Oxaliplatin Fresenius 50 Mg/10ml Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Oxaliplatinum.

Hilfsstoffe: Acidum succinicum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat: Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml und 200 mg/40 ml Oxaliplatinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung metastasierender kolorektaler Karzinome in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Stadium C nach Dukes) in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis 85 mg/m² Oxaliplatin alle zwei Wochen in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure. Es wird empfohlen, die adjuvante Therapie während 12 Zyklen (6 Monate) durchzuführen.

Die Applikation von Oxaliplatin erfolgt immer vor derjenigen von 5-Fluorouracil und erfordert keine vorherige Hydratation.

Oxaliplatin, in 250–500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt, wird während 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert.

Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Da bei älteren Menschen die Organfunktionen, insbesondere der Leber und Nieren, häufig eingeschränkt sind, ist bei ihnen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt anzupassen.

Pädiatrische Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit wurden an Kindern nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Da weiterhin nur begrenzte Informationen über die Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegen, sollte die Verabreichung jeweils nur nach einer angemessenen individuellen Risiko/Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, wobei die empfohlene Anfangsdosis Oxaliplatin 65 mg/m² beträgt.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Bei schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Beim Auftreten von neurologischen Symptomen sowie hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der jeweiligen Symptome bzw. Toxizität:

  • Falls die Symptome länger als 7 Tage dauern und schmerzhaft sind, reduziert man die Dosis von Oxaliplatin im nächsten Zyklus um 25%.
  • Wenn Parästhesien ohne funktionelle Beeinträchtigung bis zum folgenden Zyklus andauern, wird die Dosis von Oxaliplatin um 25% reduziert.
  • Dauern Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum folgenden Zyklus an, so muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn nach Unterbrechung der Behandlung mit Oxaliplatin eine Besserung der Symptome eintritt, kann die Wiederaufnahme der Behandlung ins Auge gefasst werden.
  • Trat während der zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
  • Eine Diarrhö vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten <1'000/mm³), eine fiebrige Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne dokumentierte klinische oder mikrobiologische Infektion mit einer absoluten Neutrophilenanzahl <1,0× 109/l, einer einmaligen Temperatur >38,3 °C oder einer persistierenden Temperatur >38 °C über mehr als eine Stunde)
  • oder eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen <50'000/mm³) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapiezyklus hinauszuzögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapiezyklus ist ein Blutbild anzufertigen.
  • Da Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) kombiniert wird, muss die durch 5-Fluorouracil bedingte Toxizität zu einer Dosisanpassung führen, wie sie normalerweise für dieses Zytostatikum empfohlen wird.

Kontraindikationen

Oxaliplatin ist kontraindiziert:

bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder anderen platinhaltigen Produkten;

bei Knochenmarksdepression vor der Behandlung (Neutrophile <2'000/mm³ und/oder Blutplättchen <50'000/mm³);

bei vor der Behandlung bestehender peripherer sensorischer Neuropathie mit funktionellen Störungen;

bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/Min.);

in der Stillzeit;

während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Oxaliplatin bleibt den auf die Verabreichung von Zytotoxika spezialisierten Abteilungen vorbehalten und erfordert die Aufsicht eines/einer für die Anwendung von Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung qualifizierten Arztes bzw. Ärztin.

Oxaliplatin ist wenig oder nicht gewebsschädigend. Im Fall einer Extravasation ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine symptomatische lokale Behandlung einzuleiten.

Hämatopoetisches System

Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure führt im Vergleich zu allein verabreichtem 5-Fluorouracil/Folinsäure zu einer signifikant höheren Inzidenz von Neu­tropenien und Thrombozytopenien. Anämien und schwere Thrombozytopenien (Grad 3/4) traten unter diesen Bedingungen nicht wesentlich häufiger auf.

Fälle von Septikämie, neutropenischer Septikämie und septischem Schock, auch mit letalem Ausgang, wurden bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Kommt es zu einem solchen Ereignis, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu beenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine potenziell lebensbedrohliche toxische Erkrankung. Die Behandlung mit Oxaliplatin ist bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie zu beenden wie z.B. einem raschen Hämoglobinabfall mit Auftreten einer Thrombozytopenie, einer Erhöhung des Serumbilirubins, des Serumkreatinins, des Blutharnstickstoffs und des HDL. Bei einer Insuffizienz ist oft eine Dialyse indiziert.

