Diltiazem Mepha R Opticaps 90 Mg 100 Stk

Diltiazem Mepha R Opticaps 90 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Diltiazemi hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Farbstoff: Indigotin (E 132), Excipiens pro capsula

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Opticaps Diltiazem-Mepha 90 retard mit verzögerter Wirkstofffreisetzung enthält 90 mg Diltiazemi hydrochloridum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitbehandlung der koronaren Herzkrankheit: Anfallsprophylaxe bei chronischer Koronarinsuffizienz oder Angina pectoris, vasospastischer Angina (Prinzmetal-Angina), Angina pectoris bei Zustand nach Herzinfarkt.

Langzeitbehandlung der arteriellen Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Empfohlene Dosierung

Bei Diltiazem-Mepha retard Opticaps handelt es sich um eine galenische Form mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, wodurch ein möglichst gleichmässiger Verlauf des Wirkspiegels im Blut erreicht werden soll.

Im Allgemeinen werden für Erwachsene folgende Dosierungen empfohlen:

2× täglich 1 Opticaps Diltiazem-Mepha 90 retard; bei Bedarf kann die Dosis um 1–2 Opticaps/Tag erhöht werden.

Bei Langzeitbehandlung mit erhöhter Dosierung und andauerndem therapeutischem Effekt wird empfohlen, in Abständen von 2-3 Monaten zu prüfen, ob die Tagesdosis reduziert werden kann.

Die maximale Tagesdosis beträgt 360 mg.

Art der Einnahme

Diltiazem-Mepha soll unzerkaut mit etwas Wasser oder anderer Flüssigkeit vor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisung

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht ausreichend erprobt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es gibt keine Daten zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Falls das Arzneimittel trotzdem angewendet wird, soll vorsichtig dosiert werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es gibt keine Daten zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Falls das Arzneimittel trotzdem angewendet wird, muss die Titration mit Vorsicht erfolgen, und es sollte in einer niedrigen Dosierungsstärke verwendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Diltiazem darf nicht angewendet werden bei kardiogenem Schock, kompliziertem, frischem Herzinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, Sinusknoten-Syndrom, Überleitungsstörungen (sinuatrialer oder atrioventrikulärer Block II. und III. Grades, mit Ausnahme von Patienten mit Herzschrittmachern) sowie bei Bradykardie (Puls unter 55 Schläge/min).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiales Erregungsleitungssystem/Hypotension

Bei Patienten mit leichten Erregungsleitungsstörungen (AV-Block I. Grades) und intraventrikulären Leitungsstörungen (z.B. Links- und Rechts-Schenkelblock) oder mit niedrigem Blutdruck (unter 90 mm Hg systolisch) ist bei der Behandlung mit Diltiazem Vorsicht geboten. Nicht auszuschliessen ist, dass es bei Vorliegen eines WPW-Syndroms mit gleichzeitigem Vorhofflimmern bzw. -flattern unter der Behandlung mit Diltiazem zu einer Beschleunigung der Kammerfrequenz (Kammertachykardie) kommt.

Akuter hepatischer Insult

Es wurden, in seltenen Fällen, Symptome entsprechend einem akuten hepatischen Insult beobachtet wie signifikanter Anstieg der Enzyme alkalische Phosphatase, LDH, SGOT, SGPT etc.

Diese Symptome waren nach Abbruch der Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») reversibel.

Bei Diabetespatienten sollte die Stoffwechseleinstellung wegen möglicher Hyperglykämie kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfiehlt es sich, unter der Behandlung mit Diltiazem, die Leberfunktion zu kontrollieren.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei älteren Patienten (Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit) und bei gleichzeitiger oraler Therapie mit Betarezeptorenblockern erforderlich. Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Betarezeptorenblockern während der Behandlung mit Diltiazem sollte unterbleiben.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem und Antihypertonika kann es zu einer verstärkten blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Eine Dosisanpassung der verabreichten Präparate kann erforderlich sein.

