Dexilant Kaps 60 Mg 14 Stk

Dexilant Kaps 60 Mg 14 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dexlansoprazol.

Hilfsstoffe: Color: Indigotinum (E 132); excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 30 mg oder 60 mg Dexlansoprazol.

Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 30 mg sind opak, blau und grau. Aufdruck auf Kapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung: «TAP» und «30».

Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 60 mg sind opak, blau. Aufdruck auf Kapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung: «TAP» und «60».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dexilant ist bei Erwachsenen indiziert:

  • Für die Heilung der erosiven Ösophagitis.
  • Zur Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis und Linderung bei Magenbrennen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

- Heilung der erosiven Ösophagitis

Die empfohlene Dosis ist 60 mg einmal täglich während bis zu 8 Wochen.

- Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis und Linderung bei Magenbrennen

Die empfohlene Dosis ist 30 mg einmal täglich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, und es gab keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Dexlansoprazol Plasmakonzentrationen. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Eine tägliche Maximaldosis von 30 mg sollte bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung eingesetzt werden. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexilant bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es stehen keine Daten zur Verfügung.

Art der Anwendung

Zur oralen Anwendung.

Die Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung sollten ganz und mit Flüssigkeit geschluckt werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Die Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung können zur Verabreichung auch geöffnet und das Granulat mit einem Esslöffel Apfelmus vermengt werden. Nach Zubereitung der Mischung sollte das Arzneimittel umgehend verabreicht werden.

Das Granulat sollte nicht gekaut werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der Verwendung von Dexilant sollte ein möglicher maligner Magentumor ausgeschlossen werden, da Dexlansoprazol die Symptome verdecken und die Diagnose verzögern kann. Ebenso sollten maligne Erkrankungen des Ösophagus vor Behandlung einer Refluxösophagitis ausgeschlossen werden.

Dexlansoprazol sollte bei Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht verwendet werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Eine verminderte Menge an Magensäure unabhängig von der Ursache, auch aufgrund von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) wie Dexlansoprazol, steigert im Magen die Keimzahl der normalerweise im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Bakterien. Eine Behandlung mit PPIs kann zu einem leicht erhöhten Risiko für gastrointestinale Infektionen wie Salmonellen, Campylobacter und Clostridium difficile führen.

Aufgrund eingeschränkter Sicherheitsdaten für Patienten mit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr sollte bei diesen Patienten eine regelmässige Überprüfung der Behandlung und eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden.

Bei Patienten, die mit PPI's (Protonenpumpenhemmern), wie Dexlansoprazol, für mindestens 3 Monate in den meisten Fällen aber für 1 Jahr behandelt wurden, gab es Berichte von schwerer Hypomagnesiämie. Schwere Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikulärer Arrythmie können auftreten. Sie können schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten der betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie nach Zufuhr von Magnesium und Abbruch der Behandlung mit einem PPI.

Bei Patienten mit voraussichtlicher längerer Behandlungsdauer oder bei Patienten, die PPIs gleichzeitig mit Arzneimitteln wie Digoxin oder Arzneimitteln, die Hypomagnesiämie verursachen können (z.B. Diuretika), einnehmen, sollte eine Überwachung der Magnesiumspiegel vor sowie regelmässig nach Behandlungsbeginn mit PPIs in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Protonenpumpenhemmer können, besonders wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (>1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Hüft-, Handgelenk- und Wirbelsäulenfrakturen, überwiegend bei älteren Personen oder bei Personen mit anderen bekannten Risikofaktoren, leicht erhöhen. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das allgemeine Risiko für Frakturen um 10-40% erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann durch andere Risikofaktoren verursacht werden. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen gemäss den aktuellen klinischen Richtlinien behandelt werden und ausreichend mit Calcium und Vitamin D versorgt werden.

Wenn Protonnenpumpenhemmer zusammen mit Methotrexat verabreichert werden, wurde bei gewissen Patienten über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei hohen Dosen von Methotrexat kann ein vorübergehender Unterbruch der Dexlansoprazolgabe in Betracht gezogen werden.

