Inlyta Filmtabl 3 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Axitinibum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Croscarmellosum natricum, Magnesii stearas.

Filmüberzug: HPMC 2910/Hypromellosum 15cP, Lactosum monohydricum, Triacetinum (Glycerolum triacetas, E1518), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten enthaltend 1 mg, 3 mg, 5 mg und 7 mg Axitinib.

1 mg Tablette: rote, ovale Filmtablette, mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «1 XNB» auf der anderen Seite.

3 mg Tablette: rote, runde Filmtablette, mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «3 XNB» auf der anderen Seite.

5 mg Tablette: rote, dreieckige Filmtablette, mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «5 XNB» auf der anderen Seite.

7 mg Tablette: rote, diamantenförmige Filmtablette, mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «7 XNB» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Inlyta ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach Versagen einer vorherigen systemischen Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Die empfohlene orale Anfangsdosis von Inlyta beträgt 5 mg zweimal täglich. Inlyta kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine unzumutbare Toxizität auftritt, welche nicht mittels anderer Arzneimittel oder mit einer Dosisanpassung behandelt werden kann.

Wenn der Patient nach der Einnahme erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Dosierungsanpassungen

Eine Steigerung oder Verminderung der Dosis richtet sich nach der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit.

Wird die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich während zwei aufeinander folgenden Wochen ohne unerwünschte Arzneimittel­wirkungen mit einem Schweregrad von >2 vertragen, kann die Dosis von Inlyta auf 7 mg zweimal täglich gesteigert werden, ausser der Patient hat einen Blutdruck von >150/90 mm Hg oder steht unter blutdrucksenkender Behandlung. Bei Patienten, die die Gabe von Inlyta 7 mg zweimal täglich vertragen, kann die Dosis nach denselben Kriterien auf eine maximale Dosis von 10 mg zweimal täglich gesteigert werden. Die durchschnittlich in den klinischen Studien verabreichte Dosis betrug Axitinib 5 mg zweimal täglich.

Die Behandlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine zeitweilige Unterbrechung, den Abbruch der Therapie und/oder eine Dosisreduktion von Inlyta erfordern, wie z.B. Hypertonie, Blutungen, Wundheilungsstörungen, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom und Proteinurie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Dosis von Inlyta auf 3 mg zweimal täglich und bei Bedarf weiter auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.

Eine Dosisanpassung aufgrund von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder Körpergewicht ist nicht notwendig.

Gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4 Inhibitoren/Induktoren

Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisreduktion von Inlyta auf ungefähr die halbe Dosis empfohlen (z.B. von einer Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf eine reduzierte Dosis von 2 mg zweimal täglich). Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Inhibitors beendet wird, sollte eine Rückkehr zur früheren Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Inhibitors) in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine allmähliche Dosissteigerung von Inlyta empfohlen. Wenn die Dosis von Inlyta gesteigert wird, müssen die Patienten sorgfältig auf das Auftreten von Toxizitäten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Induktors beendet wird, sollte die Dosis von Inlyta sofort wieder auf die frühere Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Induktors) gesenkt werden (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei der Verabreichung von Inlyta an Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Verabreichung von Inlyta an Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen (z.B. sollte die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden). Inlyta wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inlyta bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Axitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzversagen

Bei 1.8% der Patienten (sowohl in Patienten mit als auch ohne kardiale Vorgeschichte) wurden kardiopulmonale Ereignisse wie Herzversagen, Stauungsherzinsuffizienz, kardio-pulmonales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verminderte Ejektionsfraktion und Rechtsherzinsuffizienz berichtet. Bei 1.0% der Patienten waren die Ereignisse vom Schweregrad 3/4, bei 0.3% der Patienten fatal.

Unter Behandlung mit Inlyta sollten die Patienten regelmässig kardial überwacht werden. Bei klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.