Alpha-1-Antagonisten

Steigerung des blutdrucksenkenden Effekts. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Diltiazem und Alpha-1-Antagonisten kann eine Hypotonie auftreten. Die Kombination von Diltiazem und Alpha-1-Antagonisten erfordert eine strenge Überwachung der Blutdruckwerte.

Diltiazem wirkt hemmend auf das Erregungsleitungssystem des Herzens, insbesondere auf die AV-Überleitung. Deshalb kann es bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem und Arzneimitteln, die dämpfend auf die Herzfunktion (kardiodepressiv) wirken und/oder die Erregungsleitung im Herzen (AV-Überleitung) hemmen, wie z.B. β-Blocker, Antiarrhythmika oder Herzglykoside, zu einer Wirkungsverstärkung (höhergradige AV-Blockierung, Senkung der Herzfrequenz, verstärkte Blutdrucksenkung, evtl. Auftreten einer Herzinsuffizienz) kommen.

Diltiazem wird durch das Cytochrom P-450 (CYP) 3A4 biotransformiert. Diltiazem kann den Metabolismus von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, welche über den gleichen Weg metabolisiert werden, kompetitiv hemmen und somit deren Plasmaspiegel erhöhen. Das Ausmass der Interaktion und die Potenzierung des Effekts ist abhängig von der Variabilität der Wirkung auf CYP3A4.

Digitalis-Glykoside

Da es bezüglich der Auswirkung auf Digoxin Spiegel widersprüchliche Resultate gibt, wird empfohlen, die Digoxin Spiegel während der Initiierung, Anpassung und Absetzung der Diltiazem Behandlung zu monitorieren, um eine Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden.

Anästhetika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und Inhalationsanästhetika kann es in seltenen Fällen zum Auftreten einer Hypotonie oder Bradykardie kommen.

Cyclosporin

Bei Patienten mit einem Nierentransplantat erhöht Diltiazem die Plasmaspiegel von Cyclosporin um ca. 30%, falls die Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden. Deshalb sollte bei gleichzeitiger Anwendung die Cyclosporin Dosis reduziert werden.

Carbamazepin

Die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem und Carbamazepin kann den Plasmaspiegel und somit die das Risiko von Toxizität von Carbamazepin erhöhen.

Warfarin, Rifampicin, Lithium

Es gibt in der Literatur Berichte über Interaktionen von Diltiazem mit Warfarin, Rifampicin oder Lithium.

Statine

Diltiazem ist ein CYP3A4-Hemmer und steigert nachweislich die AUC bestimmter Statine in signifikantem Mass. Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse durch Statine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Einnahme von Diltiazem erhöht sein. Wenn möglich soll bei gleichzeitiger Anwendung ein Statin verwendet werden, das nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird; andernfalls sollten Dosisanpassungen sowohl für Diltiazem als auch für das Statin in Betracht gezogen werden, zusammen mit enger Überwachung hinsichtlich der Symptome und Anzeichen für mit Statinen in Zusammenhang stehenden unerwünschten Ereignissen.

H2-Antagonisten

Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem und Cimetidin oder Ranitidin kann es zu einem Anstieg des Diltiazem-Plasmaspiegels kommen.

Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Theophyllin

Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem kann die Plasmaspiegel von Midazolam, Triazolam, Alfentanil und Theophyllin erhöhen.

Nifedipin

Diltiazem vermindert die Clearance von Nifedipin. Es ist deshalb eventuell eine Dosisreduktion von Nifedipin angezeigt,

Diazepam

Die Diltiazem-Spiegel können bei gleichzeitiger Behandlung mit Diazepam signifikant abnehmen.