Da Dexilant Saccharose enthält, sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen von Fructoseintoleranz, Glucose-Galaktose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Dexlansoprazol

Es wurde eine Beteiligung von CYP2C19 und CYP3A4 am Metabolismus von Dexlansoprazol aufgezeigt.

Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen

Hemmer von CYP2C19 (wie Fluvoxamin) würden die systemische Verfügbarkeit von Dexlansoprazol voraussichtlich erhöhen, daher sollte eine Dosisreduktion von Dexlansoprazol erwogen werden.

Arzneimittel, die CYP2C19 und CYP3A4 induzieren

Enzyminduktoren wie Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), die CYP2C19 und CYP3A4 beeinflussen, können die Plasmakonzentration von Dexlansoprazol verringern.

Weitere

Sucralfat/Antazida

Sucralfat/Antazida können die Bioverfügbarkeit von Dexlansoprazol verringern. Daher sollte Dexlansoprazol mindestens 1 Stunde nach Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.

Wirkung von Dexlansoprazol auf andere Arzneimittel

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Dexlansoprazol kann die Resorption von Arzneimitteln, bei denen der gastrische pH-Wert von wesentlicher Bedeutung für die Bioverfügbarkeit ist, beeinflussen.

HIV-Protease Inhibitoren

Die gleichzeitige Einnahme von Dexlansoprazol und HIV-Proteasehemmern, deren Resorption von einem niedrigen pH-Wert im Magen abhängt, wie Atazanavir und Nelfinavir, wird nicht empfohlen, da dies ihre Bioverfügbarkeit deutlich verringert.

Eine Studie zeigte, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Lansoprazol mit Atazanavir bei gesunden Freiwilligen zu einer erheblichen Verringerung der Atazanavir-Verfügbarkeit führte. Gleiche Wirkungen würde man auch bei Dexlansoprazol erwarten.

Ketoconazol und Itraconazol

Die Resorption von Ketoconazol und Itraconazol aus dem Magen-Darm-Trakt wird durch das Vorhandensein von Magensäure gesteigert. Die Verabreichung von Dexlansoprazol kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Ketoconazol und Itraconazol führen und eine Kombination sollte vermieden werden.

Digoxin

Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol und Digoxin kann zu erhöhten Digoxin-Plasmaspiegeln führen. Die Digoxin-Plasmaspiegel sollten daher zu Beginn und bei Beendigung der Dexlansoprazol-Behandlung überwacht und die Digoxin-Dosis, falls erforderlich, angepasst werden.

Arzneimittel, die durch P450 Enzyme metabolisiert werden

In-vitro-Studien zeigten, dass Dexilant die CYP Isoforme 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 oder 3A4 wahrscheinlich nicht hemmt. Daher werden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch diese CYP Enzyme metabolisiert werden, erwartet. Zusätzlich zeigten in-vivo-Studien, dass Dexilant keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Einzeldosen von Phenytoin (CYP2C9 Substrat) oder Theophyllin (CYP1A2 Substrat) hatte. Die CYP1A2 Genotypen der Probanden wurden bei der Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie mit Theophyllin nicht bestimmt. Obwohl in-vitro-Studien aufzeigten, dass Dexilant das Potenzial hat, CYP2C19 zu hemmen, zeigte eine in-vivo-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei hauptsächlich CYP2C19 extensiven und intermediären Metabolisierern, dass Dexilant die Pharmakokinetik von Diazepam (CYP2C19 Substrat) nicht beeinflusst.

Lansoprazol könnte die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Dexlansoprazol mit Wirkstoffen kombiniert wird, die über dieses Enzym metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite haben.

Tacrolimus

Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol kann die Plasmakonzentration von Tacrolimus (ein CYP3A und P-Glycoprotein [P-gp] Substrat) besonders bei Transplantationspatienten, die intermediäre bis schlechte Metabolisierer von CYP2C19 sind, erhöhen. Eine Überwachung der Tacrolimus-Plasmakonzentrationen wird empfohlen, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Dexlansoprazol begonnen oder beendet wird.