Hypertonie

Bei 344/672 (51.2%) der Patienten unter Inlyta wurde eine Hypertonie beobachtet. Eine Hypertonie vom Grad 3 trat bei 148/672 (22.0%) und eine Hypertonie Grad 4 bei 7/672 (1.0%) der Patienten auf. Eine hypertensive Krise wurde bei 2/672 (0.3%) der Patienten beobachtet. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens einer Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg) lag innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Inlyta, ein Anstieg des Blutdrucks konnte schon 4 Tage nach Behandlungsbeginn mit Inlyta beobachtet werden. Die Hypertonie wurde mittels einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt. Es kam bei 1/359 (0.3%) der Patienten zu einem Therapieabbruch wegen Hypertonie.

Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn mit Inlyta gut kontrolliert sein. Patienten sollten auf das Auftreten einer Hypertonie überwacht und, bei Bedarf mit einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt werden. Falls die Hypertonie trotz der antihypertensiven Behandlung weiterbesteht, sollte die Dosis von Inlyta reduziert werden. Falls Patienten eine schwere Hypertonie entwickeln, sollte die Gabe von Inlyta zeitweilig unterbrochen und nach Erreichen normotensiver Werte mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden. Wenn die Gabe von Inlyta unterbrochen wird, sollten Patienten, die mit antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden, bezüglich Auftreten einer Hypotonie überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schilddrüsenfunktionsstörungen

Bei 165/672 (24.6%) der Patienten unter Inlyta wurde eine Hypothyreose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hyperthyreose wurde bei 11/672 (1.6%) der Patienten beobachtet. Von den Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine TSH-Konzentration (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) von <5 μU/ml aufwiesen, kam es bei 32.2% der Patienten (79/245) zu einem Anstieg des TSH auf ≥10 μU/ml.

Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Inlyta überprüft werden. Eine Hypothyreose oder Hyperthyreose sollte nach den üblichen medizinischen Gepflogenheiten behandelt werden, um einen euthyreoten Zustand zu erreichen.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

In klinischen Studien mit Inlyta wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse (inklusive transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt und retinaler Arterienverschluss) beobachtet. Arterielle thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 traten bei 8/672 (1.2%) und vom Grad 4 bei 9/672 (1.3%) der Patienten auf. Zwei Fälle verliefen tödlich.

Inlyta sollte bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte oder bei Risikopatienten mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arterielles thromboembolisches Ereignis erlitten hatten, liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Unter Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet. Venöse thromboembolische Ereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Netzhautvenenverschluss oder -thrombose) wurden bei 6/672 (0.9%, Grad 3) respektive 8/672 (1.2%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Lungenembolie wurde bei einem Patienten unter Inlyta (0.1%) beobachtet.

Inlyta sollte bei Patienten, die ein Risiko für diese Ereignisse aufweisen oder ein solches erlitten haben, mit Vorsicht angewendet werden. Inlyta wurde bei Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses thromboembolisches Ereignis erlitten hatten, nicht untersucht.

Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit

Während einer Behandlung mit Inlyta kann ein Anstieg des Hämoglobins oder Hämatokrits als Ausdruck einer erhöhten Zellmasse der roten Blutkörperchen auftreten. Bei erhöhtem Hämatokrit ist das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöht.

Ein Anstieg des Hämoglobins auf Werte oberhalb des oberen Normwertes wurde bei 8.6% der Patienten (n=359) beobachtet. Hämoglobin oder Hämatokrit sollten vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Inlyta überprüft werden.

Blutungen

Bei 173/672 (25.7%) der Patienten wurden Blutungsereignisse beobachtet. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis (9.4%), Hämaturie (3.3%), Hämoptyse (2.7%) und rektale Blutung (2.2%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive zerebrale Blutung, Hämaturie, Hämoptyse, untere Gastrointestinalblutung und Meläna) wurden bei 20/672 (3.0%, Grad 3) und 7/672 (1.0%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Blutung wurde bei 3 Patienten beobachtet. Falls eine Blutung einer medizinischen Intervention bedarf, sollte die Gabe von Inlyta zeitweilig unterbrochen werden.

