Diprophos Inj Loes Einwegspr 25 Fertigspr 1 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Betamethasonum (ut Betamethasoni dipropionas), Betamethasonum (ut Betamethasoni natrii phosphas).

Hilfsstoffe

Diprophos Ampullen/Stechampullen: Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii chloridum, Natrii edetas, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum, Macrogolum 3350; Conserv.: E 216, E 218, Alcohol benzylicus

Diprophos Einwegspritzen: Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii edetas, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum, Macrogolum 4000; Conserv.: E 216, E 218, Alcohol benzylicus.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Diprophos Injektionssuspension (Ampullen à 1 ml, Stechampullen à 5 ml): Betamethasonum 5 mg (ut Betamethasoni dipropionas), Betamethasonum 2 mg (ut Betamethasoni natrii phosphas), Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii chloridum, Natrii edetas, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum, Macrogolum 3350; Conserv.: E 216 0,2 mg, E 218 1,3 mg, Alcohol benzylicus 9 mg; Aqua q.s. ad suspensionem pro 1 ml.

Diprophos Injektionssuspension (Einwegspritzen à 1 ml): Betamethasonum 5 mg (ut Betamethasoni dipropionas), Betamethasonum 2 mg (ut Betamethasoni natrii phosphas), Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii edetas, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum, Macrogolum 4000; Conserv.: E 216 0,2 mg, E 218 1,3 mg, Alcohol benzylicus 9 mg; Aqua q.s. ad suspensionem pro 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diprophos ist für die systemische und lokale Behandlung von akuten und chronischen Erkrankungen, die auf Glukokortikoide ansprechen, indiziert, besonders bei folgenden Affektionen:

Muskel-Skelett-Affektionen und Weichteilerkrankungen

Als kurzfristige unterstützende Behandlung während einer akuten Phase oder Exazerbation folgender Krankheiten: Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis (ausgewählte Fälle können eine niedrigere Erhaltungsdosis benötigen; siehe «Dosierung/Anwendung»), Bursitis, ankylosierende Spondylitis, Epikondylitis, Radikulitis, Coccygodynie, Ischias, Lumbago, Tortikollis, Ganglionzysten, Exostose, Fascitis.

Kollagenosen

Bei Exazerbation oder als Erhaltungstherapie bei gewissen Fällen von systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie, Dermatomyositis, Periarteritis nodosa.

Allergische Affektionen

Als Zusatztherapie bei Status asthmaticus und Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Arzneimittel oder Insektenstiche.

Bei schweren und invalidisierenden allergischen Zuständen, welche auf Behandlungsversuche mit konventionellen Mitteln nicht ansprechen, insbesondere akute Schübe bzw. Exazerbationen folgender Krankheitszustände: chronisches Bronchialasthma, saisonbedingte oder ganzjährige allergische Rhinitis, schwere allergische Bronchitis, angioneurotisches Ödem, Serumkrankheit, atopische Dermatitis, Neurodermatitis, Kontaktdermatitis, Urticaria, schwere Sonnendermatitis.

Dermatologische Affektionen

Hypertrophischer Lichen planus, Necrobiosis lipoidica diabeticorum, Alopecia areata, Lupus erythematodes discoides, Psoriasis, Keloide, Pemphigus, Dermatitis herpetiformis, zystische Akne.

Neoplastische Erkrankungen

Zur palliativen Behandlung von Leukämie und Lymphom des Erwachsenen oder der akuten Leukämie im Kindesalter.

Andere Affektionen

Adrenogenitales Syndrom, Colitis ulcerosa, Ileitis regionalis, Sprue, Fuss-Affektionen (Bursitis unter einem Heloma durum, Hallux rigidus, Digitus quintus varus), Affektionen, die eine subkonjunktivale Injektion erfordern; Blutdyskrasien, die auf eine Kortikoidtherapie ansprechen, Nephritis, nephrotisches Syndrom.

Dosierung/Anwendung

Eine Kortikoidtherapie ergänzt in der Regel eine Basistherapie, ersetzt diese aber nicht. Die parenterale Verabreichung von Glukokortikoiden sollte Notfallsituationen und Situationen, in denen eine orale Therapie unmöglich oder unerwünscht ist, vorbehalten bleiben. Falls innert nützlicher Frist keine Besserung eintritt, sollte die parenterale Verabreichung von Glukokortikoiden nicht fortgesetzt werden. Wenn bei einer chronischen Erkrankung eine Spontanremission eintritt, sollte die Behandlung ebenfalls abgebrochen werden.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen

Diprophos wird intramuskulär, intraartikulär, periartikulär, intrabursal, intradermal und intraläsional verabreicht. Die lokale Verabreichung einer Glukokortikoid-Kristallsuspension erfordert eine einwandfreie Injektionstechnik; die Injektionen sind unter strengster Asepsis durchzuführen (siehe Abschnitt «Empfehlungen zur Injektionstechnik bei lokaler Verabreichung» am Ende der Dosierungsempfehlungen). Diprophos ist nicht zur intravenösen Injektion zur Initialtherapie in Notfällen gedacht. Die subkutane Verabreichung von Diprophos wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Ampullen sind vor Gebrauch kräftig zu schütteln.