Warfarin

In einer Studie zeigte eine gleichzeitige Verabreichung von Dexilant und Warfarin keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Warfarin oder der International Normalised Ratio (INR) im Vergleich zur Verabreichung von Warfarin mit Placebo. Trotzdem gab es Berichte über eine erhöhte INR und Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig PPIs und Warfarin erhielten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit PPI und Warfarin behandelt werden, könnte deshalb eine Überwachung hinsichtlich Erhöhungen des INR und der Prothrombinzeit angezeigt sein.

Acenocoumarol und Phenprocoumon

Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine entsprechenden Daten zur Verfügung. Auch bei diesen Substanzen sollte beim Beginn oder beim Absetzen der Behandlung der INR kontrolliert werden.

Clopidogrel

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol (60 mg einmal täglich) und Clopidogrel (75 mg) bei gesunden Probanden in einer Abnahme der Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Clopidrogel (ca. 9% Abnahme in der AUC und 27% Abnahme der Cmax) resultierte. Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol hat keine klinische Wirkung auf die Pharmakodynamik von Clopidrogel. Bei Verabreichung einer zugelassenen Dosis von Dexilant ist keine Dosisanpassung von Clopidogrel notwendig.

Methotrexat

Fallberichte, publizierte Pharmakokinetik Studien und retrospektive Analysen deuten auf eine Erhöhung und Verlängerung der Serumspiegel von Methotrexat und/oder des Metaboliten Hydroxymethotrexat hin, bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (vorwiegend bei hohen Dosen; man beachte die Arzneimittelfachinformation von Methotrexat) und Protonenpumpenhemmern. Es wurden jedoch keine formalen Wechselwirkungsstudien mit hohen Dosen Methotrexat und Protonenpumpenhemmern durchgeführt.

Arzneimittel, die durch P-Glycoprotein transportiert werden

Es wurde beobachtet, dass Lansoprazol den Proteintransport, P-gp in-vitro, hemmt. Ähnliche Wirkungen könnten mit Dexlansoprazol erwartet werden. Die diesbezügliche klinische Relevanz ist unbekannt.

Weitere

Es wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen von Dexlansoprazol mit nichtsteroidalen Antiphlogistika gezeigt, obwohl keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine oder begrenzte Daten zur Verwendung von Dexlansoprazol bei schwangeren Frauen vorhanden. Tierstudien zeigten eine schädigende Wirkung hinsichtlich reproduktiver Toxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme soll Dexilant während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dexlansoprazol in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigten eine Sekretion von Lansoprazol in die Milch.Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist auf das Stillen zu verzichten oder die Behandlung mit Dexilant zu unterbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen (z.B. Kopfschmerzen, Sehstörungen und Vertigo) kann Dexilant die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien wurde Dexilant in Dosen von 30, 60, oder 90 mg bezüglich Sicherheit bei Patienten, die bis zu 1 Jahr behandelt wurden, evaluiert. In diesen klinischen Studien waren unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Dexilant meist leicht oder moderat und die allgemeine Inzidenz war mit der unter Placebo und Lansoprazol vergleichbar. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, abdominales Unbehagen, Flatulenz und Obstipation. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen wurde durch Geschlecht oder Alter nicht beeinflusst.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen für Dexilant (30 mg, 60 mg oder 90 mg) berichtet wurden, sind nachstehend als MedDRA bevorzugter Terminus nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt.

Blut- und Lymphsystem

Unbekannt: Autoimmune hämolytische Anämie1,2, idiopathische thrombozytopenische Purpura2.

Immunsystem

Unbekannt: Anaphylaktische Reaktion2, Überempfindlichkeit1,2, Stevens-Johnson-Syndrom2, toxische epidermale Nekrolyse2, anaphylaktischer Schock2.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Unbekannt: Hypomagnesiämie2.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Depression.

Selten: Akustische Halluzinationen.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit, veränderter Geschmackssinn.

Selten: Konvulsionen, Parästhesien.

Augen

Selten: Sehstörungen.

Unbekannt: Verschwommensehen2.

Ohr und Innenohr

Selten: Vertigo.

Unbekannt: Taubheit2.

Gefässe

Gelegentlich: Hypertonie, Hitzewallungen.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe1, abdominale Schmerzen1, Übelkeit, abdominales Unbehagen, Flatulenz, Obstipation.

