Gazyvaro Inf Konz 1000 Mg/40ml Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Obinutuzumabum.

Hilfsstoffe: L-histidinum/L-histidinum hydrochloridum, trehalosum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche zu 40 ml enthält 1000 mg Obinutuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische lymphatische Leukämie

Gazyvaro ist in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und zusätzlichen Komorbiditäten indiziert.

Follikuläres Lymphom

Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von Gazyvaro Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre), ist zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) indiziert, welche während oder nach einer Behandlung mit Rituximab oder eines Rituximab enthaltenden Regimens nicht auf die Therapie angesprochen haben oder während oder nach dieser progredient waren.

Bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Gazyvaro sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Die Infusion darf nur an einem Ort, an dem alle Einrichtungen zur Durchführung von Wiederbelebungsmassnahmen sofort zur Verfügung stehen, und unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Tumorlysesyndrom (TLS)

Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Infusionsreaktionen (IRR)

Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll 30 bis 60 Minuten vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Vor der ersten Infusion wird bei Patienten mit FL eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid empfohlen. Bei Patienten mit CLL ist eine solche Prämedikation zwingend erforderlich. Bei allen Patienten im ersten Zyklus (CLL: Tag 1 und 2, FL: Tag 1) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl >25× 109/l vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.

Chronische lymphatische Leukämie

Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden. Bei Beginn der Behandlung (erste Infusion) sollte die Gesamtdosis auf zwei Infusionsbeutel verteilt werden (Beutel 1 à 100 mg und Beutel 2 à 900 mg) (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).

Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)).

Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg Obinutuzumab). Wurde diese gut vertragen, kann der zweite Beutel (Beutel 2 à 900 mg Obinutuzumab), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg Obinutuzumab eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.

Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Weitere Infusionen von Gazyvaro können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Follikuläres Lymphom

Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden.

Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.

Die empfohlene Dosierung von Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab beträgt 90 mg/m2, intravenös verabreicht am Tag 1 und 2 in jedem der Zyklen 1-6 (Zyklen à 28 Tage).

Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird zu Beginn mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h verabreicht. Die Infusionsrate kann nach den ersten 30 Minuten bei guter Verträglichkeit alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.

Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):

Weitere Infusionen von Gazyvaro können, falls bei vorhergehenden Infusionen keine Infusionsreaktion auftrat, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Tabelle 1. Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)

Grad 4(lebensbedrohlich)

Infusion abbrechen und Therapie dauerhaft beenden.

Grad 3(schwerwiegend)

Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln.

Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (bei Auftreten der Infusionsreaktion) fortgesetzt werden. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgen. Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3 ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen.

Grad 1-2(leicht und mittelschwer)

Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln.

Nach Abklingen der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe weiter oben: «Weitere Infusionen»). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.

Verspätete oder ausgelassene Dosen

Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden. Das geplante Behandlungsintervall (z.B. 28 Tage in der Induktionsphase bei FL oder bei CLL oder 2 Monate in der Erhaltungsphase bei FL) für Gazyvaro sollte zwischen den Dosen beibehalten werden.

Dosisanpassungen während der Behandlung

Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe Tabelle 2 sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bezüglich der Dosisanpassung von Bendamustin beachten Sie bitte die Fachinformation von Bendamustin.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei Patienten dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Leberinsuffizienz

Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Kontraindikationen

Bekannte (IgE-vermittelte) Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktionen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe «Dosierung/Anwendung») sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.

Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL-Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung».

Wenn der Patient eine Infusionsreaktion erleidet, sollte die Infusion dem Grad der Reaktion entsprechend gehandhabt werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 4 sollte die Infusion abgebrochen und dauerhaft beendet werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 3 sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und geeignete Arzneimittel zur Behandlung der Symptome verabreicht werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 1-2 sollte die Infusion verlangsamt und die Symptome angemessen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion, ausser nach einer Infusionsreaktion von Grad 4, mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden. Wenn bei dem betreffenden Patienten die gleiche unerwünschte Wirkung nicht mehr mit demselben Schweregrad auftritt, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Abständen erfolgen. Wenn bei Patienten mit CLL die vorherige Infusionsgeschwindigkeit nicht gut vertragen wurde, sollten die Anweisungen für die Infusionsgeschwindigkeit an Tag 1 und Tag 2 des Zyklus 1 befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten, bei denen eines der folgenden Ereignisse eintritt, sollten keine weiteren Infusionen von Gazyvaro erhalten:

  • Akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
  • Eine Infusionsreaktion von Grad 4 (d.h. eine lebensbedrohliche Infusionsreaktion) oder
  • Eine zweite (verlängerte/rekurrierende) Infusionsreaktion von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).