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Oxaliplatin wurde über disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC), auch mit letalem Ausgang, berichtet. Bei Auftreten einer DIC muss die Therapie mit Oxaliplatin Fresenius unterbrochen und eine notfallmässige Behandlung der DIC eingeleitet werden.

Nervensystem

Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin bedarf der besonderen Überwachung, insbesondere bei Kombination mit stark neurotoxischen Medikamenten. Vor jeder Applikation und danach in regelmässigen Abständen ist eine neurologische Untersuchung durchzuführen.

Akutes Syndrom der pharyngolaryngealen Dysästhesie mit subjektivem Gefühl von Dysphagie oder Dyspnoe ohne objektive Zeichen von Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngo- oder Bronchospasmen (kein Stridor oder Giemen).

Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden, sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, aber die Symptome sind auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin schon einmal aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), auch posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) genannt.

Zu den Symptomen von RPLS/PRES zählen: Kopfschmerzen, Bewusstseinseintrübung, Anfälle, Sehstörungen von Blendung bis hin zu Erblindung, möglicherweise einhergehend mit Hypertonie. Die Diagnose RPLS/PRES wird basierend auf einem MRT gestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Verdauungssystem

Die toxische Wirkung von Oxaliplatin auf den Verdauungstrakt in Form von Übelkeit und Erbrechen rechtfertigt eine prophylaktische und/oder therapeutische antiemetische Behandlung.

Schwere Diarrhö und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.

Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Diarrhö, Erbrechen und Neutropenie besteht und dass sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem/ihrer behandelnden Arzt bzw. Ärztin in Verbindung setzen müssen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu alleinigem 5-Fluorouracil/Folinsäure die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nehmen mit Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.

Unter einer Behandlung mit Oxaliplatin wurden Fälle von Darmischämie, auch mit letalem Ausgang, berichtet. Im Falle einer Darmischämie ist die Behandlung mit Oxaliplatin Fresenius zu unterbrechen und es sind entsprechende Massnahmen einzuleiten.

Atemwege

Treten nicht erklärbare Störungen der Atemwege auf, zum Beispiel ein nicht produktiver Husten, Atemnot, Rasselgeräusche oder ein Lungeninfiltrat im Röntgenbild, so ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen, bis mittels Untersuchung der Lunge eine interstitielle Pneumopathie ausgeschlossen wurde.

Während eines Zyklus können allergische Reaktionen auftreten.

Allergische Reaktionen

Im Falle einer schweren allergischen Reaktion ist die Infusion von Oxaliplatin sofort zu stoppen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Der Patient darf nicht wieder mit Oxaliplatin behandelt werden.

Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann ein erhöhtes Risiko einer ventrikulären Arrhythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang mit sich bringen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit verlängertem QT-Intervall in der Anamnese, Patienten unter einer Behandlung, deren QT-Intervall-verlängernde Wirkung bekannt ist, und Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie ist Vorsicht angebracht. Bei einer Verlängerung des QT-Intervalls ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen.

Über Fälle von Rhabdomyolyse, darunter auch letale Formen, wurde bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Bei Muskelschmerzen und Ödemen, begleitet von Abgeschlagenheit, Fieber oder dunklem Urin, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen und es müssen entsprechende Massnahmen eingeleitet werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Medikamenten, die für eine Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt sind, ist Vorsicht geboten.

Die digestive Toxizität von Oxaliplatin kann sich in Form eines Ulcus duodeni (UD) und potenziellen Komplikationen wie Hämorrhagie und Perforation mit potenziell tödlichem Ausgang zeigen. Bei Auftreten eines Ulcus duodeni ist die Therapie mit Oxaliplatin zu unterbrechen und eine notfallmässige Behandlung dieser Komplikation einzuleiten.

Oxaliplatin darf nicht intraperitoneal verabreicht werden. Dies kann zu einer peritonealen Hämorrhagie führen (Off-Label-Applikationsweg).

