ beschrieben. Überwiegend handelt es sich dabei um Manifestationen an der Haut (z.B. Hautausschlag, Urtikaria, Purpura, Lid- oder Lippenödeme), in Einzelfällen wurde aber auch über systemische Manifestationen (z.B. Leukopenie, Thrombopenie, hämolytische Anämie, leukozytoklastische Vaskulitis) berichtet. Diese Veränderungen waren meist nach Absetzen von Mirabegron reversibel.

Während der Marküberwachung wurden Fälle von Angioödem, teilweise mit respiratorischen Symptomen, beobachtet. Das Angioödem trat einige Stunden nach der ersten oder aber nach mehreren Einnahmen von Mirabegron auf. In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem letal sein. Wenn die Zunge, der Pharynx- oder Larnyxbereich betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, müssen sofort die entsprechenden Notfallmassnahmen getroffen werden und die Mirabegrontherapie muss abgesetzt werden.

Mirabegron kann zu Erhöhungen von Herzfrequenz und Blutdruck führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie sollte daher der Blutdruck bei Therapiebeginn sowie in regelmässigen Abständen während der Behandlung kontrolliert werden.

Während der Marktüberwachung wurde bei Patienten mit Blasenhalsobstruktion, welche wegen einer gleichzeitig vorliegenden OAB mit Mirabegron behandelt wurden, über Fälle einer Harnretention berichtet. Eine kontrollierte Sicherheitsstudie an Patienten mit Blasenhalsobstruktion zeigte, dass unter Mirabegron keine urodynamischen Effekte auftraten, die auf ein erhöhtes Risiko für eine Harnretention schliessen lassen. Trotzdem sollte Betmiga bei Patienten, bei welchen gleichzeitig eine klinisch relevante Blasenhalsobstruktion vorliegt, unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Bei gesunden Probanden übt Mirabegron eine mässige hemmende Wirkung auf CYP2D6 aus, wobei die normale Aktivität von CYP2D6 innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Mirabegron zurückkehrt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Betmiga und Arzneimitteln mit signifikanter Metabolisierung durch CYP2D6, insbesondere solchen mit engem therapeutischem Index (z.B. Thioridazin, Flecainid, Propafenon, trizyklische Antidepressiva) ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Betmiga und Digoxin eingeleitet wird, muss die niedrigste Anfangsdosis von Digoxin verordnet werden. Die Titration bis zum Erreichen der gewünschten klinischen Wirkung sollte unter Überwachung der Digoxin-Konzentration im Serum erfolgen. Analoges gilt auch bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen P-gP-Substraten mit enger therapeutischer Breite (wie z.B. Dabigatran).

Betmiga wurde in den folgenden Situationen nicht untersucht und eine Anwendung in diesen Populationen wird nicht empfohlen.

  • schwere, nicht eingestellte arterielle Hypertonie (systolischer RR ≥180 mmHg und/oder diastolischer RR ≥110 mmHg)
  • terminale Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) und Dialysepatienten
  • schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C)

Interaktionen

In-vitro-Daten

Mirabegron wird über mehrere Wege transportiert und metabolisiert. Mirabegron ist ein Substrat von CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferasen (UGT), des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (P-gp) sowie der Influx-Transporter für organische Kationen (OCT) OCT1, OCT2 und OCT3.

Studien mit Mirabegron unter Verwendung von menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten humanen CYP-Enzymen ergaben, dass Mirabegron ein moderater und zeitabhängiger Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.

In-vivo-Daten

CYP2D6-Polymorphismus

Bei gesunden Probanden, die genotypisch schwache Metabolisierer von CYP2D6-Substraten waren (und als Surrogat für eine CYP2D6-Hemmung dienten), waren die mittlere Cmax und AUCinf einer Einzeldosis von 160 mg einer Mirabegron-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 14% bzw. 19% höher als bei extensiven Metabolisierern. Dies deutet darauf hin, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus nur einen minimalen Einfluss auf die mittlere Plasmaexposition gegenüber Mirabegron ausübt. Eine Interaktion von Mirabegron mit einem bekannten CYP2D6-Inhibitor wird nicht erwartet und wurde nicht untersucht. Bei Verabreichung von Betmiga zusammen mit CYP2D6-Inhibitoren oder an Patienten, die schwache Metabolisierer von CYP2D6 sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Die Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Mirabegron sowie die Wirkung von Mirabegron auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde mit Einzeldosen und multiplen Dosen untersucht. In den meisten Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurde eine Dosis von 100 mg Mirabegron in Form von OCAS-Tabletten verabreicht. In Interaktionsstudien zwischen Mirabegron und Metoprolol bzw. Metformin wurde 160 mg Mirabegron mit sofortiger Wirkstofffreisetzung verabreicht.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirabegron

Enzyminhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Mirabegron mit Ketoconazol, einem potenten CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitor, führte zu einer Erhöhung der Mirabegron-Exposition (AUC) um den Faktor 1.8. Zu allfälligen erforderlichen Dosisanpassungen siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsempfehlungen», Abschnitt «Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren».

Enzyminduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Mirabegron mit Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, führte zu einer Abnahme der AUC um rund 45% (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsempfehlungen», Abschnitt «Komedikation mit CYP3A4-Induktoren»).

p-Glycoprotein

Induktoren von p-Gp (z.B. Rifampicin) können die Plasmakonzentrationen von Mirabegron verringern. Umgekehrt kann die Komedikation mit einem p-Gp-Inhibitor zu einer Erhöhung der Mirabegronkonzentration führen. Eine Dosisanpassung ist im allgemeinen nicht erforderlich.

Sonstige Interaktionen

Bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin oder Metformin wurden kein klinisch relevanter Einfluss auf die Mirabegron-Plasmakonzentrationen beobachtet.

Einfluss von Mirabegron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP2D6-Substrate

Bei Gabe einer Einzeldosis Desipramin im Steady State von Mirabegron erhöhte sich die Cmax von Desipramin um 79% und die AUC um 241%. Bei Gabe einer Einzeldosis Metoprolol im Steady State von Mirabegron war die Cmax um 90% und die AUC um 229% erhöht. Vorsicht ist geboten, wenn Betmiga gemeinsam mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht wird, die in relevantem Masse durch CYP2D6 metabolisiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Glycoprotein

Mirabegron ist ein schwacher P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Gabe von Mirabegron erhöhte Cmax und AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 29% bzw. 27%. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Betmiga und Digoxin (oder anderen sensitiven P-gp-Substraten) beginnen, sollte initial die niedrigste Digoxin-Dosis verordnet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sonstige Interaktionen

Bei gemeinsamer Verabreichung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin, Warfarin, Metformin oder einem kombinierten oralen Kontrazeptivum aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten über die Anwendung von Betmiga bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien wurde der Übertritt von Mirabegron oder seinen Metaboliten durch die Plazenta beobachtet. Tierexperimentelle Studien implizieren ein Risiko bezüglich direkter oder indirekter reproduktionstoxischer Wirkungen bei hohen oder letalen Dosen (siehe «Präklinische Daten»). Betmiga soll daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Behandlung ist klar notwendig. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte Betmiga nur unter Anwendung wirksamer Kontrazeptionsmethoden eingesetzt werden.

Stillzeit

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Mirabegron auf die Milchproduktion beim Menschen, das Vorkommen von Mirabegron in der menschlichen Muttermilch oder die Effekte von Mirabegron auf den gestillten Säugling durchgeführt.

Mirabegron wird bei Nagetieren in die Muttermilch ausgeschieden; daher wird das Vorkommen in der menschlichen Muttermilch als wahrscheinlich angenommen (siehe «Präklinische Daten»). Betmiga sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Auswirkungen auf Fertilitätsparameter wurden bei Nagetieren, nicht aber bei Nicht-Nagetieren, erst bei sehr hohen, z.T. letalen Dosierungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der Patient sollte jedoch über das mögliche Auftreten von Schwindel, Schläfrigkeit und Verschwommensehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können, informiert werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Betmiga wurde an 8433 Patienten mit OAB untersucht, von denen im klinischen Phase-II/III-Programm 5648 Patienten mindestens eine Dosis Betmiga und 622 Patienten mindestens 1 Jahr lang Betmiga erhalten hatten.