Eine gleichzeitige Therapie mit Nitroglycerin bzw. Langzeitnitraten ist möglich. Eine negative Beeinflussung wurde in keinem Fall beobachtet. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Kombination von Diltiazem mit Nitraten ein additiver Effekt zu erzielen war.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fötus gezeigt und kontrollierte klinische Studien bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Während der Schwangerschaft soll Diltiazem daher nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Bei Frauen im gebärfähigen Alter soll vor der Behandlung eine mögliche Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Diltiazem tritt in die Muttermilch über und das Arzneimittel sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist dies unerlässlich, sollte vor einer Behandlung abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhungen und Präparatwechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend erwähnten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig: >10%; häufig: >1% bis ≤10%; gelegentlich: >0.1% bis ≤1%; selten: >0.01% bis ≤0,1%; sehr selten: ≤0.01%.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei der Behandlung mit Diltiazem beobachtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen wie Eosinophilie und Lymphadenopathie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: depressive Verstimmungen, Halluzinationen, Schlaflosigkeit.

Unbekannt: Verwirrtheit, Schlafstörungen, Nervosität, Persönlichkeitsveränderung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Selten: Tremor, Amnesie, Synkope.

Sehr selten: Verstärkung eines Parkinson-Syndroms*.

Unbekannt: Myoklonus, Parästhesie, Schläfrigkeit, extrapyramidales Syndrom.

* Unter Calciumantagonisten ist in Einzelfällen eine Verstärkung der Symptomatik bei Patienten mit Parkinson-Syndrom beobachtet worden. Diese Reaktion war jedoch nach Absetzen der Medikation vollständig reversibel.

Augenerkrankungen

Unbekannt: Sehschwäche, Augenreizung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Unbekannt: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig*: Bradykardie, Überleitungsstörungen (sinuatriale oder AV-Blockierung, Schenkelblockbildung).

Selten: Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen, Herzinsuffizienz, Palpitationen.

Unbekannt: Sinusarrest, Tachykardie.

* Besonders im höheren Dosisbereich und/oder bei entsprechender Vorschädigung des Herzens.

Gefässerkrankungen

Häufig: Knöchel- bzw. Beinödeme*, Flush.

Sehr selten: Hypotonie.

* Im höheren Dosisbereich.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Unbekannt: Atemnot, Nasenbluten, verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.

Sehr selten: Gingivahyperplasie*.

* Bei langandauernder Einnahme (Mundhygiene beachten).

Affektionen der Leber und der Gallenblase

Unbekannt: Granulomatöse Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Allergische Reaktionen wie Juckreiz, Hautausschlag.

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (u.a. Erythema exsudativum multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, epidermale Nekrolyse [Lyell-Syndrom], Lupus-erythematodes-ähnliche Hautveränderungen).

Unbekannt: Angioödem, akute generalisierte exanthemische Pustulose, Petechien, Lichtempfindlichkeit.

Skelettmuskulatur-Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Unbekannt: Arthralgie, Myalgie, Gelenkschwellung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Unbekannt: Nykturie, Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Sexuelle Dysfunktion.

Unbekannt: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Ödem, Müdigkeit, Schwächegefühl.

Unbekannt: Gehbeeinträchtigung.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhung von Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Kreatin-Phosphokinase, Laktat-Dehydrogenase*.

* Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfiehlt es sich daher, unter Behandlung mit Diltiazem die Leberfunktion in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.

Überdosierung

Blutdruckabfall: Geeignete Lagerung des Patienten, Volumensubstitution, gegebenenfalls Dopamin, Dobutamin, Noradrenalin.

Bradykardie, AV-Block II. oder III. Grades: Atropin, Orciprenalin, gegebenenfalls Schrittmachertherapie.

Abnahme des Herzminutenvolumens oder Auftreten von Herzinsuffizienz: Herzglykoside (siehe auch unter Kapitel «Interaktionen»), Dopamin, Dobutamin.

Herz-Kreislauf-Stillstand: Externe Herzmassage, künstliche Beatmung, EKG-Überwachung, nachfolgend intensivmedizinische Massnahmen wie Defibrillation oder Schrittmacher-Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08DB01

Pharmakodynamik/Wirkungsmechanismus

Diltiazem senkt den Sauerstoffbedarf des Herzmuskels durch Beeinflussung von energieverbrauchenden Stoffwechselprozessen der Herzmuskelzellen und durch Senkung des peripheren Widerstandes. Dadurch wird die Nachbelastung des Herzens verringert. Die Senkung des peripheren Widerstandes beruht auf einer Tonusminderung der glatten Gefässmuskulatur. Dies führt zu einer Senkung des koronaren Widerstandes und zu einer verstärkten Durchblutung des Herzmuskels. Koronarspasmen werden verhindert, erhöhte Blutdruckwerte und erhöhte Herzfrequenzen werden gesenkt.