Die erforderliche Dosis ist individuell verschieden und hängt von der zu behandelnden Krankheit sowie vom Ansprechen des Patienten ab.

Bei Kindern sollte die Dosierung im Allgemeinen mehr nach der Schwere der Krankheit als nach dem Alter, Körpergewicht oder Grösse festgelegt werden.

Die Anwendung und Sicherheit von Diprophos bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Zur Verminderung unerwünschter Wirkungen und sobald es der Zustand des Patienten erlaubt, sollte die Dosierung herabgesetzt und die Behandlung auf eine orale Verabreichung umgestellt werden. Eine Therapie mit Diprophos sollte nur solange fortgesetzt werden, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. In den meisten leichteren Fällen wird 1 Verabreichung bereits den gewünschten Erfolg bringen. Eine Langzeitbehandlung, d.h. mehrfach wiederholte Verabreichungen im Abstand von 3–4 Wochen, sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung von Nutzen und Risiko durchgeführt werden. Sollte sich eine Langzeitbehandlung als notwendig erweisen, sind die Patienten sorgfältig auf Zeichen zu überwachen, die eine Verringerung der Dosierung oder ein Absetzen der Medikation erforderlich machen.

Für den Fall, dass Diprophos eine Therapie mit einem anderen Glukokortikoid ersetzen soll, sind die Äquivalenzdosen zu beachten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Systemische Verabreichung (intramuskuläre Anwendung)

Die i.m. Applikation von Diprophos ist angezeigt in der Behandlung von akuten Affektionen, bei denen nach einer akuten auch eine prolongierte Wirkung erzielt werden soll.

Bei systemischer Therapie wird bei den meisten Affektionen die Behandlung mit einer Dosis von 1–2 ml Diprophos eingeleitet und bei Bedarf nach 3–4 Wochen wiederholt. Dosierung und Häufigkeit der Applikation richten sich nach dem Schweregrad der Krankheit und nach dem Ansprechen. Die niedrigst wirksame Dosis ist anzustreben.

Bei den meisten dermatologischen und leichteren allergischen Affektionen genügen niedrigere Dosen von 1 ml; in ausgewählten Fällen (Status asthmaticus, schwere allergische Reaktionen, oder Lupus erythematodes) kann die höhere Anfangsdosis von 2 ml nötig sein.

Falls innert nützlicher Frist keine befriedigende klinische Wirkung eintritt, sollte die Behandlung mit Diprophos abgebrochen werden und mit einer anderen geeigneten Therapie begonnen werden.

Die Injektion erfolgt unter streng aseptischen Bedingungen tief intraglutäal.

Lokale Verabreichung

Eine Injektion mit Diprophos verursacht normalerweise keine Schmerzen, auch sekundäre Schmerzausstrahlungen, wie sie nach wenigen Stunden nach intraartikulärer Injektion auftreten können, sind selten. Sollte die gleichzeitige Applikation eines Lokalanästhetikums erwünscht sein, kann Diprophos in der Spritze (nicht in der Ampulle bzw. Stechampulle) mit 1% oder 2% Lidocain, Procain oder ähnlichen Lokalanästhetika, die keine Parabene oder Phenole enthalten, gemischt werden. Dabei sind die Vorsichtsmassnahmen, wie sie in den Arzneimittelfachinformationen der entsprechenden Präparate beschrieben sind, zu beachten. Die gewünschte Menge Diprophos wird zuerst in die Spritze aufgezogen, gefolgt von der gewünschten Menge an Lokalanästhetikum. Das Lokalanästhetikum darf nicht in die Stechampulle bzw. Ampulle Diprophos injiziert werden.

Intraartikulär

Die intraartikulär zu verabreichende Dosis variiert individuell je nach Grösse des zu behandelnden Gelenkes und der Schwere der Erkrankung. Die folgenden Dosen können als Anhaltspunkt dienen: sehr grosse Gelenke (z.B. Hüfte) 1–2 ml Diprophos, grosse Gelenke (z.B. Knie, Sprunggelenk, Schulter) 1 ml Diprophos, mittlere Gelenke (z.B. Ellenbogen, Handgelenk) 0,5–1 ml Diprophos, kleine Gelenke (z.B. Metakarpo-, Interphalangeal, Stern-, Akromioklavikular) 0,25–0,5 ml Diprophos. Für eine chronische Behandlung werden die Injektionen im Abstand von 4 bis 6 oder mehr Wochen wiederholt, abhängig von der Besserung, die die Erstinjektion herbeigeführt hat.