Interaktionen

In vitro verursachten die folgenden Medikamente keine signifikante Verdrängung von Platinverbindungen aus ihrer Proteinbindung: Erythromycin, Salicylat, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

In vivo wird Oxaliplatin nicht durch die Cytochrome P450 metabolisiert und hemmt sie nicht. Es ist keine Interaktion mit durch Cytochrom P450 metabolisierten Medikamenten zu erwarten.

Bei den Patienten wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen Oxaliplatin und 5-Fluorouracil beobachtet.

Die Clearance von Oxaliplatin kann bei gleichzeitiger Applikation nephrotoxischer Substanzen vermindert sein.

Eine engmaschige Überwachung des QT-Intervalls wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Medikamenten, die für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind, dringend angeraten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Medikamenten, deren potenziell Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt ist, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Auf der Grundlage präklinischer Daten ist Oxaliplatin in der klinisch empfohlenen Dosierung fetotoxisch. Bis heute liegen keine Informationen über die Sicherheit von Oxaliplatin bei Schwangeren vor. Oxaliplatin ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Der Übertritt in die Muttermilch ist nicht untersucht worden, Oxaliplatin ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist nicht untersucht worden. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen von Oxaliplatin Fresenius wie Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen – insbesondere vorübergehender Verlust des Sehvermögens – ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: >1/10; häufig (>1/100, ≤1/10); gelegentlich (>1/1'000, ≤1/100); selten (>1/10'000, ≤1/1'000); sehr selten (≤1/10'000).

Die nachstehenden Inzidenzen ergaben sich aus klinischen Studien bei der Behandlung im metastatischen Stadium und in der adjuvanten Therapie (mit 416 bzw. 1'108 Patienten im Studienarm Oxaliplatin + 5-Fluorouracil/Folinsäure), sowie aus den Erfahrungen nach Markteinführung. Da die Inzidenzen von Studie zu Studie variieren können, sind hier die höchsten Inzidenzen aufgeführt.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologisch (akute und dosiskumulative periphere sensorische Neuropathie).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege. Neutropenische Septikämie, auch mit letalem Ausgang.

Gelegentlich: Septikämie, auch mit letalem Ausgang.

Unbekannt: Septischer Schock, auch mit letalem Ausgang.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (79%, davon Grad 3/4 bis zu 41%), Thrombozytopenie (76%, davon Grad 3/4 bis zu 3,6%), Anämie (82%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%), Leukopenie (70%, davon Grad 3/4 bis zu 14%), Lymphopenie (44%, davon Grad 3/4 bis zu 7%).

Häufig: febrile Neutropenie/Neutropenie mit Sepsis (Neutropenie Grad 3/4 und nachgewiesene Infektion), Blutungen, Hämaturie, rektale Blutungen.

Selten: hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Post-Marketing-Erfahrungen mit unbekannter Häufigkeit: hämolytisch-urämisches Syndrom.

Störungen des Immunsystems

Sehr häufig: allergische Reaktionen (10,3%) wie Hautausschlag (insbesondere Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis.

Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.

Selten: immun-allergische Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: pathologischer Blutzuckerspiegel (17%), erhöhte LDH (17%), Hypokaliämie (14%), pathologischer Serumnatriumspiegel (13%).

Häufig: Dehydratation, Hypokalzämie.

Gelegentlich: metabolische Azidose.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, Schlafstörungen.

Gelegentlich: Nervosität.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: periphere sensorische Neuropathie (bis zu 95%) mit Dys- und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe, häufig durch Kälte ausgelöst. Die Dauer dieser Symptome, die im Allgemeinen zwischen den Behandlungszyklen rückläufig sind, nimmt mit der Zahl der Zyklen zu.

Schmerzen, funktionelle Beeinträchtigung einschliesslich feinmotorischer Schwierigkeiten (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² [d.h. 10 Zyklen], 20% nach einer kumulativen Dosis von 1'000 mg/m² [d.h. 12 Zyklen]). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.

Bei adjuvanter Behandlung des Kolonkarzinoms zeigen nach mehr als dreijähriger Nachbeobachtung ungefähr 3% der Patienten entweder mässige persistierende lokalisierte Parästhesien (2,3%) oder funktionell störende Parästhesien (0,5%).

Kopfschmerzen (11%). Geschmacksstörungen (12%).