Der Einfluss von Diltiazem auf die glatte Muskulatur der peripheren Gefässe äussert sich in einem deutlich blutdrucksenkenden Effekt im Sinne einer Normalisierung ursprünglich erhöhter Blutdruckwerte, während bei normaler Ausgangslage der Blutdruck weitgehend unbeeinflusst bleibt.

Dem Wirkprofil von Diltiazem liegt als pharmakologisches Prinzip eine Hemmung des Calcium-Einstroms in die Zellen des Herzmuskels, der Erregungsbildungszentren (Sinusknoten, AV-Knoten) sowie der glatten Gefässmuskulatur zugrunde.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Applikation wird Diltiazem zu 80-90% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Diltiazem unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus, so dass die systemische Verfügbarkeit nur bei etwa 40% liegt. Maximale Plasmakonzentrationen von retardiertem Diltiazem werden bei oraler Gabe nach 4-5,5 Stunden erreicht. Bei Mehrfachgabe von Diltiazem ist das Gleichgewicht (steady state) innerhalb von 2 Tagen eingestellt.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Diltiazem beträgt ca. 5 l/kg KG. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 70-85%, wobei 35-40% an Albumin gebunden sind. Die Proteinbindung wird durch die Anwesenheit anderer Pharmaka im therapeutischen Konzentrationsbereich (Digoxin, Hydrochlorothiazid, Propranolol, Phenylbutazon, Salizylsäure, Indometacin, Diphenylhydantoin, Warfarin oder Tolbutamid) nicht beeinflusst. Diltiazem tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus

Diltiazem wird durch Desacetylierung, oxydative O- und N-Demethylierung sowie Konjugation der phenolischen Metaboliten hauptsächlich in der Leber intensiv umgewandelt. Der zu ca. 30% entstehende Hauptmetabolit N-Desmethyldiltiazem zeigt im Vergleich zur unveränderten Substanz eine pharmakologische Wirksamkeit von ca. 20%. Abgeschwächt wirksam ist ausserdem der zu ca. 10% gefundene Metabolit Desacetyldiltiazem.

Die weitere Metabolisierung ist mit dem Verlust der pharmakologischen Wirksamkeit verbunden.

Elimination

Diltiazem wird in Form seiner Metaboliten zu etwa 35% und in unmetabolisierter Form zu ca. 2-4% über die Nieren sowie zu etwa 60% über die Faeces ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Diltiazem beträgt im Durchschnitt 6 Stunden, kann jedoch im Bereich von 2-11 Stunden variieren. Obwohl sich die Eliminationshalbwertszeit nach wiederholter oraler Applikation nicht verändert, zeigt Diltiazem wie auch der Metabolit Desacetyldiltiazem eine geringfügige Kumulation im Plasma.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Vorliegen einer schweren Leberschädigung ist mit einer verzögerten Biotransformation zu rechnen.

Die Eliminationshalbwertszeit von Diltiazem kann insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert sein.

Präklinische Daten

Karzinogenität, Mutagenität

Ausführliche Untersuchungen zur Mutagenität an In-vivo und In-vitro-Systemen verliefen negativ, und Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential.

Reproduktionstoxizität

Diltiazem hatte bei Mäusen, Ratten und Kaninchen embryoletale und teratogene Wirkungen (Fehlbildungen der Wirbelsäule und der Extremitäten) und beeinträchtigte bei Ratten die Fertilität. Die Verabreichung am Ende der Schwangerschaft führte bei Ratten zu Dystokie und einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit der Nachkommen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Diltiazem-Mepha darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Feuchtigkeit geschützt, in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

50167 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2015.

Interne Versionsnummer: 5.3

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