Intrafokal

Zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen von Sehnen und Bursen beträgt die empfohlene Dosis 1 ml Diprophos. Bei akuten Formen der Bursitis kann eine Initialdosis von 1–2 ml Diprophos angezeigt sein.

Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass die Injektion in die erkrankte Sehnenscheide und keinesfalls in die Sehnen selbst erfolgt. Bei Epikondylitis wird die Suspension an den Ort der stärksten Empfindlichkeit infiltriert.

Bei Ganglia der Gelenk-Kapsel oder Sehnenscheide werden 0,5 ml direkt in die Zyste injiziert.

Für die meisten Fuss-Affektionen werden Dosen von 0,25 oder 0,5 ml Diprophos empfohlen. Bei der akuten Gichtarthritis können Dosen bis zu 1 ml Diprophos erforderlich sein.

Intraläsional

Zur subläsionalen Unterspritzung dermatologischer Herde beträgt die Dosis 0,2 ml/cm² Hautoberfläche und wird intradermal (nicht subkutan) injiziert. Es wird empfohlen, nicht mehr als insgesamt 1 ml pro Woche zu verabreichen.

Empfehlungen zur Injektionstechnik bei lokaler Verabreichung

Diprophos muss strikt aseptisch injiziert werden, und lokale Injektionen in bereits infizierte Gelenke sind strikt zu vermeiden. Um eventuelle septische Prozesse auszuschliessen, muss allfällige Gelenkflüssigkeit sachgemäss untersucht werden. Deutlich vermehrte Schmerzen mit lokalen Schwellungen, weiterer Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit, Fieber sowie allgemeines Unwohlsein deuten auf eine septische Arthritis hin. Falls eine Sepsis mit diesen Symptomen bestätigt wird, muss eine adäquate antimikrobielle Therapie eingeleitet werden.

Ein Behandlungsmisserfolg bei intraartikulärer Injektion resultiert oftmals aus einer unsachgemässen Injektionstechnik, indem der Gelenkspalt verfehlt wurde. Die Injektion ins umliegende Gewebe zeigt geringen oder keinen Nutzen. Falls Aspiration von Gelenkflüssigkeit das Erreichen des Gelenkspaltes bewiesen hat und dennoch ein Behandlungsmisserfolg eintritt, führen auch wiederholte Injektionen kaum zu therapeutischen Ergebnissen.

Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass Injektionen bei Tendinitis und Tendosynovitis in die erkrankte Sehnenscheide und keinesfalls in die Sehnen selbst erfolgt.

Obwohl das Persistieren von mikrokristallinen Steroidpartikeln in der Unterhaut entzündliche Reaktionen unterdrücken kann, können solche Partikel zelluläre Bestandteile auflösen und im Bindegewebe Veränderungen verursachen. Diese selten auftretenden Veränderungen der Haut und/oder Unterhaut können zu Einbuchtungen der Haut (Grübchenbildung) an der Injektionsstelle führen. Die Schwere dieses Syndroms hängt von der verabreichten Kortikoidmenge ab. Die Haut regeneriert sich entweder nach wenigen Monaten oder nach der Resorption aller Kortikoidkristalle.

Bei intrasynovialen und intramuskulären Injektionen muss die Injektion oder das Auslaufen in die Dermis vermieden werden. Injektionen in den Deltamuskel sind wegen der hohen Inzidenz von subkutanen Atrophien unbedingt zu vermeiden.

Kontraindikationen

Intravenöse und intravasale Verabreichung; Injektion in unstabile oder infizierte Gelenke, in andere Infektionsherde oder in die Invertebralräume; systemische Pilzinfektionen; Überempfindlichkeit gegenüber Betamethason, gegenüber den Konservierungsmitteln Benzylalkohol, E 216 oder E 218 (Paragruppenallergie), oder einen anderen Bestandteil von Diprophos.

Diprophos ist für Kinder unter 6 Jahren nicht geeignet.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende neurologische Ereignisse, einige davon mit Todesfolge, sind im Zusammenhang mit der epiduralen Injektion von Kortikosteroiden berichtet worden. Solche Ereignisse betreffen namentlich Rückenmarksinfarkt, Paraplegie, Quadriplegie, Rindenblindheit und Schlaganfall. Diese neurologischen Ereignisse sind mit und ohne Fluoroskopie berichtet worden. Die Sicherheit und Wirksamkeit der epiduralen Verabreichung von Kortikosteroiden sind nicht etabliert und Kortikosteroide sind für diese Anwendung nicht zugelassen.