Häufig: akute neurosensorische Erscheinungen (1–2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien). Trismus, Dysästhesie der Zunge, Dysarthrie und Oppressionsgefühl im Thorax (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwindel, Neuritis motorischer Nerven, Meningismus.

Gelegentlich: Dysfunktion des Kranialnervs mit isoliert auftretenden Symptomen wie Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie und Trigeminusneuralgie.

Selten: Dysarthrie, Verschwinden der Knochen/Sehnenreflexe, Lhermitte-Zeichen. Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS bzw. PRES) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Neuritis nervi optici.

Post-Marketing-Erfahrungen mit unbekannter Häufigkeit: Konvulsionen.

Augenleiden

Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen.

Selten: vorübergehende Minderung der Sehschärfe, Anomalien des Gesichtsfelds, vorübergehender Verlust des Sehvermögens (nach Abbruch der Behandlung reversibel).

Funktionsstörungen des Ohrs und des Gehörgangs

Gelegentlich: Ototoxizität (ohne hochgradige Hörminderung).

Selten: Ertaubung.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Sehr häufig: Nasenbluten (16%).

Häufig: Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, thromboembolische Ereignisse.

Selten: Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise letalem Ausgang.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Sehr häufig: Kurzatmigkeit (11%), Husten (10%).

Häufig: Rhinitis, Laryngospasmen.

Selten: Lungenfibrose, akute interstitielle Pneumopathie mit manchmal tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Obstipation (27%), Appetitlosigkeit (18%), Übelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhö (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).

Häufig: Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Singultus, Magen-Darm-Blutungen.

Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion.

Selten: Colitis einschliesslich Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö, Pankreatitis, Darmischämie auch mit letalem Ausgang, Ulcus duodeni und Komplikationen wie hämorrhagisches Ulcus oder Perforation mit möglicherweise letalem Ausgang.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Anstieg der Lebertransaminasen (adjuvante Behandlung: ALAT/ASAT 57%; Behandlung im metastatischen Stadium: ALAT 28%, ASAT 50%). Anstieg der alkalischen Phosphatase (56%) und des Bilirubins (20%).

Sehr selten: Funktionsstörungen der Lebergefässe: venöse Verschlusskrankheit der Leber, Peliosis hepatis, nodulär-regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose und portale Hypertonie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (20%), Hautveränderungen (32%).

Häufig: Exfoliation (z.B. Hand-Fuss-Syndrom), erythematöser Hautausschlag, Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen, Störungen der Hautanhangsgebilde.

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems

Sehr häufig: Rückenschmerzen (Behandlung im metastatischen Stadium: 13%).

Häufig: Arthralgie, Knochenschmerzen.

Selten: Rhabdomyolyse, auch mit letalem Ausgang.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie, häufige und gestörte Miktion, Anstieg des Kreatinins.

Selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Grad 3/4).

Sehr selten: Tubulo-interstitielle Nephropathie, die zu akuter Nierendysfunktion führen kann; akute Tubulusnekrose.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Infektbedingtes oder nichtinfektiöses immunbedingtes Fieber (34%), Müdigkeit (44%), Asthenie (21%), Schmerzen (14%), Reaktionen an der Infusionsstelle (11%), Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung: 10%).

Häufig: Thoraxschmerzen, Gewichtsabnahme (Behandlung im metastatischen Stadium). Bei Extravasation können manchmal schwere Entzündungen und lokale Schmerzen auftreten und zu Komplikationen führen, insbesondere wenn die Infusion von Oxaliplatin in eine periphere Vene erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Bei Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen zu rechnen. In einem derartigen Fall sind das Blutbild zu überwachen und die übrigen toxischen Erscheinungen symptomatisch zu behandeln.

Es ist kein Antidot zu Oxaliplatin bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XA03

Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und verkörpert eine neue Klasse von Platinverbindungen. Bei diesen bildet das Platin-Atom einen Komplex mit 1,2-Diaminocy­clohexan (DACH) und einer Oxalatgruppe. Oxaliplatin besteht aus einem einzigen Enantiomer.

Es zeigt in vitro ein breites zytotoxisches und in vivo ein breites antitumorales Wirkungsspektrum in verschiedenen Tumormodellen.