Gelegentlich: Erbrechen, trockener Mund.

Selten: Candidiasis.

Leber und Galle

Gelegentlich: Leberfunktionstest abnormal.

Unbekannt: Arzneimittelinduzierte Hepatitis2.

Haut

Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Ausschlag.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Frakturen der Hüfte, des Handgelenkes oder der Wirbelsäule.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Asthenie, Appetitveränderungen.

1 siehe Rubrik «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen».

2 unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die im Zeitraum nach der Zulassung von Dexlansoprazol beobachtet wurden (da diese Wirkungen freiwillig von einer Population mit unsicherer Grösse berichtet werden, kann die Häufigkeit aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Diarrhoe und abdominale Schmerzen

In den klinischen Phase-III-Studien war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung Diarrhoe (ausgenommen infektiöse Diarrhoe), wobei die Mehrheit davon nicht schwerwiegend war. Insgesamt brachen wenige Studienteilnehmer (2,4%) vorzeitig aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung während einer Dexlansoprazol-Therapie ab. Die häufigsten (≥0,5%) unerwünschten Wirkungen, die zu einem vorzeitigen Abbruch führten, waren Diarrhoe, gastrointestinale und abdominale Schmerzen.

Das erste Einsetzen von Diarrhoe und abdominalen Schmerzen waren unabhängig von der Expositionsdauer, und die Mehrheit dieser Ereignisse war leicht oder mässig im Schweregrad.

Überempfindlichkeit

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden häufiger bei Frauen berichtet (74%). Der Grossteil der schweren Fälle wurde mit Steroiden und/oder Antihistaminika sowie Absetzen des Arzneimittels bewältigt. Schwere Reaktionen des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der toxisch epidermalen Nekrolyse (TEN) wurden bei wenigen Patienten berichtet.

Hämolytische Anämie

Post Marketing gab es wenige Berichte von schwerer hämolytischer Anämie nach etwa vier bis sieben Monaten Behandlung mit Dexlansoprazol 60 mg.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Dexlansoprazol-Überdosierung beim Menschen sind nicht bekannt (obwohl die akute Toxizität eher niedrig sein dürfte). Folglich können keine Anleitungen für die Behandlung gegeben werden.

Es gab keine Berichte über signifikante Überdosierungen von Dexilant. Mehrfachdosen von Dexilant 120 mg und eine Einzeldosis von Dexilant 300 mg führten nicht zum Tod oder anderen schweren unerwünschten Wirkungen.

Schwere unerwünschte Wirkungen von Hypertonie wurden im Zusammenhang mit zweimal täglichen Dosen von Dexilant 60 mg berichtet. Nicht schwere unerwünschte Wirkungen, die bei zweimal täglichen Dosen von Dexilant 60 mg beobachtet wurden, umfassen Hitzewallungen, Kontusionen, oropharyngeale Schmerzen und Gewichtsverlust.

Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte der Patient überwacht werden. Dexlansoprazol wird durch eine Hämodialyse nicht signifikant eliminiert. Falls nötig wird eine Magenentleerung, Aktivkohle und symptomatische Therapie empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A02BC06

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Dexlansoprazol ist das R-Enantiomer von Lansoprazol. Es ist ein gastrischer PPI. Es hemmt den terminalen Schritt der Magensäureproduktion durch Hemmen der Aktivität der H+/K+ ATPase der Parietalzellen im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und reversibel, und die Wirkung betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Magensäuresekretion.

Dexlansoprazol wird in den Parietalzellen angereichert und in deren saurem Milieu aktiviert, worauf es mit der Sulfhydryl-Gruppe der H+/K+ATPase reagiert und so die Hemmung der Enzymaktivität verursacht.

Antisekretorische Aktivität

Die antisekretorische Aktivität von Dexilant wurde bei gesunden Probanden, die während 5 Tagen einmal täglich Dexlansoprazol 60 mg oder Lansoprazol 30 mg einnahmen, untersucht. Der durchschnittliche pH-Wert im Magen lag bei 4,55 für Dexilant und bei 4,13 für Lansoprazol. Der durchschnittliche Zeitanteil während eines Tages, in welchem der pH-Wert im Magen über 4 gehalten wurde, betrug 71% (17 Stunden) mit Dexilant und 60% (14 Stunden) mit Lansoprazol.