Patienten mit vorbestehenden kardialen oder pulmonalen Erkrankungen sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Es kann erwartet werden, dass während Infusionen von Gazyvaro Hypotonien auftreten. Daher sollte das Absetzen von Antihypertensiva 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem akuten Risiko für eine hypertensive Krise sollten die Nutzen und Risiken eines Absetzens der antihypertensiven Medikation beurteilt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie

Es kann schwierig sein Überempfindlichkeitsreaktionen von Infusionsreaktionen zu unterscheiden. Anaphylaxien wurden bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro berichtet. Wenn während einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Tumorlysesyndrom

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.

Zur Behandlung eines TLS sollten eine Korrektur von Elektrolytabweichungen, die Überwachung der Nierenfunktion und des Flüssigkeithaushaltes sowie nach Bedarf unterstützende Massnahmen einschliesslich Dialyse erfolgen.

Neutropenie

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Fälle von spät (28 Tage nach Ende der Behandlung) auftretenden Neutropenien oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Neutropenien wurden berichtet.

Thrombozytopenie

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenien einschliesslich akuter (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftretender) Thrombozytopenien beobachtet.

In Zyklus 1 unter Behandlung mit Gazyvaro sind ausserdem Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf aufgetreten.

Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung jeglicher Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.

Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen

Bei Patienten mit kardialen Grunderkrankungen sind unter der Behandlung mit Gazyvaro Arrhythmien wie Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien, Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgetreten. Diese Ereignisse können im Rahmen einer Infusionsreaktion auftreten und tödlich verlaufen. Daher sollten Patienten mit anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen engmaschig überwacht werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten vorsichtig hydriert werden, um eine mögliche Überhydrierung zu vermeiden.

Infektionen

Bei Bestehen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rekurrierenden oder chronischen Infektionen sollte die Anwendung von Gazyvaro mit Vorsicht erwogen werden. Während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro können schwerwiegende bakterielle Pilz- sowie neue oder reaktivierte virale Infektionen auftreten. Es wurde über Fälle von tödlich verlaufenden Infektionen berichtet.

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Anti-CD20 Antikörpern berichtet worden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) Patienten sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.

Patienten mit einer bestehenden oder früheren HBV-Infektion sollten während und bis mindestens 12 Monate nach der Behandlung mit Gazyvaro auf klinische Symptome oder Laborbefunde, die auf eine Hepatitis oder eine HBV-Reaktivierung hinweisen, beobachtet werden. Im Falle einer Hepatitis-B Reaktivierung soll Gazyvaro unverzüglich abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit einem in der Behandlung der Hepatitis-B erfahrenen Arzt besprochen werden. Bezüglich der Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Gazyvaro bei Patienten mit reaktivierter Hepatitis-B liegen keine Daten vor.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Es sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als «kortikal» betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen oder attenuierten viralen Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Zellen nicht empfohlen.

Intrauterine Exposition gegenüber Gazyvaro und Impfung von Neugeborenen mit viralen Lebendimpfstoffen:

Aufgrund der Möglichkeit einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte die Sicherheit und Terminierung von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen mit dem Kinderarzt besprochen werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt, jedoch in begrenztem Umfang Substudien zu Arzneimittelinteraktionen zwischen Gazyvaro und Bendamustin sowie Chlorambucil. Die gleichzeitige Anwendung von Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Ausserdem waren keine Auswirkungen von Bendamustin, oder Chlorambucil auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro erkennbar. Ein Risiko für Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.

Bei schwangeren Frauen wurden keine Studien durchgeführt. Eine Reproduktionsstudie an Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf embryofötale Toxizität oder teratogene Wirkungen, zeigte jedoch eine vollständige Depletion von B-Lymphozyten bei den Neugeborenen. Die B-Zell-Zahlen der Neugeborenen kehrten auf Normalwerte zurück, und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt (siehe «Präklinische Daten, Teratogenität»). Darüber hinaus waren die Serumkonzentrationen von Gazyvaro bei den Neugeborenen an Tag 28 nach der Geburt ähnlich wie die bei den Müttern, wohingegen die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren, was den Schluss zulässt, dass Gazyvaro die Plazenta passiert.