Da die Komplikationen einer Glukokortikoid-Behandlung sowohl von der Dosis als auch von der Therapiedauer abhängig sind, sollten Nutzen und Risiko in jedem einzelnen Fall abgeschätzt werden.

Da die volle Wirkung von Betamethason wie die aller Glukokortikoide verzögert (nach mehreren Stunden) eintritt, darf das Präparat bei lebensbedrohenden Situationen (z.B. Status asthmaticus, schwere allergische Reaktionen) nicht ohne zusätzliche sofort wirkende Therapie verabreicht werden.

Bei parenteraler Kortikoidtherapie können in seltenen Fällen – und besonders bei Patienten mit allergischer Diathese, z.B. Asthma bronchiale oder Arzneimittelallergie – schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Glottisödem, Bronchospasmus und anaphylaktischer Schock auftreten. Daher sollte die Bereitschaft zur Notfallbehandlung (Adrenalin, Volumensubstitution, Reanimation) sichergestellt sein.

Bei akutem Asthma bronchiale ist Diprophos nicht als Ersatz der konventionellen Behandlung, sondern zusätzlich zu dieser zu verabreichen. Bei unkomplizierten chronischen Atemwegserkrankungen sollten Glukokortikoide jedoch nicht verwendet werden.

Unter Kortikoidbehandlung kann es zu psychischen Störungen kommen, die von Euphorie über Schlaflosigkeit, Stimmungs- und Persönlichkeitsveränderungen sowie schweren Depressionen bis hin zu manifesten Psychosen reichen. Auch können sich eine bereits bestehende affektive Störung sowie die Neigung zu Psychosen durch Kortikoideinwirkung verschlimmern.

Vorsicht ist des weiteren bei folgenden Krankheiten, bzw. in folgenden Situationen geboten:

Unspezifische Colitis ulcerosa mit drohender Perforation, Divertikulitis, Frische Darmanastomosen, Magen- und Darmulzera.

Abszesse oder andere eitrige Entzündungen.

Epilepsie.

Eng- und Weitwinkelglaukom.

Frischer Herzinfarkt, schwere Hypertonie, Herzinsuffizienz, wegen des Effektes der Kortikoide auf den Mineralhaushalt.

Bei Hypothyreose und Leberzirrhose, da in solchen Fällen die Wirkung von Glukokortikoiden verstärkt ist.

Migräne.

Myasthenia gravis und gleichzeitige Verabreichung von Cholinesterase-Hemmstoffen, da in solchen Fällen die Wirkung der Cholinesterasehemmer verringert und das Risiko einer Myastheniekrise erhöht wird (siehe «Interaktionen»).

Kombinierte Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden und Salicylaten wegen des erhöhten Risikos von gastrointestinalen Blutungen und Ulzerationen, die bis zur Perforation gehen können, wobei jede Dosisreduktion des Glukokortikoids wegen des Risikos von Salicylatvergiftungen vorsichtig vorgenommen werden sollte (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure bei Patienten mit Hypoprothrombinämie.

Thromboseneigung.

Psychiatrischer Anamnese.

Renale Insuffizienz.

Bei postmenopausalen und geriatrischen Patienten sollte wegen des erhöhten Risikos einer Osteoporose eine parenterale Behandlung mit Glukokortikoiden nur bei strenger Indikationsstellung und nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko durchgeführt werden.

Eine Behandlung mit Kortikoiden über mehr als zwei Wochen kann durch Hemmung der ACTH-Freisetzung zur NNR-Insuffizienz führen, die bis zur Atrophie der Nebennierenrinde gehen kann. Der Funktionsausfall der Nebennierenrinde kann bis zu einem Jahr und länger dauern und bedeutet für den Patienten ein lebensbedrohliches Risiko in Stress- und Belastungssituationen. Bei Patienten, die während der Kortikoidtherapie ungewöhnlichen Belastungen ausgesetzt sind (z.B. Operation, schweres Trauma, schwere Infektion), ist zur Überbrückung vor, während, und nach dem belastenden Ereignis zusätzlich die Gabe eines rasch wirkenden Kortikoids angezeigt.

Bei Beendigung einer Langzeitbehandlung erfordert die Vermeidung eines Funktionsausfalls der Nebennierenrinde eine sehr langsame schrittweise Verringerung der Dosierung.

Nach längerer Kortikoidtherapie können hintere Schalenkatarakte, Glaukom mit einer möglichen Schädigung der Sehnerven auftreten, und das Entstehen sekundärer Augeninfektionen durch Pilze und Viren begünstigt werden.

Bei akuten und chronischen Infektionskrankheiten muss bei Anwendung von Kortikoiden die Infektion durch Antibiotika bzw. Chemotherapeutika unter Kontrolle gehalten werden. Kortikoide können die Symptome einer Infektion verschleiern.