Inlyta wurde bei Patienten mit Hirnmetastasen oder kürzlich aufgetretener aktiver gastrointestinaler Blutung nicht untersucht und sollte diesen Patienten nicht verabreicht werden.

Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung

Bei 13/672 (1.9%) der Patienten wurde gastrointestinale Perforation und Fisteln beobachtet.

Patienten sollten während einer Behandlung mit Inlyta regelmässig auf Symptome einer gastrointestinalen Perforation untersucht werden.

Wundheilungsstörungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung von Inlyta auf die Wundheilung durchgeführt.

Eine Behandlung mit Inlyta sollte mindestens 24 Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt werden. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Behandlung mit Inlyta nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung der adäquaten Wundheilung stützen.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom

Es wurde bei 2/672 (0.3%) Patienten ein reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) beobachtet. Bei Auftreten der Symptome Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lethargie, Verwirrtheitszustände, Blindheit oder visuelle und neurologische Störungen und Hypertonie sollte ein RPLS durch eine magnetresonanztomographische Untersuchung (MRT) abgeklärt werden. Bei Patienten mit Symptomen eines RPLS sollte die Behandlung mit Inlyta sistiert und nach Sicherung der Diagnose abgebrochen werden.

Proteinurie

Bei 142/672 (21.1%) der Patienten wurde eine Proteinurie beobachtet, eine Proteinurie Grad 3 wurde bei 32/672 (4.8%) beobachtet, Grad 4 bei 1/672 (0.1%). Die Patienten sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Inlyta auf eine Proteinurie überwacht werden. Wenn Patienten eine mässige bis schwere Proteinurie entwickeln, sollte die Dosis von Inlyta reduziert oder die Behandlung zeitweilig unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Anstieg der Leberenzyme

Unerwünschte Wirkungen der Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei 6.5% der Patienten beobachtet; bei 1.2% waren diese vom Grad 3/4.

Die Leberwerte sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Inlyta überprüft werden.

Fertilität

Inlyta kann die reproduktiven Funktionen und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.

Laktose

Inlyta Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der selten auftretenden, angeborenen Galaktoseintoleranz, dem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Inlyta nicht einnehmen.

Interaktionen

Axitinib wird primär über CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert. Die Glucuronidierung über UGT1A1 stellt einen untergeordneten Pfad des Axitinib Metabolismus dar.

CYP3A4 Inhibitoren

Unter klinischer Komedikation mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib (5 mg) um das 2-fache und die Cmax um das 1.5-fache erhöht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Axitinib mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodone, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erhöhen. Bei Einnahme mit Grapefruitsaft kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Axitinib erhöht sein. Es wird empfohlen, alternative Arzneimittel zu wählen, welche CYP3A4 nicht oder gering hemmen. Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisanpassung von Axitinib empfohlen.

CYP3A4 Induktoren

Unter klinischer Komedikation mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib 5 mg um 79% und die Cmax um 71% vermindert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Axitinib und starken CYP3A4 Induktoren (z.B. Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Hypericum perforatum [Johanniskraut]) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erniedrigen Es wird empfohlen, alternative begleitende Arzneimittel mit geringem oder fehlendem Potential für eine Induktion von CYP3A4 zu wählen. Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine Dosisanpassung von Axitinib empfohlen.

CYP1A2 und CYP 2C8

In vitro Studien weisen darauf hin, dass Axitinib das Potential hat, CYP1A2 und CYP2C8 zu inhibieren. Die gleichzeitige Anwendung mit Axitinib kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP1A2 Substraten (z.B. Theophyllin) führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Axitinib mit Paclitaxel, einem bekannten Substrat von CYP2C8, wurden keine erhöhten Paclitaxel-Plasmakonzentrationen beobachtet, eine klinisch relevante Inhibition von CYP2C8 ist somit unwahrscheinlich.

Glucuronidierung

Axitinib wird teilweise über UGT1A1 durch Glucuronidierung metabolisiert. Untersuchungen mit Induktoren oder Hemmern der Glucuronidierung und zum enterohepatischen Kreislauf liegen nicht vor.