Stillzeit

Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das Potenzial für eine Absorption und eine Schädigung des Neugeborenen unbekannt ist, sollten Frauen angewiesen werden, das Stillen während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate nach Gabe der letzten Dosis von Gazyvaro abzubrechen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Gazyvaro in die Muttermilch gezeigt (siehe «Präklinische Daten, Teratogenität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung und der Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie BO21004/CLL11 bei 336 mit Gazyvaro und Chlorambucil behandelten CLL Patienten sowie in der Studie GAO4753g/GADOLIN bei insgesamt 194 mit Gazyvaro und Bendamustin (Induktion) behandelten Patienten mit indolentem Non-Hodgkin Lymphom (iNHL) (81% davon mit FL) erfasst.

Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (12,9%, Grad 3-4: 2.1%), Sinusitis (11,9%, Grad 3-4: 1,0%).

Häufig: Infektionen der Harnwege, oraler Herpes, Rhinitis, (Naso-)Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza, Bronchitis.

Einzelfälle: PML, Reaktivierung einer Hepatitis B.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (40,7%, Grad 3-5: 34,9%), Thrombozytopenie (15,4%, Grad 3-4: 11,2%), Anämie (12,4%, Grad 3-4: 4,6%).

Häufig: Leukopenie, Lymphknotenschmerzen.

Erkrankungen des Immunsystems

Einzelfälle: Anaphylaxie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Augenerkrankungen

Häufig: Okuläre Hyperämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertension.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (26,3%, Grad 3-4: 0%).

Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhöe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe (10,4%, Grad 3-4: 2,5%), Obstipation (18,6%, Grad 3-4: 0%).

Häufig: Dyspepsie, Kolitis, Hämorrhoiden, Übelkeit, gastrointestinale Perforation.

Gelegentlich: Transaminasenerhöhung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Alopezie, Pruritus, Nachtschweiss, Ekzem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (11,9%, Grad 3-4: 0%).

Häufig: Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen, Gliederschmerzen, Knochenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, Harninkontinenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (18,0%, Grad 3-4: 1%), Infusionsreaktionen (bei CLL 68,9%, Grad 3-4: 21,2%, bei iNHL* 68,6%, Grad 3-4: 10,8%), Asthenie (11,3%, Grad 3-4: 0%).

Häufig: Gewichtszunahme, Thoraxschmerzen, Erschöpfung.

* definiert als irgendein in Beziehung mit der Behandlung stehendes unerwünschtes Ereignis, das während oder innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetreten ist.

In der iNHL-Studie GADOLIN mit vorwiegend FL-Patienten war die Inzidenz unerwünschter Wirkungen während der Erhaltungsphase geringer als während der Induktionsphase:

Husten (14,7%), Neutropenie (10,5%), Infusionsreaktionen (8,4%), Pyrexie (5,6%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3‑5, die während der Erhaltungsphase beobachtet wurden, waren Neutropenie (9,8%), sowie Anämie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der Harnwege (jeweils 1,4%).

Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Infusionsreaktionen (IRR):

Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erschöpfung, Schüttelfrost, Hypotonie, Pyrexie, Erbrechen, Atemnot, Hautrötung, Hypertonie, Kopfschmerzen, Tachykardie, Schwindel und Diarrhöe. Darüber hinaus wurden respiratorische und kardiale Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz von Infusionsreaktionen betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine Infusionsreaktion von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine Infusionsreaktionen von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine Infusionsreaktion, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die kombinierten Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen (angemessene Gabe eines Kortikosteroids, eines oralen Analgetikums/Antihistaminikums, Unterbrechung einer antihypertensiven Medikation am Morgen der ersten Infusion sowie Aufteilung der Infusionsdosis für Tag 1 des Zyklus 1 auf zwei Tage) angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von Infusionsreaktionen von Grad 3-4 zu verringern.

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRR bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro (G) + Bendamustin (B) 55% (wobei IRR von Grad 3-5 bei 9% bzw. 2% und keine Ereignisse mit tödlichem Verlauf berichtet wurden). Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro+Bendamustin war die Inzidenz von IRR am Tag 1 (38%) am höchsten und ging an den Tagen 2, 8 und 15 (25%, 7% bzw. 4%) schrittweise zurück. Während Zyklus 2 war die Inzidenz von IRR bei Patienten unter Behandlung mit G+B 24% und nahm mit jedem Zyklus ab. IRR wurden ausserdem bei 8% der Patienten während der Phase mit der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro beobachtet. Insgesamt erlitten 3% der Patienten eine Infusionsreaktion, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte.