Unter Kortikoidtherapie sollte die gleichzeitige Impfung mit Lebend-Virus-Impfstoffen, einschliesslich der Pockenimpfung, unterlassen werden. Besonders bei Patienten, die hohe Steroiddosen erhalten, besteht das Risiko des Auftretens von neurologischen Komplikationen und der kompromittierten Immunreaktion.

Bei Patienten mit latenter Tuberkulose oder Tuberkulinreaktivität ist bei gesicherter Indikation für eine Therapie mit Kortikoiden eine engmaschige Kontrolle erforderlich, und bei einer Langzeittherapie sollten diese Patienten eine Chemotherapie erhalten. Bei Patienten mit aktiver fulminanter Tuberkulose oder Miliartuberkulose darf Diprophos nur in Kombination mit einer geeigneten tuberkulostatischen Therapie verabreicht werden.

Varizellen, die während einer systemischen Behandlung mit Kortikoiden auftreten, können eine schwere Verlaufsform annehmen und insbesondere bei Kindern tödlich enden. Sie erfordern eine sofortige Behandlung. Bei Risikopatienten ist eine medikamentöse Prophylaxe oder eine passive Immunprophylaxe angezeigt.

Als weitere relative Kontraindikationen für eine Langzeitbehandlung mit Kortikoiden aufgrund ihrer immunsupressiven Wirkung gelten: Herpes simplex, Herpes zoster, latente Amöbiase, Poliomyelitis mit Ausnahme der bulbären-cephalitischen Form, Lymphome nach BCG-Impfung, metastasierende Karzinome.

Bei Kindern kann die Langzeittherapie mit Glukokortikoiden zu Wachstumsstörungen und einer Beeinträchtigung der NNR-Funktion führen, sie sollten daher bezüglich Wachstum und Entwicklung sorgfältig überwacht werden.

Eine strikt aseptische Injektionstechnik ist für die Anwendung von Diprophos unerlässlich. Intrasynoviale Injektionen können neben ihrer lokalen Wirkung auch systemische Wirkungen entfalten. Bei versehentlicher subkutaner Applikation besteht das Risiko einer reversiblen Atrophie (siehe «Empfehlungen zur Injektionstechnik bei lokaler Verabreichung»).

Falls nach intraartikulärer Steroidtherapie eine symptomatische Besserung erzielt wurde, muss eine Überbeanspruchung des Gelenkes sorgfältig vermieden werden, andernfalls kann eine weitere Beschädigung des Gelenkes auftreten.

Ein latenter Diabetes mellitus kann während einer Kortikoidbehandlung manifest werden. Diabetiker benötigen häufig höhere Insulindosen (siehe «Interaktionen»).

Durch den katabolen und anabolen Effekt der Kortikoide kann es zu einer negativen Stickstoffbilanz kommen. Eine reichliche Eiweisszufuhr ist deshalb notwendig.

Interaktionen

Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID): Die ulzerogene Wirkung dieser Substanzen kann verstärkt werden, und das Risiko gastro-intestinaler Blutungen erhöht sich.

Antibiotika/Antimykotika: Troleandomycin, Erythromycin und Ketoconazol erhöhen die Wirkungen und Nebenwirkungen von Betamethason. Rifampicin kann die Wirksamkeit von Betamethason erniedrigen und eine Dosisanpassung notwendig machen.

Anticholinergika: Atropin und andere Anticholinergika können einen bereits gesteigerten Augeninnendruck weiter erhöhen.

Anticholinesterasen: Neostigmin und Pyridostigmin können eine Myastenie-Krise auslösen.

Antidiabetika: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Insulin oder oralen Antidiabetika müssen die Glukosespiegel überwacht, und gegebenfalls muss die Dosierung der Antidiabetika angepasst werden.

Antihypertonika: Die antihypertensive Wirkung kann durch den mineralokortikoiden Wirkungsanteil der Glukokortikoide beeinträchtigt werden, was zu erhöhten Blutdruckwerten führen kann.

Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Kortikoiden und Kumarin-Antikoagulantien muss die Prothrombinzeit häufiger bestimmt werden, da der antikoagulierende Effekt in der Regel vermindert wird. Die Dosierung der Antikoagulantien ist eventuell anzupassen.

Antikonvulsiva: Phenobarbital und Phenytoin können die Wirksamkeit von Betamethason erniedrigen. Bei ungenügendem therapeutischem Ansprechen auf Betamethason ist dessen Dosierung zu erhöhen.

Diuretika: Gleichzeitige Verabreichung von Kortikoiden und Kalium-ausschwemmenden Diuretika sollte sorgfältig bezüglich einer Hypokaliämie überwacht werden. Gegebenfalls muss Kalium substituiert werden.