Serum-Gastrin Wirkung

Die Wirkung von Dexilant auf die Serum-Gastrinkonzentrationen wurde bei Patienten in klinischen Studien von bis zu 12 Monate evaluiert. Die mittleren Nüchtern-Serum-Gastrinkonzentrationen erhöhten sich während der Behandlung mit Dexilant Dosen von 30 mg und 60 mg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Patienten, die während mehr als 6 Monaten behandelt wurden, erhöhten sich die mittleren Nüchtern-Serum-Gastrinspiegel während ungefähr der ersten 3 Behandlungsmonate und waren während der verbleibenden Behandlung stabil.

Die mittleren Serum-Gastrinspiegel gingen innerhalb eines Monats nach Therapieabbruch auf Werte vor der Behandlung zurück.

Wirkung auf enterochromaffin-ähnliche Zellen (ECL)

Es gab keine Berichte von ECL-Zellen-Hyperplasie in Magenbiopsieproben von Patienten, die mit Dexilant 30 mg, 60 mg oder 90 mg während bis zu 12 Monaten behandelt wurden.

Wirkung auf die kardiale Repolarisation

Eine Studie wurde durchgeführt, um das Potential von Dexilant für eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls bei gesunden, erwachsenen Probanden zu bewerten. Dexilant-Dosen von 90 mg oder 300 mg verzögerten die kardiale Repolarisation verglichen mit Placebo nicht. Die positive Kontrolle (Moxifloxacin) bewirkte verglichen mit Placebo im Mittel statistisch signifikant grössere maximale und zeitlich gemittelte QT/QTc-Intervalle.

Klinische Wirksamkeit

Heilung der erosiven Ösophagitis

Zwei multizentrische, doppelblinde, aktiv-kontrollierte, randomisierte, 8-wöchige Studien wurden bei Patienten mit endoskopisch bestätigter erosiver Ösophagitis durchgeführt. Der Schweregrad der Erkrankung vor der Behandlung gemäss Los Angeles Klassifikation war bei 71% der Patienten Grad A und B (leicht) und bei 29% der Patienten Grad C und D (moderat bis schwer). Die Patienten wurden zu einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert: Dexilant 60 mg täglich, Dexilant 90 mg täglich oder Lansoprazol 30 mg täglich. Patienten, die H. pylori-positiv waren oder Barrett-Ösophagus hatten und/oder bestimmte dysplastische Veränderungen bei Studienbeginn zeigten, wurden von den Studien ausgeschlossen. Insgesamt waren 4092 Patienten im Alter zwischen 18 und 90 Jahren eingeschlossen.

Das Verhältnis der Patienten mit geheilter erosiver Ösophagitis nach 4 Wochen (sekundärer Endpunkt) oder 8 Wochen (primärer Endpunkt) wird unten in Tabelle 1 dargestellt. In beiden Studien wurde die Nicht-Unterlegenheit bewiesen.

Tabelle 1

Heilungsraten der erosiven Ösophagitis*: alle Grade

Studie

Anzahl Patienten(N)

Behandlungsgruppe(Tägliche Einnahme)

Woche 4%Heilung

Woche 8%Heilung

95% CI für Unterschied in der Behandlung (Dexilant – Lansoprazol) Woche 8

1

657

Dexilant 60 mg

69.7

86.9§

(-1.5, 6.1)

648

Lansoprazol 30 mg

65.4

84.6

2

639

Dexilant 60 mg

66.2

85.3§ **

(2.2, 10.5)

656

Lansoprazol 30 mg

64.8

79.0

CI = Confidence Interval

* Basierend auf der Crude Rate Analyse. Patienten ohne endoskopisch dokumentiert abgeheilte erosive Ösophagitis und Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten wurden als «nicht geheilt» betrachtet.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie

§ Nicht Unterlegenheit zu Lansoprazol gezeigt

Statistisch signifikant vs Lansoprazol (p=0.004)

Die Heilungsraten nach Wochen 8 bei Patienten mit moderater bis schwerer erosiver Ösophagitis sind in Tabelle 2 vorgestellt.