Oxaliplatin erwies sich in vitro und in vivo auch bei verschiedenen gegen Cisplatin resistenten Tumorzelllinien als wirksam.

Eine synergistische zytotoxische Wirkung mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo nachgewiesen.

Die verfügbaren Studien zum Wirkmechanismus zeigen, dass die bei der Biotransformation von Oxaliplatin entstehenden hydratisierten Derivate mit der DNA interagieren und dabei inter- und intramolekulare Bindungen zwischen den DNA-Strängen bilden, was eine Unterbrechung der DNA-Synthese zur Folge hat. Dies erklärt die zytotoxische und antitumorale Wirkung.

Klinische Wirksamkeit

I. First-line-Behandlung

Die Wirksamkeit von Oxaliplatin 85 mg/m² kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen als First-line-Behandlung beim metastasierenden kolorektalen Karzinom wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie im Vergleich mit 5-Fluorouracil/Folinsäure nachgewiesen. Die Ergebnisse zeigten eine Ansprechrate von 49% gegenüber 22%, eine mittlere progressionsfreie Überlebensdauer von 8,2 gegenüber 6,0 Monaten und eine Gesamtüberlebensdauer von 16,2 gegenüber 14,7 Monaten.

Die Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure ermöglichte eine signifikante Verzögerung der Verschlechterung des Allgemeinzustands.

II. Second-line-Behandlung

Patienten, die bereits eine First-line-Therapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bekommen hatten (verschiedene Therapieschemata) und als Second-line-Therapie die Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil erhielten, zeigten eine Ansprechrate von 7 bis 23,5%. Die mittlere progressionsfreie Überlebensdauer betrug 4,3 bis 5,1 Monate (Einzelheiten siehe Literatur).

III. Adjuvante Therapie

Bei der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die klinische Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 bei der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-KI, 76,2–81,1) für FOLFOX4 und 73,3% (95%-KI, 70,6–75,9) für LV5FU2 (HR 0,76 [95%-KI, 0,64–0,89] [p= 0,0008]). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Überlebensrate in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Überleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-KI, 0,71–1,13).

Pharmakokinetik

Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis und normaler oder leicht erniedrigter Kreatininclearance (≥60 ml/Min.) besteht eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und dem Plasmaspiegel.

Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter des ultrafiltrierbaren (nicht an Plasmaproteine gebundenen) Platins nach einmaliger zweistündiger Infusion von 85 mg/m² oder 130 mg/m² Oxaliplatin:

Dosis

Cmax(µg/ml)

AUC 0-48(µg/ml.h)

AUC 0-inf(µg/ml.h)

Vss(L)

Cl(L/h)

85 mg/m²

Mittelwert

0,681

3,58

4,25

295

18,5

SD

0,077

0,986

1,18

142

4,71

130 mg/m²

Mittelwert

1,21

8,20

11,9

582

10,1

SD

0,10

2,40

4,60

261

3,07

Es wurde keine signifikante Kumulation des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet.

Die inter- und intraindividuelle Variation der Exposition gegenüber ultrafiltrierbarem Platin (AUC 0–48) ist gering bis mässig (33% bzw. 5%).

Distribution

Am Ende einer zweistündigen Infusion von 130 mg/m² Oxaliplatin finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25–50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.

Metabolismus

Oxaliplatin wird nicht enzymatisch rasch und ausgiebig abgebaut.

Nach Ablauf von 2 Stunden liess sich keine intakte Originalsubstanz mehr nachweisen.

In vitro wurde keine durch humanes Cytochrom P450 vermittelte Biotransformation des Diaminocyclohexan-Anteils (DACH) beobachtet. Es ist keine Cytochrom P450-bedingte Interaktion mit Medikamenten zu erwarten.

In vivo hat man ungefähr 17 Platinderivate im Plasma nachgewiesen, von denen einige zytotoxisch sind (Mono- und Dichlor-DACH-Platin sowie Mono- und Diaquo-DACH-Platin), sowie andere nicht zytotoxische Komplexe.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von 130 mg/m² Oxaliplatin werden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 54% der Dosis im Urin und weniger als 3% im Stuhl ausgeschieden.

Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1–18,5 l/h, was der durchschnittlichen glomerulären Filtration (7,5 l/h) entspricht bzw. diese überschreitet.