Herzglykoside: Die gleichzeitige Verabreichung von Herzglykosiden und Kortikoiden kann die Toxizität der Glykoside aufgrund eines Kaliummangels erhöhen (Arrhythmien).

Impfstoffe: Lebendvirusimpfstoffe, wie z.B. Poliomyelitis, BCG, Mumps, Masern, Röteln und Pocken, können wegen der immunsupprimierenden Wirkung von Kortikoiden erhöht toxisch sein. Es können disseminierte virale Infektionen auftreten. Bei Totvirusimpfstoffen kann die Impfantwort vermindert sein.

Immunsuppressiva: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat kann durch den synergistischen Effekt eine tiefere Kortikoiddosis ausreichend sein. Ciclosporin verringert die Clearance von Kortikoiden, vermutlich über eine kompetitive Hemmung der hepatischen mikrosomalen Enzyme, und umgekehrt können vor allem in hohen Dosen verabreichte Kortikoide die Blutspiegel von Ciclosporin erhöhen. Bei einer solchen Behandlung müssen daher die Ciclosporin-Blutspiegel überwacht und die Dosis wenn nötig angepasst werden.

Neuromuskuläre Hemmer: Die Wirkung von Pancuronium kann vermindert werden.

Östrogene: Östrogene können die Wirkung von Kortikoiden verstärken.

Psychopharmaka: Die Wirkung von Anxiolytika und Antipsychotika können vermindert werden. Die Dosierung der ZNS-aktiven Substanzen muss nötigenfalls angepasst werden.

Salicylate: Die Wirksamkeit von Salicylaten kann erniedrigt sein. Bei einer Herabsetzung der Kortikoiddosierung kann sich die Toxizität von Salicylaten erhöhen, und es besteht erhöhte gastrointestinale Blutungs-, Ulzerations-, und Perforationsgefahr.

Sympathomimetika: Die Wirkung und die potentielle Toxizität von Salbutamol werden erhöht.

Zytostatika: Die Wirkung von Cyclophosphamid kann abgeschwächt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf den Fötus gezeigt, und es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Wie alle Glukokortikoide passiert auch Betamethason die Plazentaschranke. Bei einer Langzeittherapie während der Schwangerschaft sind deshalb z.B. intrauterine Wachstumsstörungen nicht auszuschliessen, und bei einer Behandlung zum Ende der Schwangerschaft besteht für den Fötus die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde.

Deshalb sollte Diprophos, wie alle Glukokortikoide, während der Schwangerschaft – besonders in den ersten drei Monaten – nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Dabei sollte bei bestehender Indikation Prednisolon (oder Prednison) allen anderen – und insbesondere den fluorierten Glukokortikoiden vorgezogen werden, da seine Plazentagängigkeit am geringsten ist.

Die Patientin sollte informiert werden, bei einer vermuteten oder eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den Arzt zu verständigen.

Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft höhere Dosen von Glukokortikoiden erhalten haben, sollten sorgfältig auf Zeichen von Hypokortizismus und die Notwendigkeit einer ausschleichenden Substitutionsbehandlung überwacht werden.

Stillzeit

Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden und könnten u.a. die NNR-Funktion und das Wachstum des Säuglings beeinträchtigen. Mütter, die Glukokortikoide erhalten, sollten deshalb abstillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Hinweise vor, dass Diprophos Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Diprophos sind von der Dosis, Qualität der Verabreichung und Behandlungsdauer, sowie von Alter, Geschlecht und Grundkrankheit des Patienten abhängig.

Bei einer kurzfristigen Behandlung ist das Risiko unerwünschter Wirkungen gering. Es ist jedoch darauf zu achten, dass intestinale Blutungen (oft stressbedingt) durch die Kortikoidanwendung symptomarm verlaufen können.

Bei längerdauernder hochdosierter Therapie, d.h. wenn die Cushing-Schwellendosis (>1 mg Betamethason pro Tag) überschritten wird, können die bekannten Nebenwirkungen der Glukokortikoide auftreten:

Infektionen

Wegen Beeinträchtigung von Lymphozytenzahl und -funktion erhöhte Infektanfälligkeit, Maskierung von Infektionen, Aktivierung latenter Infektionen, opportunistische Infektionen.

Blut- und Lymphsystem

Leukozytose, Lymphopenie, Eosinopenie.

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen, in seltenen Fällen bis zu anaphylaktischen Reaktionen mit Hypotonie, Kreislaufkollaps und/oder Bronchospasmus.

Endokrine Störungen

Entwicklung eines cushingoiden Zustandes, Wachstumshemmung bei Kindern, sekundäre Nebennierenrinden- und Hypophyseninsuffizienz, besonders bei Stress infolge Trauma.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Negative Stickstoffbilanz infolge Eiweissabbaus, Lipomatosis, Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit, Natrium- und Wasserretention, Verlust von Kalium, Calcium und Phosphat, hypokaliämische Alkalose, verminderte Kohlenhydrattoleranz, Manifestation eines latenten Diabetes mellitus.