Tabelle 2

Heilungsraten der erosiven Ösophagitis *: Moderate bis schwere erosive Ösophagitis

Studie

Anzahl Patienten(N)

Behandlungsgruppe(tägliche Einnahme)

Woche 8%Heilung

1

194

Dexilant 60 mg

77.8

190

Lansoprazol 30 mg

78.9

2

182

Dexilant 60 mg

79.7

200

Lansoprazol 30 mg

65.0

* Basierend auf der Crude Rate Analyse. Patienten ohne endoskopisch dokumentiert abgeheilte erosive Ösophagitis und Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten wurden als «nicht geheilt» betrachtet.

Statistisch signifikant vs Lansoprazol (p=0.002).

Dexilant 90 mg wurde untersucht und erbrachte keinen zusätzlichen klinischen Vorteil gegenüber Dexilant 60 mg.

Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis

Eine multizentrische, doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie wurde bei Patienten durchgeführt, die eine Studie zur erosiven Ösophagitis erfolgreich abgeschlossen hatten und eine endoskopisch bestätigte geheilte erosive Ösophagitis aufwiesen. Die Erhaltung der Heilung und die Linderung der Symptome über einen 6-monatigen Zeitraum wurde mit Dexilant 30 mg oder 60 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo evaluiert. Insgesamt waren 445 Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren eingeschlossen.

Basierend auf der Analyse nach der Crude-Rate-Methode zeigte Dexilant 30 mg in Monat 6 statistisch signifikant höhere Erhaltungsraten einer geheilten erosiven Ösophagitis als Placebo (Tabelle 3).

Tabelle 3

Erhaltungsraten* einer geheilten erosiven Ösophagitis in Monat 6

Anzahl Patienten(N)

Behandlungsgruppe(Tägliche Einnahme)

Erhaltungsrate(%)

125

Dexilant 30 mg

66.4

119

Placebo

14.3

* Basierend auf der Crude Rate Analyse. Patienten ohne endoskopisch dokumentiert abgeheilte erosive Ösophagitis und Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten wurden als «Rückfall» betrachtet.

Statistische Signifikanz vs Placebo (p<0.00001)

Während der Behandlungsdauer der Studie erzielte Dexilant 30 mg eine statistisch signifikant höhere prozentuale Linderung bei Magenbrennen (Tabelle 4).

Tabelle 4

Mediane Prozentangaben von Nächten und 24-Stunden Perioden ohne Magenbrennen in der Studie zur Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis

Behandlungsgruppe(Tägliche Einnahme)

Anzahl Patienten(N)

Nächte ohne Magenbrennen*(%)

Anzahl Patienten(N)

24 Stunden-Magenbrennen-freien Perioden*(%)

Dexilant 30 mg

132

98.9

132

96.1

Placebo

140

71.7

141

28.6

* Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie

Statistische Signifikanz vs Placebo (p<0.00001)

Dexilant 60 mg erbrachte keinen zusätzlichen klinischen Vorteil gegenüber Dexilant 30 mg.

Pharmakokinetik

Die Formulierung von Dexilant nutzt die dual delayed release Technologie, die ein Dexlansoprazol-Plasmakonzentrations-Zeit-Profil mit zwei unterschiedlichen Spitzen zur Folge hat. Die erste Spitze tritt 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung auf, gefolgt von einer zweiten Spitze innerhalb von 4 bis 5 Stunden (siehe Abbildung).

Abbildung 1: Durchschnittliche Plasmakonzentration von Dexlansoprazol – Zeitprofil nach oraler Gabe von 30 mg oder 60 mg Dexilant einmal täglich während 5 Tagen bei gesunden Probanden

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Absorption

Nach oraler Verabreichung von Dexilant 30 mg oder 60 mg an gesunde Probanden erhöhten sich die mittleren Dexlansoprazol Cmax- und AUC-Werte etwa dosisproportional. Die Spitzenplasmaspiegel treten innerhalb von 4 bis 6 Stunden auf.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Dexlansoprazol reichte bei gesunden Probanden von 96,1% bis 98,8% und war unabhängig von der Konzentration zwischen 0,01 bis 20 µg pro ml. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei symptomatischen GORD-Patienten nach mehrfachen Dosen 40,3 l.