Häufigste unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit 50 mg Betmiga während der drei 12wöchigen Phase III-Studien, waren Hypertonie (5.2%), Kopfschmerzen (3.1%), Harnweginfektionen (2.9%) und Tachykardie (1.2%). Bei 0,1% der Patienten unter 50 mg Betmiga führte eine Tachykardie zum Abbruch der Studie.

Die während der einjährigen Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren hinsichtlich Art und Schweregrad den unerwünschten Wirkungenin den drei 12wöchigen Studien vergleichbar.

Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Anwendung von Betmiga in den drei 12wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien sowie nach Markteinführung beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen

Häufig: Infektion der Harnwege.

Gelegentlich: Vaginale Infektion.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Lippenödem, Urtikaria).

Selten: Leukzytoklastische Vaskulitis, Angioödem (teilweise mit respiratorischen Symptomen) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.

Augen

Gelegentlich: Verschwommensehen, trockene Augen.

Selten: Lidödem.

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Palpitationen, Blutdruckanstieg, Vorhofflimmern, QT-Verlängerung.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Diarrhoe, Übelkeit.

Gelegentlich: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Erbrechen, Gastritis.

Leber/Galle

Gelegentlich: Erhöhung von ALT, AST und/oder γ-GT.

Haut

Gelegentlich: Ausschlag (einschliesslich makulösem oder papulösem Exanthem), Pruritus, trockene Haut.

Selten: Purpura.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgien.

Gelegentlich: Myalgien, Gelenkschwellung.

Nieren und ableitende Harnwege

Nicht bekannt: Harnretention.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Überdosierung

Mirabegron wurde an gesunde Probanden in Einzeldosen von bis zu 400 mg verabreicht. Unter dieser Dosis umfassten die berichteten unerwünschten Wirkungen Palpitationen (1 von 6 Probanden) und Erhöhung der Pulsfrequenz auf über 100 Schläge pro Minute (3 von 6 Probanden). Bei Verabreichung von multiplen Dosen von bis zu 300 mg Mirabegron täglich während 10 Tagen an gesunde Probanden wurden ebenfalls Erhöhungen der Pulsfrequenz und des systolischen Blutdrucks beobachtet. Bei toxischen Dosen traten in Tieren (Ratten und Affen) ZNS-Symptome auf (siehe «Präklinische Daten»).

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Im Fall einer Überdosierung wird die Überwachung der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und des EKG empfohlen. Gegebenenfalls sollte eine symptomatische und supportive Behandlung erfolgen..

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD12

Wirkungsmechanismus

Mirabegron ist ein potenter und selektiver Beta‑3-Adrenozeptor-Agonist. Mirabegron bewirkte, in verschiedenen Ratten- und humanen Modellen, eine Relaxation der glatten Muskulatur der Harnblase. In Modellen der Blasenüberaktivität bei Ratten erhöhte Mirabegron das mittlere Miktionsvolumen und verringerte die Frequenz der unwillkürlichen Blasenkontraktionen (non-voiding contractions), ohne den Miktionsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. In einem Modell an Affen bewirkte Mirabegron eine verringerte Miktionsfrequenz. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mirabegron durch Stimulation von Beta‑3-Adrenozeptoren der Harnblase die Harnspeicherfunktion erhöht.

Während in der Harnblasenmuskulatur während der Speicherphase die Aktivierung von Beta-3-Adrenozeptoren überwiegt, steht die Harnblase während der Entleerungsphase überwiegend unter der Kontrolle des parasympathischen Nervensystems. Acetylcholin stimuliert cholinerge M2- und M3-Rezeptoren, die die Kontraktion der Harnblase induzieren. Bei Ratten mit partieller Urethraobstruktion beeinträchtigte Mirabegron den Miktionsvorgang nicht.

Sicherheits-Pharmakodynamik

QT-Intervall

In einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten (400 mg) QT -Studie (n = 164 gesunde männliche und n = 153 gesunde weibliche Probanden, mittleres Alter 33 Jahre) wurde die Wirkung einer wiederholten oralen Gabe von Mirabegron (50, 100 und 200 mg jeweils einmal täglich) auf das QTcI-Intervall untersucht. Unter 50 mg bzw. 100 mg Mirabegron fanden sich keine Auffälligkeiten. Unter der supratherapeutischen Dosis von 200 mg Mirabegron überschritt die QTcI-Dauer bei Männern zu keinem Zeitpunkt 10 msec, während bei Frauen die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls zwischen 0,5 und 6 Stunden nach Applikation10 msec überschritt. Dabei bestand die maximale Differenz gegenüber Placebo nach 5 Stunden; der mittlere Effekt betrug zu diesem Zeitpunkt 10,42 msec (obere Grenze des einseitigen 95%-KI: 13,44 msec). Die Ergebnisse für das QTcF- Intervall entsprachen jenen für das QTcI-Intervall.