Neutropenie und Infektionen:

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro + Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3‑5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

Die Inzidenz von Neutropenien war im Gazyvaro + Bendamustin Arm höher als im Arm mit alleiniger Therapie mit Bendamustin. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro + Bendamustin-Arm 66%, wobei Ereignisse vom Grad 3–5 bei 18% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei 3% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 3% Fälle von verlängerten Neutropenien und bei 7% spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Thrombozytopenie:

Chronische lymphatische Leukämie

Vier Prozent der Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro + Chlorambucil erlitten eine akute Thrombozytopenie (die innerhalb 24 Stunden nach der Gazyvaro-Infusion einsetzte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Thrombozytopenien und den Blutungsereignissen wurde nicht gezeigt.

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

Die Inzidenz von Thrombozytopenien war im Gazyvaro + Bendamustin-Arm 15%. Die Inzidenz von Blutungsereignissen war im Gazyvaro + Bendamustin-Arm 11% wovon 5% Blutungsereignisse von Grad 3–5 waren.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML):

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von PML berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatitis-B-Reaktivierung:

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Perforation:

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro, vorrangig bei Patienten mit NHL, wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl ≥50 ml/min).

Überdosierung

Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschliesslich 2000 mg pro Infusion verabreicht. Die Inzidenz und Intensität der in diesen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen schien nicht dosisabhängig zu sein.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erleiden, sollte die Infusion sofort unterbrochen oder reduziert und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Es sollte beachtet werden, dass die Patienten während der B-Zell-Depletion eine regelmässige Überwachung des Blutbildes und des erhöhten Infektionsrisikos benötigen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC15

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird gleichermassen auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu FcγRIII-Rezeptoren auf Immun-Effektor-Zellen wie z.B. natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sowie Makrophagen und Monozyten. In nicht-klinischen Studien induziert Obinutuzumab direkten Zelltod und vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) durch Rekrutierung FcγRIII-positiver Effektor-Zellen. Darüber hinaus vermittelt Obinutuzumab in geringem Ausmass komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). In Tiermodellen vermittelt Obinutuzumab eine potente B-Zell-Depletion und antitumorale Wirksamkeit.

Klinische Wirksamkeit

Chronische lymphatische Leukämie

In einer offenen, dreiarmigen Phase-III-Studie (BO21004/CLL11) in zwei Teilen wurde bei 781 Patienten mit bislang unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit Begleiterkrankungen (Komorbidität) Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil alleine verglichen.

Die Patienten mussten eine oder beide der folgenden Messgrössen für Begleiterkrankungen aufweisen: Komorbiditätsscore (CIRS) grösser als 6 oder eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl <70 ml/min). Patienten mit Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 781 Patienten im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil, Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil allein randomisiert zugeordnet. In Stadium 1 wurde bei 356 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Chlorambucil allein und in Stadium 2 bei 663 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil verglichen. Das mediane Alter war 73 Jahre.

Die am häufigsten berichteten Begleiterkrankungen waren: Funktionsstörungen der Gefässe 73%, Funktionsstörungen des Herzens 46%, Gastrointestinale Störungen 38%, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 40%, Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege 38%, Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen 33%.

Primärer Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben. Dieses betrug bei Gazyvaro + Chlorambucil vs. Chlorambucil 26,7 Monate vs. 11,1 Monate, HR 0,18 (95%KI 0,13; 0,24), p<0,0001 und bei Mabthera + Chlorambucil 15,7 Monate HR 0,32 (95% KI 0,24, 0,44) p<0,0001. Der Unterschied Gazyvaro vs. Mabthera war mit einer HR 0,39 (95% KI 0,31, 0,49) p<0,0001 ebenfalls signifikant. Die Analyse durch ein unabhängiges Review Komitee ergab vergleichbare Ergebnisse. Die Ansprechrate war im Gazyvaro + Chlorambucil Arm 78,4%, im Mabthera + Chlorambucil Arm 65% und bei Chlorambucil allein 31,4%. Bezüglich Gesamtüberleben sind bisher zu wenig Ereignisse für eine Kaplan Meier Analyse vorhanden.

26% der Patienten hatten unter Gazyvaro eine molekulare Remission.

44% der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten waren 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 73 Jahre). Diese Patienten erlitten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse als die Patienten unter 75 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥75 Jahren und Patienten <75 Jahren keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07× 109/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.

Non-Hodgkin-Lymphom (Follikuläres Lymphom)

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.

Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m2/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.

Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B (stratifizierter Log-Rank-Test, p‑Wert = 0,0001). Die durch das IRC beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95% KI: 12,8, 16,6); im G+B-Arm war der Medianwert noch nicht erreicht (95% KI: 22,5, nicht erreicht).

Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif.

Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). In dieser Gruppe betrug die Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf einer IRC-Beurteilung, 52% (HR 0,48, 95% KI 0,34, 0,68), wobei die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 13,8 Monate betrug, verglichen mit Medianwert noch nicht erreicht im G+B-Arm.

8 Monate nach dem Stichdatum der primären Analyse wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt. Bei einer medianen Beobachtungsdauer von 24,1 Monaten für Patienten mit follikulärem Lymphom waren 48 Patienten (28,1%) im B-Arm und 30 Patienten (18,3%) im G+B-Arm gestorben.

Die HR für das Sterblichkeitsrisiko in der FL-Population in der aktualisierten Analyse war 0,62 (95% KI: 0,39, 0,98).

Die Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben (PFS) in der Post-hoc-Analyse stimmen mit jenen der primären Analyse mit unveränderter Signifikanz überein. Ebenso ist das Sicherheitsprofil konsistent mit jenem der primären Analyse.

Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL können keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.

Immunogenität

Die CLL-Patienten der Zulassungsstudie BO21004/CLL11 wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro untersucht. Es wiesen 2 der 6 Patienten der Run-in-Phase und 8 der 140 Patienten der randomisierten Phase III Studien nach 12 Monaten Nachbeobachtung ein positives Testergebnis bezüglich ATA auf. Bei diesen Patienten traten weder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in Zusammenhang mit ATA gebracht werden konnten, noch wurde das klinische Ansprechen beeinträchtigt.

In der iNHL-Zulassungsstudie GAO4753 g wiesen zwei Patienten im G+B-Arm bei Studienbeginn ein positives Testergebnis bezüglich humaner Anti-human-Antikörper (HAHA) auf und erlitten Infusionsreaktionen. Kein Patient entwickelte während oder im Anschluss an die Behandlung mit Gazyvaro HAHA gegen Gazyvaro.

Pharmakokinetik

Alle in den nachstehenden Abschnitten aufgeführten Parameter sind Schätzungen auf der Basis eines populationspharmakokinetisches (PK) Modells.

Absorption

Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im steady state liegt bei 2,72 L.

Metabolismus

Der Metabolismus von Gazyvaro wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden üblicherweise wie andere Proteine in der Leber abgebaut.

Elimination

Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten bzw. 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten bzw. 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zwischen Frauen und Männern bestehen keine signifikanten Unterschiede in der Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung hinsichtlich des Geschlechts erforderlich.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Gazyvaro bei Kindern durchgeführt.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt worden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zur Bestimmung des karzinogenen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des mutagenen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Wirkung von Gazyvaro auf die Fertilität durchgeführt. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

Teratogenität

An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC0‑168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere Cmax betrug 1'220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2'470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut‑Plazenta‑Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B‑Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.

Sonstige

In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [Cmax bzw. AUC0‑168 h im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1'530 und 2'920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Imkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.

Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht zur Verdünnung von Gazyvaro verwendet werden, da deren Verwendung nicht untersucht wurde.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung

Gazyvaro enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deshalb muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Infusionslösung während der Zubereitung nicht mikrobiologisch beeinträchtigt wird. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C, gefolgt von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (≤30 °C), gefolgt von einer Infusion von maximal 24 Stunden Dauer gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die zubereitete Lösung nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln!

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Gazyvaro sollte durch eine medizinische Fachperson unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden.

CLL 1. Infusion (d1 und d2)

Zum Ausschluss einer Verwechslung der beiden Infusionsbeutel für die Initialdosis von 1000 mg wird die Verwendung von Infusionsbeuteln unterschiedlicher Grösse empfohlen, um die Dosis von 100 mg für Tag 1 des Zyklus 1 von der Dosis von 900 mg für Tag 1 (Fortsetzung) oder Tag 2 des Zyklus 1 unterscheiden zu können. Zur Vorbereitung der beiden Infusionsbeutel werden 40 ml Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel und die verbleibenden 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnt. Beschriften Sie alle Infusionsbeutel eindeutig.

CLL, alle weiteren Infusionen (Zyklus 1 d8 und d15 sowie Zyklen 2-6) und FL, alle Infusionen

Vierzig Milliliter Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnehmen und z.B. in PVC- oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeuteln mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnen.

Zu verabreichende Dosis von Gazyvaro

Benötigte Menge an flüssigem Gazyvaro-Konzentrat

Grösse des Infusionsbeutels aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1'000 mg

40 ml

250 ml

Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»).

Den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, um die Lösung zu mischen und übermässige Schaumbildung zu vermeiden.

Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

63172 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.