P-Glykoprotein

In vitro Studien weisen darauf hin, dass Axitinib P-Glykoprotein inhibiert. Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen sind keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin oder anderen Substraten von P-Glykoprotein zu erwarten.

Protonenpumpeninhibitoren

Die Löslichkeit von Axitinib ist im sauren Milieu erhöht. Eine Interaktionsstudie mit Rabeprazol ergab eine leichte klinisch nicht relevante Reduktion der Plasma-Exposition.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Axitinib bei schwangeren Frauen vor. Studien an trächtigen Mäusen haben gezeigt, dass Axitinib eine embryofötale Wirkung hat (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Die Hemmung der Angiogenese durch Inlyta könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.

Inlyta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Wenn Inlyta während einer Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefährdung des Föten aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Inlyta eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Inlyta in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Inlyta sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung mit Inlyta Beschwerden wie Schwindel und/oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Axitinib-Exposition von 672 Patienten mit RCC in klinischen Studien..

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen unter einer Behandlung mit Inlyta waren arterielle und venöse embolische und thrombotische Ereignisse, Hämorrhagie (einschliesslich zerebrale, pulmonale und gastrointestinale Hämorrhagie), gastrointestinale Perforation, Fistelbildung, hypertensive Krise und posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom. Die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen waren Durchfall, Hypertonie, Müdigkeit, verminderter Appetit, Übelkeit, Gewichtsverlust, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuss-Syndrom), Hämorrhagien, Hypothyreose, Erbrechen, Proteinurie, Husten und Verstopfung.

Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0.1% und <1%), selten (≥0.01% und <0.1%), sehr selten (≥0.001%).

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie, Polyzythämie.

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Hypothyreose (24.6%).

Häufig: Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (39.0%).

Häufig: Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperkalziämie.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.2%), Geschmacksstörungen (11.5%).

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Reversibles Posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom.

Ohr und Innenohr

Häufig: Tinnitus.

Herz

Häufig: Herzversagen.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (51.2%, Grad 3 22.0%, Grad 4 1.0%), Hämorrhagie (25.7%, Grad 3 3.0%, Grad 4 1.0%; einschliesslich Epistaxis, Hämaturie, Hämoptyse, rektale Blutung, zerebrale Blutung, Magenblutung, Darmblutung).

Häufig: Venöse embolische und thrombotische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie, Netzhautvenenthrombose/-verschluss, tiefe Venenthrombose) arterielle embolische und thrombotische Ereignisse (einschliesslich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Herzinfarkt, Embolie, retinaler Arterienverschluss).

Gelegentlich: Hypertensive Krise.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dysphonie (32.7%), Husten (20.4%), Atemnot (17.1%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (55.4%, Grad 3 10.1%, Grad 4 0.1%), Übelkeit (33.0%), Erbrechen (23.7%), Verstopfung (20.2%), Stomatitis (15.5%), Bauchschmerzen (14.7%), Dyspepsie (11.2%).

Häufig: Oberbauchschmerzen, Hämorrhoiden, Glossodynie, gastrointestinale Perforation und Fistelbildung.

Leber und Galle

Häufig: Anstieg Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Lipase, Amylase, Hyperbilirubinämie.

Haut

Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie- (Hand-Fuss) Syndrom (32.1%, Grad 3 7.6%), Ausschlag (14.3%), trockene Haut (10.1%).

Häufig: Pruritus, Alopezie, Erythem.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (17.7%), Gliederschmerzen (14.1%).

Häufig: Myalgie.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie (21.1%, Grad 3 4.8%, Grad 4 0.1%).

Häufig: Kreatininanstieg.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (45.1%, Grad 3 10.6%), Gewichtsverlust (32.7%), Asthenie (13.8%), Entzündung der Schleimhaut (13.7%).