In dieser Studie erhöhte Mirabegron über den untersuchten Dosisbereich von 50 mg bis 200 mg dosisabhängig die Herzfrequenz. Der maximale Unterschied der Herzfrequenz gegenüber Placebo reichte bei gesunden Probanden durchschnittlich von 6,7 Schlägen pro Minute unter 50 mg Mirabegron bis zu 17,3 Schlägen pro Minute unter 200 mg Mirabegron.

Pulsfrequenz und Blutdruck bei Patienten mit OAB

In den drei Phase III-Studien (siehe unten) wurde bei OAB-Patienten (mittleres Alter: 59 Jahre), die 50 mg Betmiga einmal täglich erhielten, gegenüber Placebo eine Zunahme der Pulsfrequenz um 1 Schlag pro Minute und des systolischen Blutdrucks/diastolischen Blutdrucks um 1 mm Hg oder weniger beobachtet. Die Veränderungen von Pulsfrequenz und Blutdruck waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Intraokulären Druck (IOD)

Bei gesunden Probanden verursachte 100 mg Mirabegron einmal täglich nach 56-tägiger Behandlung keine Erhöhung des IOD.

Urodynamik

Bei männlichen Patienten mit Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) und Blasen­hals­obstruktion (meist infolge einer benignen Prostatahyperplasie) zeigte Mirabegron 100 mg keine negativen Effekte auf zystometrische Parameter.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Betmiga wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebo­kontrollierten 12wöchigen Phase-III-Studien bei Patienten (28% Männer und 72% Frauen) mit hyperaktiver Blase (OAB) mit einem mittleren Alter von 59 Jahren (Range 18-59 Jahre) untersucht. Der Anteil der Patienten ≥65 Jahre lag bei 37%, jener ≥75 Jahre bei ca. 10%. Gut die Hälfte der Patienten war antimuskarinerg vorbehandelt.

Betmiga 25 mg und 50 mg zeigten signifikant (p <0.05) stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo in den beiden Ko-Primärendpunkten, (Veränderung von Baseline bis zum Ende der Behandlung der mittleren Anzahl der Miktionen sowie der mittleren Anzahl der Inkontinenz-Episoden jeweils pro 24 Stunden).

Unter Betmiga 25 mg einmal täglich nahm die durchschnittliche Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden um 1.65 (95% Konfidenzintervall: 1.41, 1.90) ab, jene der Inkontinenzepisoden um 1.36 (95% KI: 1.11, 1.60). Unter Betmiga 50 mg einmal täglich nahm die durchschnittliche Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden um 1.75 (95% KI: 1.61, 1.89) ab, jene der Inkontinenzepisoden um 1.49 (95% KI: 1.36, 1.63). Unter Placebo fand sich hingegen eine Abnahme nur um 1.20 (95% KI: 1.06, 1.34) bzw. 1.10 (95% KI: 0.97, 1.23).

Betmiga 50 mg zeigte in den meisten, Betmiga 25 mg in mehreren relevanten Sekundärendpunkten (wie Miktionsvolumen, Zahl und Schweregrad der Drangepisoden) ebenfalls eine Überlegenheit gegenüber Placebo.

Eine Überlegenheit gegenüber Placebo fand sich sowohl bei therapienaiven Patienten als auch bei solchen mit vorausgehender Therapie mit antimuskarinergen Präparaten (einschliesslich solcher, bei welchen die antimuskarinerge Therapie aufgrund unzu­reichender Wirksamkeit abgebrochen worden war).

Die volle Wirksamkeit wurde unter Betmiga 25 mg innerhalb von 8 Wochen erreicht, unter Betmiga 50 mg innerhalb von 4 Wochen.

In einer Langzeitstudie blieb die Wirksamkeit von Betmiga über einen Behandlungszeitraum von 1 Jahr erhalten.