Metabolismus

Dexlansoprazol wird in der Leber extensiv durch Oxidation, Reduktion und anschliessender Bildung von Sulfat-, Glucuronid- und Glutathion-Konjugaten zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Oxidative Metaboliten werden durch das Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystem gebildet, einschliesslich der Hydroxylierung hauptsächlich durch CYP2C19 und Oxidation zum Sulfon durch CYP3A4. CYP2C19 ist ein polymorphes Leberenzym, das bezüglich Metabolismus von CYP2C19-Substraten drei Phänotypen aufweist; extensive Metabolisierer (*1/*1), intermediäre Metabolisierer (*1/mutant) und langsame Metabolisierer (mutant/mutant). Die systemische Exposition von Dexlansoprazol ist bei langsamen Metabolisierern etwa vierfach höher als bei extensiven Metabolisierern. Dexlansoprazol ist die bedeutendste im Plasma zirkulierende Komponente, ungeachtet des CYP2C19-Metabolisiererstatus. Bei intermediären und extensiven CYP2C19-Metabolisierern sind die Hauptmetaboliten im Plasma 5-Hydroxy-Dexlansoprazol und sein Glucuronid-Konjugat, während bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern Dexlansoprazol-Sulfon der Hauptmetabolit im Plasma ist.

Elimination

Nach der Verabreichung von Dexilant wird kein unverändertes Dexlansoprazol in den Urin auschgeschieden.

Nach der Verabreichung von [14C]Dexlansoprazol an gesunde männliche Probanden wurde etwa 50,7% der verabreichten Radioaktivität über den Urin und 47,6% über die Faeces ausgeschieden. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug nach einer Verabreichung von einmal täglich 30 oder 60 mg während 5 Tagen jeweils 11,4 bis 11,6 l/h.

Linearität/Nichtlinearität

Nach Verabreichung einzelner und mehrfacher täglicher Dexlansoprazol-Dosen von 30 bis 120 mg an gesunde Probanden erhöhten sich die mittleren Dexlansoprazol Cmax- und AUC-Werte etwa dosisproportional über den gesamten Dosisbereich. Die Pharmakokinetik von Dexlansoprazol war sowohl dosis- als auch zeitunabhängig, mit einer geschätzten terminalen Eliminations-Halbwertzeit von etwa 1 bis 2 Stunden. Daher wurde bei Dexlansoprazol eine geringe oder keine Substanzakkumulation nach einmal täglichen Dosen an Dexlansoprazol beobachtet, was durch ähnliche Cmax- und AUC- Werte nach einer einzelnen und mehreren Dosen einmal täglich im Steady-State gezeigt wurde.

Wirkung von Nahrung

Dexilant kann ungeachtet von Nahrung oder der zeitlichen Planung von Nahrung eingenommen werden. In klinischen Studien zur Auswirkung von Nahrung bei gesunden Probanden, die Dexilant erhielten, betrugen die Erhöhungen der Cmax unter verschiedenen Ernährungsbedingungen im Vergleich zu Nahrungskarenz zwischen 12% bis 55% und die Erhöhungen der AUC betrugen zwischen 9% und 37%. Allerdings wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich des intragastrischen pH-Werts beobachtet. Eine zusätzliche Studie zeigte, dass die Verabreichung von 60 mg Dexilant vor Einnahme eines Frühstücks, Mittagessens oder Abendessens oder eines abendlichen Snacks keine Auswirkung auf die Dexlansoprazol-Exposition oder einen klinisch relevanten Effekt auf die intragastrische pH Kontrolle während 24 Stunden hatte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

In einer Studie mit gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine einzelne orale Dosis Dexilant 60 mg erhielten, war die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Dexlasoprazol bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden statistisch signifikant länger (2,23 bzw. 1,5 Stunden). Zusätzlich zeigte Dexlansoprazol eine höhere systemische Exposition (AUC) bei älteren Probanden (34,5% höher) als bei jüngeren Probanden. Diese Unterschiede waren nicht klinisch relevant. Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Nierenfunktionsstörung