Überdosierung

Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte die Einnahme von Inlyta unterbrochen und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: L01XE17

Wirkungsmechanismus

Axitinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. VEGFR spielt eine Rolle in der Angiogenese, beim Tumorwachstum und bei der Progression von Krebserkrankungen. Durch Axitinib wird die VEGF-vermittelte endotheliale Zellproliferation gehemmt und das Zellüberleben beeinflusst. Axitinib hemmt in Tierversuchen die Phosphorylierung von VEGFR-2 in Tumorxenotransplantaten, und führt in verschiedenen experimentellen Krebsmodellen zu einem verlangsamten Tumorwachstum, Regression und Hemmung der Metastasierung.

Untersuchungen zum QT Intervall

In einer Interaktionsstudie mit 400 mg Ketoconazol wurde bei einer Verdoppelung der Plasmaexposition keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt. QTc Untersuchungen in den klinischen Studien ergaben bei einer Dosis von zweimal 5 mg keine QTc Verlängerungen.

Klinische Wirksamkeit

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inlyta wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht. Patienten (n=723) mit fortgeschrittenem RCC, deren Erkrankung während oder nach einer vorgängigen systemischen Behandlung (einschliesslich Sunitinib-, Bevacizumab-, Temsirolimus- oder Zytokin-basierte Therapien) fortschritt, wurden mit Inlyta 5 mg zweimal täglich (n=361) oder Sorafenib (n=362) behandelt. Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) wurde mittels verblindeter, unabhängiger, zentraler Begutachtung beurteilt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Das mediane PFS betrug bei Axitinib 6.7 Monate, bei Sorafenib 4.7 Monate mit einer Hazard Ratio (HR) von 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Zum Zeitpunkt der Analyse war bei 46.8% der Patienten im Axitinib Arm und 42.0% der Patienten im Sorafenib Arm noch kein PFS Ereignis eingetreten.

Bei Vortherapie mit Sunitinib (Axitinib/Sorafenib194/195) war das PFS 4.8 vs. 3.4 Monate mit einer HR von 0.741 (0.573, 0.958); p=0.01). Bei einer Vortherapie mit Cytokinen (126/125) war das mediane PFS 12.1 vs. 6.5 Monate mit einer HR von 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Axitinib beträgt 58%. Die mediane Tmax liegt bei 2.5 bis 4.1 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 2.5 und 6.1 Stunden. Der Steady State wird innerhalb von zwei bis drei Tagen erreicht. Bei Verabreichung von Axitinib mit einer mässig fetthaltigen Mahlzeit oder einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit ist die Exposition nicht klinisch relevant beeinflusst. Axitinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Die Bindung von Axitinib an humane Plasmaproteine in vitro beträgt >99%, wobei eine bevorzugte Bindung an Albumin und eine mässige Bindung an α1-Säure Glykoprotein erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 160 l. Obwohl keine klinischen Daten vorliegen, deuten präklinische Untersuchungen bei Mäusen darauf hin, dass Axitinib die Bluthirnschranke nur mit geringer Wahrscheinlichkeit passiert.

Metabolismus

Axitinib wird extensiv in der Leber metabolisiert (low extraction drug), hauptsächlich über CYP3A4 und in geringerem Masse über CYP1A2 und CYP2C19. Hauptmetabolit im Plasma (50%) ist ein N-Glukuronidmetabolit; weiterhin finden sich im Plasma ein Sulfoxidmetabolit 16.2% sowie Axitinib 22.5%. Die Metabolite haben im Vergleich zu Axitinib in vitro eine ungefähr 400- bzw. 8000-fach geringere Wirksamkeit gegenüber VEGFR-2.

Elimination

Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von 5 mg Axitinib wurden 30-60% der Radioaktivität in den Faeces und 23% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Axitinib, welches 12% der verabreichten Dosis ausmachte, war die in den Faeces hauptsächlich nachgewiesene Komponente. Im Urin wurde kein unverändertes Axitinib nachgewiesen. Die Carboxylsäure- und Sulfoxidmetaboliten waren für den Grossteil der Radioaktivität im Urin verantwortlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition nach einer einzelnen Dosis Axitinib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) nicht beeinflusst und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B ungefähr um das zweifache erhöht). Axitinib wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Axitinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. In klinischen Untersuchungen mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit einem Serumkreatinin von höher als dem 1.5-fachen des oberen Normwertes oder mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von <60 ml/min von der Teilnahme ausgeschlossen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Axitinib wurde bei Patienten <18 Jahren nicht untersucht.