Pharmakokinetik

Absorption

Mirabegron wird nach oraler Verabreichung absorbiert und erreicht nach 3 bis 4 Stunden seine Spitzen-Plasmakonzentrationen (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit stieg von 29% bei einer Dosis von 25 mg auf 35% bei einer Dosis von 50 mg. Die mittlere Cmax und AUC nahmen über den Dosisbereich mehr als dosisproportional zu. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Dosierung nach 7 Tagen erreicht. Die Plasmaexposition im Steady-State ist etwa doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis.

Obwohl die Plasmakonzentrationskurve nach oraler Gabe beim Menschen zwei Spitzen zeigt, wird aufgrund experimenteller Daten für Mirabegron ein enterohepatischer Kreislauf ausgeschlossen.

Die gleichzeitige Einnahme einer 50 mg-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit reduzierte die Cmax von Mirabegron um 45% und die AUC um 17%. Eine fettarme Mahlzeit verringerte die Cmax von Mirabegron um 75% und die AUC um 51%. In den Phase-III-Studien wurde Betmiga unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht und erwies sich unter beiden Bedingungen als sicher und wirksam.

Distribution

Mirabegron wird extensiv verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt etwa 1670 l. Mirabegron wird (zu etwa 71%) an humane Plasmaproteine gebunden und zeigt eine mässige Affinität zu Albumin und saurem Alpha‑1-Glycoprotein. Mirabegron verteilt sich in die Erythrozyten. In vitro waren die Konzentrationen von 14C-Mirabegron in Erythrozyten etwa doppelt so hoch wie im Plasma.

Bei Nagetieren sind Mirabegron und seine Metaboliten Plazenta-gängig und treten in die Muttermilch über.

Metabolismus

Mirabegron wird über mehrere Wege einschliesslich Dealkylierung, Oxidation, (direkter) Glucuronidierung und Amidhydrolyse metabolisiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 14C-Mirabegron stellt Mirabegron die zirkulierende Hauptkomponente dar. Im menschlichen Plasma wurden zwei Hauptmetaboliten gefunden; beide sind Phase‑2-Glucuronide, die 16% bzw. 11% der Gesamtexposition repräsentieren. Diese Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Obwohl in-vitro-Studien eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 am oxidativen Metabolismus von Mirabegron nahelegen, deuten in-vivo-Resultate darauf hin, dass diese Isoenzyme für die Gesamtelimination nur eine untergeordnete Rolle spielen.

Elimination

Die Gesamtkörperclearance (CLtot) aus dem Plasma beträgt etwa 57 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt rund 50 Stunden. Dabei entspricht die renale Clearance (CLR) annähernd 25% der CLtot. Die renale Elimination von Mirabegron erfolgt vorrangig durch aktive tubuläre Sekretion nebst glomerulärer Filtration. Die Ausscheidung von unverändertem Mirabegron über den Urin ist dosisabhängig und reicht von etwa 6,0% nach einer täglichen Dosis von 25 mg bis 12,2% nach einer täglichen Dosis von 100 mg. Nach Verabreichung von 160 mg 14C-Mirabegron an gesunde Probanden wurde ungefähr 55% des radioaktiven Markers im Urin und 34% in den Faezes wiedergefunden. Unverändertes Mirabegron bedingte 45% der Radioaktivität im Urin, was auf die Anwesenheit von Metaboliten schliessen lässt. Unverändertes Mirabegron bedingte den überwiegenden Anteil der Radioaktivität in den Faezes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter

Nach Verabreichung multipler oraler Dosen an ältere Probanden (≥65 Jahre) waren die Cmax und die AUC von Mirabegron und dessen Metaboliten den Werten bei jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre) vergleichbar.

Geschlecht

Bei Frauen sind Cmax und AUC rund 40% bis 50% höher als bei Männern. Die Geschlechtsunterschiede der Cmax und AUC werden auf Unterschiede des Körpergewichts und der Bioverfügbarkeit zurückgeführt.

Ethnische Abstammung

Die Pharmakokinetik von Mirabegron wird durch die ethnische Abstammung nicht beeinflusst.