Die renale Clearance des Platins korreliert signifikant mit der glomerulären Filtration.

Der Plasmaspiegel des ultrafiltrierbaren Platins verläuft in drei Phasen und ist gekennzeichnet durch zwei relativ kurze Distributionsphasen (t½α = 0,28 h und t½β = 16,3 h), gefolgt von einer dritten, wesentlich längeren terminalen Eliminationsphase b(t½γ = 273 h). Die letztgenannte Phase entspricht der Elimination inaktiver Substanzen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin wurde nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Für schwere Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Ältere Patienten

Das Verträglichkeitsprofil von allein verwendetem Oxaliplatin scheint bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich zu sein wie bei jüngeren.

Präklinische Daten

Als Zielorgane wurden im Verlauf präklinischer Studien an verschiedenen Spezies (Maus, Ratte, Hund und/oder Affe) nach einmaliger und wiederholter Gabe der Substanz das Knochenmark, das Magen-Darm-System, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz identifiziert. Mit Ausnahme der Veränderungen am Herz ist die an den Zielorganen der Tiere beobachtete Toxizität von derselben Art wie diejenige anderer Formen des Platins und anderer die DNA verändernder zytotoxischer Substanzen, die beim Menschen zur Krebsbehandlung eingesetzt werden. Kardiotoxizität wurde nur beim Hund beobachtet und manifestierte sich als elektrophysiologische Veränderungen mit tödlichem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für den Hund spezifisch angesehen, nicht nur weil sie nur bei dieser Spezies beobachtet wurde, sondern auch weil eine ähnliche Dosierung wie die beim Hund letal kardiotoxische Dosis (150 mg/m²) vom Menschen gut vertragen wird.

Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin wirkt in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Karzinogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich karzinogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht mit Kochsalzlösungen verdünnen.

Nicht mit anderen Medikamenten/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel bzw. mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepräparate mit Trometamol als Hilfsstoff.

Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.

Haltbarkeit

Oxaliplatin Fresenius darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Oxaliplatin Fresenius in der Originalpackung nicht über 25 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Arzneimittel muss in einer Anwendung aufgebraucht werden.

Verdünnung vor der Infusion

Das benötigte Volumen an Infusionskonzentrat aus der Durchstechflasche aufziehen und anschliessend mit 250–500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnen, um eine Konzentration von über 0,2 mg/ml zu erhalten.

Nach Öffnen der Durchstechflasche muss das Infusionskonzentrat unverzüglich verwendet werden; Reste sind zu entsorgen.

Die chemische und physikalische Stabilität der in 5%iger Glukoselösung auf eine Konzentration von 0,2 bis 2,0 mg/ml verdünnten Lösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2 bis 8 °C) und bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) während 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Zubereitung gebraucht werden.

Bei nicht sofortigem Gebrauch liegen die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Zubereitenden. Die Lagerungsdauer darf 24 Std. (bei 2 °C bis 8 °C) nicht überschreiten.

Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung

Vor Verwendung visuell überprüfen. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

NIEMALS unverdünnt verabreichen.

Oxaliplatin kann bei Verwendung eines unmittelbar vor der Infusionsstelle liegenden Y-Anschlusses zur gleichen Zeit wie Folinsäure über 2 bis 6 Stunden verabreicht werden. Die beiden Arzneimittel dürfen jedoch nicht in denselben Infusionsbeutel gegeben werden. Die Folinsäure darf kein Trometamol als Hilfsstoff enthalten und nur mit isotonischen Infusionslösungen wie 5%iger Glukoselösung verdünnt werden, jedoch NIEMALS mit Kochsalz- bzw. chloridhaltigen oder alkalischen Lösungen (siehe «Inkompatibilitäten»).

Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen.

AUSSCHLIESSLICH die empfohlenen Lösungsmittel verwenden.

Hinweise für die Handhabung von Zytostatika

Bei der Zubereitung und Handhabung von Oxaliplatin sowie bei der Entsorgung von Abfällen müssen die Richtlinien für Zytostatika eingehalten werden.

Zulassungsnummer

61679 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6370 Oberdorf NW.

Stand der Information

Juli 2015.

Verwendung dieser Informationen

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