Ältere Patienten, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Klinisch relevanten Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit waren nicht vorhanden.

Präklinische Daten

Genotoxizität

Axitinib wurde mittels einer Reihe von genetischen toxikologischen Tests untersucht, darunter in vitro Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test), Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten und in vivo Knochenmark-Mikronukleustest bei Mäusen. Axitinib war in diesen Untersuchungen weder mutagen noch klastogen. In vitro wurde bei Konzentration von >0.22 µg/ml ein signifikanter Anstieg von Polyploidie beobachtet; in vivo wurde mit einem No Observed Effect Level (NOEL) vom 414-fachen der beim Menschen erwarteten Exposition eine Erhöhung von polychromatischen mikrokernhaltigen Erythrozyten festgestellt.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Axitinib durchgeführt.

Fertilität

Bei Verabreichung von ≥100 mg/kg/Tag an Mäuse (entsprechend dem 306-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und ≥3 mg/kg/Tag an Hunde (entsprechend dem 0.5-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es zu Veränderungen des männlichen Reproduktionstrakts in den Hoden/Nebenhoden (vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Germinalzellen, Hypospermie oder abnormale Spermienformen). Veränderungen im weiblichen Reproduktionstrakt bei Mäusen und Hunden unter ≥10 mg/kg/Tag (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) waren u.a. Zeichen einer verzögerten sexuellen Reifung, reduzierte oder fehlende Lutealkörper, vermindertes Uterusgewicht und Uterusatrophie.

Axitinib hatte bei männlichen Mäusen in Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität. Nach mindestens 70-tägiger Behandlung mit Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend dem 72-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden jedoch verminderte Hodengewichte, Spermiendichte und Spermienanzahl beobachtet. Unter einer Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend dem 21-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden bei männlichen Mäusen keine unerwünschten reproduktiven Wirkungen festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurden bei allen untersuchten Dosen (≥30 mg/kg/Tag, ungefähr entsprechend dem 64-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) nach wenigstens 15-tägiger Behandlungsdauer eine verminderte Fruchtbarkeit und Lebensfähigkeit der Embryonen beobachtet.

Entwicklungstoxizität

Bei den Nachkommen trächtiger Mäuse, die Axitinib in einer oralen Dosis von 3 mg/kg/Tag erhalten hatten (ungefähr entsprechend dem 3-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis), kam es zu einem häufigeren Auftreten von Gaumenspalten und häufigen Veränderungen der skeletalen Ossifikation. Bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es bei Mäusen zu keinen fötalen Veränderungen.

Toxizität bei heranwachsenden Tieren

Bei heranwachsenden Mäusen und Hunden, die Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend dem 37-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Dysplasien der Wachstumsfugen; die Inzidenz und der Schweregrad waren dosisabhängig und die Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Bei Mäusen, die Axitinib in Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend dem 9-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Zahnkaries; nach Behandlungsabbruch wurden nur noch Restbefunde beobachtet, was auf eine partielle Reversibilität hindeutet. Dysplasien der Wachstumsfugen wurden bei einer einmonatigen Gabe von Axitinib No-Effekt-Levels von 10 mg/kg/Tag bei Mäusen (ungefähr entsprechend dem 8fachen der AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und von 10 mg/kg/Tag bei Hunden (ungefähr äquivalent zur AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) ermittelt. Für Zahnkaries an den Schneidezähnen von Mäusen wurde kein No-Effekt-Level definiert.

Sonstige Hinweise

Stabilität

Das Arzneimittel darf nicht nach dem auf der Verpackung mit «EXP» gekennzeichneten Datum verwendet werden.

Spezielle Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62281 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2015.

LLD V012

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