Tivicay Filmtabl 50 Mg 30 Stk

Tivicay Filmtabl 50 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Natriumstearylfumarat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Tivicay muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Tivicay kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene

Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg einmal täglich.

Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Jugendliche

Bei Patienten, die noch keine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor (INI) erhalten haben (12 bis unter 18 Jahre, Mindestgewicht 40 kg), beträgt die empfohlene Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich.

Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Jugendlichen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern (unter 12 Jahren) bzw. mit einem Gewicht unter 40 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Tivicay bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min, nicht unter Dialyse) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden analog zu Patienten mit Hepatitis B und/oder C, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Tivicay ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir oder einem der übrigen Bestandteile von Tivicay.

Tivicay ist kontraindiziert in der Kombination mit Dofetilid oder Pilsicainid (beide Arzneimittel sind in der Schweiz nicht zugelassen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Tivicay bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten. Wird die Behandlung mit Tivicay bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generialisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Effekt auf Leberfunktionswerte bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C Koinfektion

Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Tivicay beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter vor Beginn und während der Therapie mit Tivicay zu überwachen. Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung einer wirksamen Behandlung bzw. bei der Erhaltungstherapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung der einschlägigen Behandlungsleitlinien) gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Opportunistische Infektionen

Auch unter Tivicay besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.

Infektionsübertragung

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Tivicay das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht verhindert. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Dolutegravir beeinflusst wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Tivicay darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Einnahme von Calcium- oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln einzunehmen (siehe «Interaktionen»).

Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50 >50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.

In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.

Dolutegravir hemmte in vitro den renalen organischen Kationentransporter 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 µM), die multidrug and toxin extrusion Transporter (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24.8 µM). Angesichts seiner in vivo Exposition hat Dolutegravir ein tiefes Potenzial, den Transport von MATE2-K-Substraten in vivo zu beeinträchtigen. In vivo kann Dolutegravir eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2 oder MATE-1-abhängiger Ausscheidung bewirken (Dofetilid, Pilsicainid oder Metformin) (siehe Tabelle 1).

Dolutegravir hemmte in vitro die basolateralen renalen Transporter: organischer Anionentransporter (OAT) 1 (IC50: 2.12 µM) und OAT3 (IC50 = 1.97 µM). Die in vivo Inhibition von OATP1 ist unwahrscheinlich, da die Gabe von Dolutegravir keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik der OAT Substrate Tenofovir und para-Aminohippurat hatte. Mögliche Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir

Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme oder Transporter können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).

In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben.

Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 1). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.

Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.

Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichte WirkstoffklasseWirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs*

Kommentar

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1

NNRTI:Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren

Dolutegravir ↓AUC ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%ETR ↔

Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis von Tivicay 50 mg 2× täglich. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden.

PI:Lopinavir/Ritonavir + Etravirin

Dolutegravir ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28%LPV ↔RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Darunavir/Ritonavir + Etravirin

Dolutegravir ↓AUC ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36%DRV ↔RTV ↔

Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

NNRTI:Efavirenz (EFV)

Dolutegravir ↓AUC ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%EFV ↔

Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.

NNRTI:Nevirapin

Dolutegravir ↓

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.

PI:Atazanavir(ATV)

Dolutegravir ↑AUC ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%ATV ↔

Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Atazanavir/Ritonavir(ATV/RTV)

Dolutegravir ↑AUC ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%ATV ↔RTV ↔

Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Tipranavir/Ritonavir(TPV/RTV)

Dolutegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76%TPV ↔RTV ↔

Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.

PI:Fosamprenavir/Ritonavir(FPV/RTV)

Dolutegravir ↓AUC ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49%FPV ↔RTV ↔

Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.

PI:Nelfinavir

Dolutegravir ↔

Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV)

Dolutegravir ↔

AUC ↓4%Cmax ↔Cτ ↓ 6%LPV ↔RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Darunavir/Ritonavir

Dolutegravir ↓AUC ↓ 22%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 38%

Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

NRTI:Tenofovir

Dolutegravir ↔

AUC ↔Cmax ↓3%Cτ ↓ 8%Tenofovir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 9%Cτ ↑ 19%

Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Sonstige Wirkstoffe

DofetilidPilsicainid

Dofetilid ↑Pilsicainid ↑

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder Pilsicainid mit Tivicay ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- oder Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.