Psychiatrische Störungen

Euphorie, Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, Persönlichkeitsveränderungen, Verschlimmerung affektiver Störungen und der Neigung zu Psychosen bis zu manifesten Psychosen, schwere Depression.

Nervensystem

Konvulsionen, Schwindel, Kopfschmerzen, erhöhter intrakranieller Druck mit Papillenödem (Pseudotumor cerebri) im Allgemeinen im Anschluss an Behandlungen.

Augen

Hinterer Schalenkatarakt, erhöhter Augeninnendruck, Glaukom, Exophthalmus, vereinzelte Fälle von Blindheit nach intraläsionaler Applikation im Gesichts- und Kopfbereich.

Herz

Myokardruptur nach kürzlichem Infarkt, Stauungsinsuffizienz bei prädisponierten Patienten.

Gefässe

Thromboembolien, Hypertonie und Hitzewallungen (Flushing).

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit, Magengeschwür mit möglicher Perforation und Blutung, Perforation von Dünn- und Dickdarm, insbesondere bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, abdominale Distension, Pankreatitis, ulcerative Ösophagitis.

Haut

Petechien und Ekchymosen, übermässiges Schwitzen, Gesichtsrötung, Hypo- oder Hyperpigmentierung, Atrophie der Haut («Papierhaut») mit Striae rubrae.

Muskelskelettsystem

Muskelschwäche, Muskelschwund, Steroidmyopathie, Osteoporose (besonders bei Frauen in der Menopause), aseptische Knochennekrosen, Wirbelkompressionsfrakturen, pathologische Knochenfrakturen, Aufflammen einer Gelenkentzündung («post-injection flare»), Charcot-artige Arthropathie.

Reproduktionssystem und Brust

Unregelmässige Menstruation.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Unwohlsein, verlangsamte Wundheilung, unerwünschte Wirkungen bei intrasynovialer und intraläsionaler Applikation: Infektionen an der Injektionsstelle nach unsteriler Injektionstechnik. Die wiederholte intramuskuläre (und intraartikuläre sowie subläsionale) Verabreichung von Betamethason (oder einem anderen Glukokortikoid) kann zu schweren lokalen Gewebeschädigungen (bis zu Atrophien und Nekrosen) führen.

Untersuchungen

Verringertes oder ausbleibendes Ansprechen auf Hauttests.

Überdosierung

Die akute Toxizität von Glukokortikoiden und das Risiko unerwünschter Wirkungen bei akuter Überdosierung sind sehr gering.

Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H02AB01

Wirkungsmechanismus

Diprophos enthält eine Kombination eines leicht und eines schlecht wasserlöslichen Esters von Betamethason, einem fluorierten Glukokortikoid mit entzündungshemmender, antirheumatischer und antiallergischer Langzeitwirkung auf das Gewebe. Diprophos ist eine sterile Kristallsuspension mit Zweiphasenwirkung. Das gelöste Betamethason-Natriumphosphat bewirkt einen raschen Wirkungseintritt, da es nach der Injektion rasch vom Gewebe resorbiert wird. Die langanhaltende Wirkung beruht auf dem suspendierten mikrokristallinen Betamethason-Dipropionat, welches ein Depot bildet, und daher die Symptome über längere Zeit kontrolliert.

Die Wirkung von Betamethason beruht wie die aller Glukokortikoide auf der Anregung der Synthese spezifischer Proteine in der Zelle. Diese sind für die eigentlichen biologischen Wirkungen verantwortlich. Da der Wirkmechanismus über den Zellkern verläuft, tritt die maximale pharmakologische Wirkung der Glukokortikoide auch bei parenteraler Verabreichung verzögert (etwa 2 Stunden nach der Injektion eines löslichen Salzes) ein und hält länger an als der Plasmahalbwertszeit entspricht.

Pharmakodynamik

Die Wirkung von Diprophos hält individuell verschieden lang an. Mit einer Injektion von Diprophos wird normalerweise eine mittlere klinische Wirkungsdauer von 3 bis 4 Wochen bei systemischer (i.m.) Applikation erreicht, bei lokaler Applikation von 4 bis 6 oder mehr Wochen.

Die relative entzündungshemmende Äquivalenzdosis von Betamethason (in löslicher Form) im Vergleich zu anderen Glukokortikoiden beträgt: 1 mg Betamethason = 1,25 mg Dexamethason = 6,5 mg Triamcinolon bzw. Methylprednisolon = 8,5 mg Prednison bzw. Prednisolon = 35 mg Hydrocortison = 40 mg Cortison.