Dexlansoprazol wird in der Leber extensiv zu inaktiven Metaboliten metabolisiert und nach einer orale Dexlansoprazol-Dosis wurde kein unveränderter Wirkstoff im Urin entdeckt. Daher ist keine Änderung der Pharmakokinetik von Dexlansoprazol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu erwarten, und es wurden keine Studien bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörung

In einer Studie an Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung, die orale Einzeldosis von Dexilant 60 mg erhielten, war die Plasmaexposition (AUC) von gebundenem und ungebundenem Dexlansoprazol in der Gruppe mit Leberfunktionsstörung etwa 2 Mal grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Dieser Unterschied bei der Exposition war nicht durch eine Differenz in der Proteinbindung zwischen den zwei Gruppen zurückzuführen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung von Dexilant notwendig. Dexilant 30 mg sollte bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung eingesetzt werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht

In einer Studie mit gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einzeldosis von Dexilant 60 mg erhielten, hatten die weiblichen Probanden eine höhere (42,8%) systemische Exposition (AUC) als die männlichen Probanden.

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist bei Patienten nicht notwendig.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Entwicklung.

Lansoprazol ist eine racemische Mischung von R- und S-Enantiomeren. Nach Verabreichung von Lansoprazol an Mensch und Tier ist die bedeutendste im Plasma zirkulierende Komponente Dexlansoprazol, das R-Enantiomer von Lansoprazol. Daher wurde das kanzerogene Potential von Dexlansoprazol aufgrund von bereits existierenden Studien mit Lansoprazol beurteilt.

In Karzinogenitäts-Studien an Ratten führte Lansoprazol zu einer dosisabhängigen ECL-Zell-Hyperplasie im Magen und zu ECL-Zell-Karzinoiden, verbunden mit einer Hypergastrinämie aufgrund der Hemmung der Säuresekretion. Zudem wurde eine intestinale Metaplasie sowie Leydig'sche Zell-Hyperplasie und benigne Leydig'sche Zell-Tumoren in den Hoden beobachtet. Nach 18-monatiger Behandlung wurde eine Retinaatrophie beobachtet. Bei Affen, Hunden und Mäusen wurde dies nicht beobachtet.

In Studien zur Karzinogenitäts an Mäusen entwickelten sich sowohl eine dosisabhängige ECL-Zell-Hyperplasie im Magen als auch Lebertumore und Adenome des Rete testis.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Lansoprazol war positiv im Ames Test und im in-vitro humanen Lymphozyten-Chromo­somenabberations-Test.

Lansoprazol war nicht genotoxisch im ex-vivo «Unscheduled DNA synthesis (UDS)» Test an Ratten-Hepatozyten, im in vivo Mikronukleus-Test an der Maus oder dem Knochenmarkszellen-Chromosomenabberations-Test an der Ratte.

Dexlansoprazol war positiv im Ames Test und im in vitro Chromosomenabberations-Test unter Verwendung von chinesischen Hamster-Lungenzellen. Dexlansoprazol war negativ im in vivo Mikronukleus-Test an der Maus.

An Kaninchen durchgeführte Reproduktionsstudien mit oralen Dexlansoprazol- oder Lansoprazol-Dosen von bis zu 30 mg/kg, welche basierend auf der Körperoberfläche, etwa das 9-fache der beim Menschen empfohlenen maximalen Dexlansoprazol-Dosis (60 mg pro Tag) betrugen, führten zu signifikant erhöhten Post­implantations­verlusten bei Anzeichen von maternaler Toxizität. Der low-observed-effect level (LOEL, nichtverknöchertes Sprungbein) von 3 mg/kg Dexlansoprazol ist identisch mit dem no-observed-adverse-effect level (NOAEL) der Muttertiere, was bei dieser Spezies auf Effekte auch unterhalb maternal toxischer Dosen der Substanz hinweist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» aufgedrucktem Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

62993 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

Juni 2015.

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