Carbamazepin

Dolutegravir ↓AUC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73%

Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.

OxcarbazepinPhenytoinPhenobarbitalJohanniskraut (Hypericum perforatum)

Dolutegravir↓

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.

Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al)

Dolutegravir ↓AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72%C24 ↓ 74%

Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.

Calcium-Supplemente

Dolutegravir ↓AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%

Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Produkten, die Calcium enthalten, zu verabreichen.

Eisen-Supplemente

Dolutegravir ↓AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%

Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach eisenhaltigen Produkten zu verabreichen.

Metformin

Metformin ↑

Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 1× täglich:

MetforminAUC ↑ 79% Cmax ↑ 66%

Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 2× täglich:

MetforminAUC ↑ 145% Cmax ↑ 111%

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.

Rifampicin

Dolutegravir ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓ 72%

Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.

Orale Kontrazeptiva(Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN])

Einfluss von Dolutegravir:

EE ↔AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1%Cτ ↑ 2%

Einfluss von Dolutegravir:

NGMN ↔AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 7%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Methadon

Einfluss von Dolutegravir:

Methadon ↔AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.

Daclatasvir

Dolutegravir ↔AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Daclatasvir ↔

Daclatasvir hat einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls

* Einschätzung des Einflusses auf die Konzentration des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs basierend auf historischem Vergleich.

Interaktionsstudien wurden nur in Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Adäquate kontrollierte Studien zu Dolutegravir bei schwangeren Frauen fehlen. Die Auswirkungen von Dolutegravir auf die Schwangerschaft sind nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde gezeigt, dass Dolutegravir die Plazenta passiert und das Verteilungsverhältnis Gewebe: Plasma in Föten höher als in Muttertieren war. Bei maternaler Toxizität wurde keine Teratogenität oder Embryotoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Tivicay darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in der Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl dies für den Menschen nicht belegt ist. Es wird empfohlen, dass Mütter ihre Kinder während einer Tivicay-Therapie nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Tivicay auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Tivicay kann Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit hervorrufen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Tivicay sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb und III festgestellt wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gelegentlich

Immun-Reaktivierungs-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Psychiatrische Störungen

Häufig

Schaflosigkeit

Häufig

abnormes Träumen

Häufig

Depression

Gelegentlich

Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (12%)

Häufig

Schwindel

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Übelkeit (12%)

Sehr häufig

Durchfall (16%)

Häufig

Erbrechen

Häufig

Flatulenz

Häufig

Schmerzen im Oberbauch

Häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Abdominale Beschwerden

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich

Hepatitis

Funktionsstörungen der Haut

Häufig

Hautausschlag

Häufig

Juckreiz

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig

Abgeschlagenheit

Das Sicherheitsprofil war über die Gruppen der Therapie-naiven, der vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten und der Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 hinweg ähnlich.

Laborwert-Veränderungen

In der ersten Behandlungswoche mit Tivicay wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Bei Therapie-naiven Patienten wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l (Bereich: -53 µmol/l bis 54,8 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Creatinin-Anstiege waren vergleichbar für die verwendeten NRTI Backbones und fielen bei vorbehandelten Patienten ähnlich aus. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).

Anstiege des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurden im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).

Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Tivicay- Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.

Koinfektion mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus

In die Phase-III-Studien konnten auch Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von abnormalen AST- und ALT-Werten höher war. Erhöhte, auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeutende Leberfunktionswerte wurden bei manchen Teilnehmern mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Tivicay-Behandlung beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Anti-Hepatitis-B-Therapie abgebrochen wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Patienten

Den begrenzten verfügbaren Daten zufolge traten bei Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.

Überdosierung

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor.

Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.

Behandlung

Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Für eine Überdosierung von Dolutegravir ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Dialyse aus dem Körper entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX12

Wirkungsmechanismus

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt. Biochemische Strangtransfer-Assays mit aufgereinigter HIV-1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM bzw. 12,6 nM.

In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Zellen, die mit dem HIV-1-Stamm IIIB infiziert und 4–5 Tage mit Dolutegravir inkubiert wurden, ergaben sich IC50-Werte von 0,7-2,1 nM.