Die Dauer der entzündungshemmenden Wirkung entspricht etwa der Dauer der Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse.

Die mineralokortikoide Wirkung von Betamethason ist sehr gering.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach i.m. Injektion von Betamethason-Natriumphosphat (der löslichen Komponente von Diprophos) wird die maximale Blutkonzentration etwa 60 Minuten später erreicht.

Über die Resorption von Betamethason-Dipropionat (die als Kristallsuspension vorliegende Komponente von Diprophos) liegen keine quantitativen Angaben vor, doch weist die Dauer der Wirkung des Präparates auf eine sehr langsame (sich über einige Tage bis Wochen erstreckende) Resorption hin.

Distribution

Im therapeutischen Konzentrationsbereich ist Betamethason-Natriumphosphat zu etwa 60–70% an Plasmaproteine (vorwiegend Serumalbumin) gebunden.

Das Verteilungsvolumen von Betamethason beträgt 1,4 ± 0,3 l/kg. Über seine Verteilung in Liquor, Lunge, Galle, Prostata, Knochengewebe und Speichel liegen keine Daten vor.

Es ist bisher nicht bekannt, ob Betamethason die Placenta passiert und in die Muttermilch übertritt. Für andere Glukokortikoide ist dies jedoch der Fall.

Metabolismus und Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von oral oder parenteral verabreichtem Betamethason-Natriumphosphat beträgt 5 Stunden, seine biologische Halbwertszeit 36 bis 54 Stunden.

Die renale Clearance von Betamethason wird mit 2,9 ± 0,9 ml/Min./kg angegeben.

Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Material zeigten, dass die lösliche Komponente Betamethason-Natriumphosphat innerhalb der ersten beiden Tage nach Verabreichung nahezu vollständig ausgeschieden ist, während die suspendierte Komponente Betamethason-Dipropionat nach 10 Tagen erst zu 52% ausgeschieden ist.

Die Ester des Betamethasons werden im Gewebe an der Injektionsstelle hydrolisiert zum pharmakologisch aktiven Betamethason. Betamethason wird wie andere Glukokortikoide auch in der Leber metabolisiert. Es wird als Glukuronsäurekonjugat vorwiegend biliär ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Bei schwerer Leberinsuffizienz und bei Hypothyreose ist die Metabolisierung von Glukokortikoiden verzögert, und die Wirkung von Betamethason kann daher verstärkt sein.

Bei Hypoalbuminämie und Hyperbilirubinämie können unerwünscht hohe Konzentrationen an nicht proteingebundenem (d.h. pharmakologisch aktivem) Wirkstoff auftreten.

In der Schwangerschaft ist die Eliminationshalbwertszeit von Glukokortikoiden verlängert, und bei Neugeborenen ist die Plasmaclearance geringer als bei Kindern und Erwachsenen.

Weitere Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften: siehe unter «Interaktionen».

Präklinische Daten

Studien mit Kortikosteroiden an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen).

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurden eine verlängerte Gestation und eine verlängerte Geburt und Dystokien festgestellt. Ausserdem wurde eine Reduktion des Überlebens des Nachwuchses, des Körpergewichts und der Gewichtszunahme beobachtet. Es fand sich keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht geprüft.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zur Vermeidung von Kompatibilitätsproblemen sollte Diprophos grundsätzlich nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Ist die gleichzeitige Applikation von Diprophos mit einem Lokalanästhetikum erforderlich, wird zuerst Diprophos in einer Spritze aufgezogen, gefolgt vom Lokalanästhetikum. Das Lokalanästhetikum darf nicht in die Stechampulle bzw. Ampulle Diprophos injiziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, lokale Verabreichung»).

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Folgende Laborwerte können erniedrigt gefunden werden: BSG, Gerinnungszeit (Lee White); Plasmaspiegel von Harnsäure, Kalium, TSH, Thyroxin, T3, Testosteron; Urinwerte von 17-Ketosteroiden.

Folgende Laborwerte können erhöht gefunden werden: Plasmaspiegel von Natrium, Chlorid, Glukose, Cholesterin; Urinwerte von Kalzium, Kreatinin, Glukose (bei Prädisposition).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Diprophos ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren. Nicht einfrieren. Nach Entnahme der benötigten Dosis muss der verbleibende Rest der Injektionssuspension verworfen werden. Das Arzneimittel nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vor Gebrauch gut schütteln.

Zur intramuskulären, intraartikulären, periartikulären intrabursalen, intradermalen und intraläsionalen Injektion. Nicht zur intravenösen Injektion!

Zulassungsnummer

39528 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Dezember 2014.

S-CCDS-MK1460-SUi-102014 (del. 25’s)/1460B-CHE-2014-010221

Verwendung dieser Informationen

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