Nierenfunktionsstörungen

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Mirabegron an Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance nach MDRD 60 bis 89 ml/min) war die mittlere Cmax von Mirabegron um 6% und die mittlere AUC um 31% erhöht gegenüber den Werten bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min, war die Cmax um 23% und die AUC um 66% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz ( Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) war die mittlere Cmax- um 92% und die mittlere AUC um 118% erhöht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ( Kreatinin-Clearance < 15 ml/min)sowie bei Dialysepatienten wurde Mirabegron nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Mirabegron an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) war die mittlere Cmax von Mirabegron um 9% und die mittlere AUC um 19% erhöht gegenüber den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) war die mittlere Cmax um 175% und die mittlere AUC um 65% erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Mirabegron nicht untersucht.

Präklinische Daten

Bei einer vitro Konzentration, die dem 1,3-Fachen der nicht-proteingebundenen systemischen bei der maximal empfohlenen humanen Dosis (MRHD) entspricht, hemmte Mirabegron die serotoninvermittelte Kontraktion von intestinalen Muskelbändern bei Meerschweinchen. Allerdings wurde in vivo keine Abnahme bei der gastrointestinalen Nahrungspassage festgestellt. Sekundärpharmakologische Studien zeigten eine Reihe von Interaktionen von Mirabegron und seinen Metaboliten mit Targets, die alle um ein Vielfaches über der beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition liegen.

In präklinischen Studien wurden Zielorgane der Toxizität identifiziert, die mit den klinischen Beobachtungen im Einklang stehen. Bei Ratten wurden transiente Erhöhungen der Leberenzyme, Lipolyse und Veränderungen der Hepatozyten (Nekrosen und Abnahmen der Glykogenpartikel) festgestellt. Eosinophile Veränderungen in der Rattenleber wurden mit einer Beeinflussung des Lipidstoffwechsels in Verbindung gebracht. Bei Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen wurde eine Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet. In Affen trat Ptosis bei Plasmakonzentrationen, die dem 16 - 52-Fachen der nicht-proteingebundenen maximal empfohlenen humanen Dosis (MRHD) entsprechen, auf. Die bei Nagetieren beobachtete Erhöhung der Körpertemperatur wird als speziesabhängiger Effekt (Thermogenese im braunen Fettgewebe) mit fehlender Relevanz für den Menschen betrachtet. Bei Ratte und Kaninchen wurde eine Beeinträchtigung respiratorischer Parameter bei toxischen, letalen Dosierungen beobachtet (>73-fach MRHD basierend auf nicht-proteingebundener AUC). Mirabegron zeigte ein moderates Sensibilisierungspotential im Meerschweinchentest in vivo und Mikrogranulome in Lymphknoten langzeitbehandelter Ratten, die ebenso, wenn auch mit geringerer Häufigkeit bei Kontrolltieren beobachtet wurden. Das immuntoxikologische Potential von Mirabegron wurde als gering eingeschätzt.

Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität ergaben kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten Auswirkungen auf die Fertilität und ein wahrscheinlich beta1-Adrenozeptor-vermitteltes teratogenes Potential im Bereich toxischer, letaler Dosen.

Unter subletalen Dosen (äquivalent zum 19-Fachen der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis, basierend auf der systemischen Exposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität beobachtet. Embryofetale Toxizität wurde unter Dosen beobachtet, die mit maternaler Toxizität einhergingen (entsprechend nicht-proteingebundenen systemischen Expositionen, die dem 17-Fachen (Ratte) bzw. dem 6-Fachen (Kaninchen) der systemischen Exposition bei der MRHD entsprachen). Eine speziesspezifische Aktivierung von Beta‑1-Adrenozeptoren verursachte fötale Kardiomegalie und Dilatation der Aorta bei Kaninchen, nicht jedoch bei Ratten (bei nicht-proteingebundenen systemischen Expositionen, die dem 15,7-Fachen der systemischen Exposition der MRHD entsprachen.

Transiente Entwicklungsbeeinträchtigungen wurden bei neugeborenen Ratten von

Müttern beobachtet, die während der Trächtigkeitsperiode hochtoxische Dosen von Mirabegron erhielten.

Auf der Grundlage von Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt wird es als unwahrscheinlich erachtet, dass Betmiga ein Risiko für die Umwelt darstellen könnte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei 15-30 °C lagern.

Zulassungsnummer

62755 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Dezember 2015.

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