In einem Test zur Ermittlung der Suszeptibilität der viralen Integrase, in dem die für die Integrase kodierenden Regionen von 13 klinisch unterschiedlichen Clade-B-Isolaten verwendet wurden, zeigte Dolutegravir eine gegenüber Laborstämmen vergleichbare antivirale Wirkstärke, mit einem mittleren IC50-Wert von 0,52 nM. Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM). Der mittlere IC50-Wert für drei klinische HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).

Antivirale Wirksamkeit in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Es wurden in-vitro-Studien anhand eines Checkerboard-Assays für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir durchgeführt. Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Dolutegravir. Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.

Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen

In-vitro-Untersuchungen ergaben bei PBMCs einen Anstieg des IC50-Wertes von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolationsmethode) sowie eine geschätzte proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) von 64 ng/ml. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90.

Resistenz

In-vitro-Resistenz

Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.

Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.

Anti-HIV-Wirksamkeit gegenüber resistenten Stämmen:

Reverse-Transkriptase-Hemmer- und Protease-Hemmer-resistente Stämme: Dolutegravir zeigte im Vergleich zum Wildtyp-Stamm eine äquivalente Wirkstärke gegenüber 2 NNRTI-resistenten, 3 NRTI-resistenten und 2 PI-resistenten mutanten HIV-1 Klonen (einer mit drei und einer mit sechs Mutationen).

Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1-Stämme: 60 Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1-Mutanten (28 mit Einfachsubstitution und 32 mit Doppel- bzw. Mehrfachsubstitution) wurden durch ortsgerichtete Mutagenese aus dem Wildtypvirus NL-432 erzeugt. Dolutegravir zeigte Anti-HIV-Wirksamkeit (Suszeptibilität) mit einem FC <5 gegen 27 der 28 Integrase-Inhibitor-resistenten Virusmutanten mit Einzelsubstitution (einschliesslich T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R und N155H), Raltegravir und Elvitegravir zeigten Wirksamkeit mit einem FC <5 gegen 17 von 28 bzw. 11 von 21 getesteten Virusmutanten. Ausserdem zeigten 23 der 32 Integrase-Inhibitor-resistenten Virusmutanten mit 2 oder mehr Substitutionen einen Dolutegravir FC <5, im Vergleich zu 4 von 32 mit FC <5 getestet für Raltegravir und 2 von 25 mit FC <5 getestet für Elvitegravir.

Integrase-Inhibitor-resistente HIV-2-Stämme: Mutante HIV-2 Viren wurden mittels ortsgerichteter Mutagenese basierend auf Viren von HIV-2-infizierten, mit Raltegravir behandelten Patienten mit virologischem Versagen erzeugt. Insgesamt fielen die beobachteten HIV-2-FC ähnlich aus wie die bei ähnlichen Mutationswegen beobachteten HIV-1-FC. Dolutegravir FC war <5 gegen 4 HIV-2-Viren (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G und E92Q/T97A/N155H/S163D); für E92Q/N155H lag der Dolutegravir-FC bei 8,5 und für G140S/Q148R bei 17. Dolutegravir, Raltegravir und Elvitegravir zeigten eine mit dem Wildtyp vergleichbare Wirksamkeit gegenüber der S163D HIV-2 Mutante; bei den übrigen HIV-2-Virusmutanten bewegte sich der Raltegravir FC im Bereich zwischen 6,4 und 420, der Elvitegravir FC zwischen 22 und 640.

Klinische Isolate von Patienten mit virologischem Versagen unter Raltegravir: Proben aus 30 klinischen Isolaten mit geno- und phänotypischer Raltegravir-Resistenz (medianer FC >81) wurden anhand des PhenoSense Assays von Monogram Biosciences auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir (medianer FC 1,5) untersucht. Der mediane Dolutegravir FC für Isolate mit Änderungen an G140S + Q148H betrug 3,75, mit Änderungen an G140S + Q148R 13,3, mit Änderungen an T97A + Y143R 1,05 und mit Änderungen an N155H 1,37.

705 Raltegravir-resistente Isolate von mit Raltegravir vorbehandelten Patienten wurden anhand des PhenoSense Assays (von Monogram Biosciences) auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir zeigte einen FC ≤10 gegen 93,9% der 705 klinischen Isolate, 16 (9%) der 184 Isolate mit Q148 + 1 INSTI-Resistenz-Substitution und 25 (27%) der 92 klinischen Isolate mit Q148 + ≥2 INSTI-Resistenz-Substitutionen zeigten einen FC >10.

In-vivo-Resistenz:

Integrase-Inhibitor-naive Patienten:

In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1

Die Studie VIKING-3 untersuchte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie (OBT)) bei Patienten mit bekanntermassen INI-resistenten HIV. Bei 36 Patienten (36 von 183) wurde bis Woche 24 virologisches Versagen gemäss der im Prüfplan festgelegten Definition (PDVF) festgestellt. Von diesen Patienten wurden 32 mit gepaarten Resistenzdaten für Studienbeginn und PDVF in die Analysen einbezogen; 17 dieser 32 Patienten (53%) wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74L/M (n=1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Bei 14 der 17 Teilnehmer, deren Virus eine behandlungsbedingte Mutation aufwies, lag bei Studienbeginn oder gemäss Anamnese ein Virus mit Q148-Mutation vor. Fünf weitere Patienten zeigten ein protokoll-definiertes virologisches Versagen zwischen Woche 24 und 48, und 2 dieser 5 Patienten hatten behandlungsbedingte Mutationen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74I (n=1), N115H (n=2).

Effekt auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).

Auswirkungen auf die Nierenfunktion

Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.

Klinische Wirksamkeit

Antiretroviral naive Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Tivicay bei HIV-infizierten, Therapie-naiven Patienten beruht auf den Analysen der Daten aus den zwei internationalen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Studien, 96 Woche Daten aus SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Diese werden unterstützt durch die Woche 96 Daten aus der offenen, aktiv kontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und zusätzlichen Daten aus der offenen Phase der SINGLE Studie bis 144 Wochen.

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 3 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):

Tabelle 3: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

SPRING-2SINGLE
Tivicay 50 mg einmal täglich + 2 NRTI N = 411RAL 400 mg zweimal täglich + 2 NRTI N = 411Tivicay 50 mg + ABC/3TC einmal täglich N = 414EFV/TDF/FTC einmal täglich N = 419
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml88%85%88%81%
Behandlungsunterschied*2,5% (95%-CI: -2,2%; 7,1%)7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)
Virologisches Nichtansprechen5%8%5%6%
Keine virologischen Daten im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster7%7%7%13%

Gründe

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod2%1%2%10%
Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§5%6%5%3%
Fehlende Daten im Unter­suchungs­zeitfenster bei fortgesetzter Teilnahme000≤1%

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Kovariablen

Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml)n/N (%)n/N (%)n/N (%)n/N (%)
≤100'000267/297 (90%)264/295 (89%)253/280 (90%)238/288 (83%)
>100'00094/114 (82%)87/116 (75%)111/134 (83%)100/131 (76%)

CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)

<20043/55 (78%)34/50 (68%)45/57 (79%)48/62 (77%)
200 bis <350128/144 (89%)118/139 (85%)143/163 (88%)126/159 (79%)
≥350190/212 (90%)199/222 (90%)176/194 (91%)164/198 (83%)

NRTI-Basistherapie

ABC/3TC145/169 (86%)142/164 (87%)nicht zutreffendnicht zutreffend
TDF/FTC216/242 (89%)209/247 (85%)nicht zutreffendnicht zutreffend

Geschlecht

Männlich308/348 (89%)305/355 (86%)307/347 (88%)291/356 (82%)
Weiblich53/63 (84%)46/56 (82%)57/67 (85%)47/63 (75%)

Ethnische Zugehörigkeit

Kaukasier306/346 (88%)301/352 (86%)255/284 (90%)238/285 (84%)
Afroamerikanische/Afrikanische Herkunft/Andere55/65 (85%)50/59 (85%)109/130 (84%)99/133 (74%)

Alter (Jahre)

<50324/370 (88%)312/365 (85%)319/361 (88%)302/375 (81%)
≥5037/41 (90%)39/46 (85%)45/53 (85%)36/44 (82%)

* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.

Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.

§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.

Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixkombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom

EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

In der SPRING-2-Studie erwies sich die Tivicay-Gruppe über 96 Wochen in Bezug auf die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) als nicht unterlegen (81%) gegenüber der Raltegravir-Gruppe (76%). Die mediane Änderung der CD4-Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber Studienbeginn betrug in der Tivicay-Gruppe und in der Raltegravir-Gruppe +230 Zellen/mm3 und nach 96 Wochen +276 Zellen/mm3 in der Tivicay-Gruppe verglichen mit +264 Zellen/mm3 in der Raltegravir-Gruppe.

In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifikationsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Tivicay + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3 (2,0; 14,6).

Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar.

Über 96 Wochen wurden in den Tivicay-Armen von SPRING-2 und SINGLE keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurden bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.

In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Kaukasier, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Tivicay-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz- Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.

Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Tivicay 50 mg einmal täglich wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.

Antiretroviral vorbehandelte (und Integrase-Inhibitor-naive) Patienten

In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Kaukasier, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.

Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

SAILING
Tivicay einmal täglich + BR N = 354§RAL 400 mg zweimal täglich + BR N = 361§
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml71%64%
Adjustierter Behandlungsunterschied7,4% (95%-CI: 0.7%; 14,2%)
Virologisches Nichtansprechen20%28%
Keine virologischen Daten im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster9%9%

Gründe

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod3%4%
Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§5%4%
Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme2%1%

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Kovariablen

Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml)n/N (%)n/N (%)
≤50'000 Kopien/ml186/249 (75%)180/254 (71%)
>50'000 Kopien/ml65/105 (62%)50/107 (47%)

CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)

<5033/62 (53%)30/59 (51%)
50 bis <20077/111 (69%)76/125 (61%)
200 bis <35064/82 (78%)53/79 (67%)
≥35077/99 (78%)71/98 (73%)

Basisregime

Phänotypischer Empfindlichkeitsscore* <270/104 (67%)61/94 (65%)
Phänotypischer Empfindlichkeitsscore* = 2181/250 (72%)169/267 (63%)
Genotypischer Empfindlichkeitsscore* <2155/216 (72%)129/192 (67%)
Genotypischer Empfindlichkeitsscore* = 296/138 (70%)101/169 (60%)

DRV/r im Basisregime

Kein DRV/r eingesetzt143/214 (67%)126/209 (60%)
DRV/r Einsatz, mit primärer PI Mutationen58/68 (85%)50/75 (67%)
DRV/r Einsatz,ohne primäre PI Mutationen50/72 (69%)54/77 (70%)

Geschlecht

Männlich172/247 (70%)156/238 (66%)
Weiblich79/107 (74%)74/123 (60%)

Ethnische Zugehörigkeit

Kaukasier133/178 (75%)125/175 (71%)
Afroamerikanische/Afrikanische Herkunft/ Andere118/175 (67%)105/185 (57%)

Alter (Jahre)

<50196/269 (73%)172/277 (62%)
≥5055/85 (65%)58/84 (69%)

HIV-Subtyp

Clade B173/241 (72%)159/246 (65%)
Clade C34/55 (62%)29/48 (60%)
Sonstige43/57 (75%)42/67 (63%)

Adjustiert für Baseline-Stratifikationsfaktoren

§ 4 Teilnehmer an einem Studienzentrum wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (Datenintegrität)

* Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der ARVs im BR, gegenüber denen das Virusisolat zu Studienbeginn gemäss phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests empfindlich war. Das Basisregime war auf ≤2 ARVs, jedoch mit mindestens einer voll wirksamen Substanz, beschränkt, n = 11 PSS 0, n = 2 PSS 3.

Sonstige Subtypen umfassten: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen <10.

Hinweise: BR = Basisregime, DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir; DRV = Darunavir, N = Zahl an Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe

In der SAILING-Studie wurde gemäss den Ergebnissen nach 48 Wochen im Behandlungsarm mit Tivicay eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber 64% beim Raltegravir-Arm erreicht, (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.

Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug 113 Zellen/mm3 in Woche 24 und 162 Zellen/mm3 in Woche 48 in der Tivicay Gruppe und 106 Zellen/mm3 in Woche 24 und 153 Zellen/mm3 in Woche 48 in der Raltegravir-Gruppe.

Unter Tivicay kam es statistisch signifikant seltener zu einem Therapieversagen aufgrund einer behandlungsbedingten Integrase-Inhibitor-Resistenz (4/354, 1%) als unter Raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).

Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1

In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich Integrase-Inhibitoren-resistenten HIV, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit von Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 27) vs. 50 mg zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log10 gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log10 gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log10; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).

Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung von Tivicay 50 mg zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf Raltegravir- und/oder Elvitegravir-resistente HIV eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurden bei 133 beim Screening Integrase-Inhibitor-resistente HIV festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Kaukasier und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 14 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.

Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 5 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.

Tabelle 5: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)

IN-Mutationsgruppe

Anzahl Patienten (VO-Population)

Durchschnittliche Veränderung gegenüber Ausgangswert (SD) am Tag 8

Anteil Patienten (%) mit >1 log10 Abnahme am Tag 8*

Keine Q148H/K/R-Mutationen#124-1,60 (0,52)92%
Q148 + 1 Sekundärmutation^35-1,18 (0,52)71%
Q148 + ≥2 Sekundärmutationen^20-0,92 (0,81)45%

# primäre INI-Resistenzmutationen N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q oder nur historischer Nachweis einer INI-Resistenz

* Einschliesslich Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml am Tag 8

^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

Nach der Monotherapie Phase hatten die Patienten Gelegenheit ihr Basisregime zu optimieren.

Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (ITT-E, Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.

Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 24.

Tabelle 6: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population

IN-Mutationsgruppe

OSS = 0

OSS = 1

OSS = 2

OSS >2

Gesamt

Keine Q148H/K/R-Mutationen14/4(100%)35/40(88%)40/48(83%)17/22(77%)96/114(84%)
Q148 + 1 Sekundärmutation22/2(100%)8/12(67%)10/17(59%)-20/31(65%)
Q148 + ≥2 Sekundärmutationen21/2(50%)2/11(18%)1/3(33%)-4/16(25%)

1 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q oder nur historischer Nachweis einer INI-Resistenz

2 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

OSS: Gesamtempfindlichkeitsscore (kombinierte genotypische und phänotypische Resistenz [Monogram Biosciences Net Assessment])

Zu Woche 48 lag der Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bei 116/183 (63%) (Snapshot Algorithmus) und bei 111/160 (69%) für die VO-Population. Auch bei Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen war das Ansprechen über 48 Wochen anhaltend. Der Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 lag bei 88/113 (78%) für keine Q148- Mutation, 19/31 (61%) für Q148 + 1 und 4/16 (25%) für Q148 + ≥2 Sekundärmutationen (VO- Population, ITT-E, Snapshot Algorithmus). Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 48.

Die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) war über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar. In VIKING-3 betrug der mediane Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm3 zu Woche 24 und 110 Zellen/mm3 zu Woche 48.

In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT.

Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 49 Jahren, 20% waren weiblich, 58% Nicht-Kaukasier, 23% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 160 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorherigen ART war 13 Jahre und 63% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer zeigten zu Studienbeginn Resistenz gegen mehrere ART-Substanzklassen: 80% hatten ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI und 67% ≥2 PI Hauptmutationen; bei 83% lag ein nicht-R5 tropes Virus vor. 16 von 30 Patienten (53%) wiesen zu Studienbeginn ein Q148-Virus auf.

Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay 50 mg zweimal täglich Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log10 Kopien/ml (95% KI -1,5; -0,8 log10 Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen. Zu Woche 48 hatten 12 von 30 Patienten (40%) eine HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml(ITT-E; Snapshot Algorithmus).

In einer kombinierten Analyse von VIKING-3 und VIKING-4 (n=186, VO Population) lag der Anteil der Teilnehmer mit HIV RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 bei 123/186 (66%). Der Anteil der Patienten mit HIV RNA < 50 Kopien/ml nach IN-Mutationsgruppe lag bei 96/126 (76%) für keine Q148 Mutationen, 22/41 (54%) für Q148+1 Sekundärmutation und 5/19 (26%) für Q148+ ≥ 2 Sekundärmutationen.

Pädiatrische Patienten

In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht. Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (70%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Tivicay einmal täglich (35 mg n = 4, 50 mg n = 19) plus OBT eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. 20 der 23 Jugendlichen (87%) hatten einen >1 log10 Kopien/ml Abfall der HIV-1 RNA gegenüber Baseline oder eine HIV-1 RNA <400 Kopien/ml zu Woche 24. 4 Patienten zeigten ein virologisches Versagen, wobei keiner dieser Patienten INI resistente HIV zum Zeitpunkt des virologischen Versagens aufwies.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Es wurde eine geringe bis moderate Variabilität in der Pharmakokinetik von Dolutegravir beobachtet. In Phase-I-Studien an gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität für AUC und Cmax zwischen 20 bis 40% und für Cτ zwischen 30 und 65%. Bei HIV-infizierten Personen war die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Dolutegravir grösser als bei Gesunden. Die intraindividuelle Variabilität ist geringer als die interindividuelle Variabilität.

Absorption

Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, mit einer medianen Tmax von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Tabletten. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung der Tabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit unterproportionalem Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg im Bereich 25 mg bis 50 mg dosislinear zu sein.

Tivicay kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Nahrungsmittel führten zu einer höheren, aber verlangsamten Absorption. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir richtet sich nach der Zusammensetzung einer Mahlzeit: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem und hohem Fettgehalt erhöhten die AUC(0-∞) von Dolutegravir um 34%, 41% bzw. 66%, erhöhten seine Cmax um 46%, 52% bzw. 67% und verlängerten die Tmax von 2 Stunden bei Nüchternverabreichung auf 3, 4 bzw. 5 Stunden.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt.

Distribution

Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis

20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.

Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 12 Therapie-naiven Patienten, welche für 16 Wochen mit einem Regime bestehend aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin behandelt wurden, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF im Durchschnitt 15,4 ng/ml in Woche 2 und 12,6 ng/ml in Woche 16, Bereich 3,7 bis 23,2 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag im Bereich von 0,11 bis 2.04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach 2 und 3,4 log nach 16 Behandlungswochen (s. «Pharmakodynamische Wirkungen»).

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.

Metabolismus

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-dealkylierten Metaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).

Elimination

Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 1 l/h in HIV-1 Patienten auf, basierend auf einer populationskinetischen Auswertung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

In einer pädiatrischen Studie, an welcher 23 antiretroviral vorbehandelte HIV-1 infizierte Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren teilnahmen, wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 Jugendlichen untersucht. Es zeigte sich, dass Tivicay in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei jugendlichen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte wie bei Erwachsenen, die einmal täglich 50 mg Tivicay erhielten.

Ältere Patienten

Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor. Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Tivicay nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich. Eine Anpassung der Dosierung ist daher bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen

Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamem Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41).

Geschlecht

Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition.

Ethnische Zugehörigkeit

Es konnte kein klinisch relevanter Effekt der ethnischen Abstammung auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern (USA) ähnlich.

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Effekt einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor.

Präklinische Daten

Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.

Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,4-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten führte Dolutegravir zu 2 Todesfällen in der Stillperiode bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die mittlere Gewichtszunahme in dieser Gruppe war in der Stillperiode vermindert und blieb es bei weiblichen Ratten nach dem Abstillen während der ganzen Studiendauer. Die systemische Exposition gegenüber Dolutegravir bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) lag ungefähr 17 bis 20× höher als die empfohlene Exposition in der Pädiatrie. Es wurden bei Jungtieren keine neuen Zielorgane identifiziert im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die bei sehr jungen Tieren beobachtete gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir kann durch Unterschiede in Metabolismus/Ausscheidung erklärt werden.

Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.

In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyzeride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Nach wiederholter Gabe niedrigerer Dosen von maximal 50/30 mg/kg/Tag (resultierend in einer systemischen Exposition, AUC, die der erwarteten Humanexposition entspricht) beschränkten sich die Leberbefunde auf erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin sowie Änderungen in Triglyzeriden, Cholesterol und Protein im Plasma. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

63052 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

November 2015.

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