Lucentis Inj Loes 1.65 Mg/0.165 Ml Fertspr 0.165 M

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ranibizumabum.

Hilfsstoffe: α,α-trehalosum dihydricum, Histidinum, Histidinum hydrochloricum monohydricum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniect.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche: Ranibizumab 10 mg/ml (Durchstechflasche zu 2.3 mg Ranibizumab in 0.23 ml Lösung).

Fertigspritze: Ranibizumab 10 mg/ml (Fertigspritze zu 1.65 mg Ranibizumab in 0.165 ml Lösung).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lucentis ist indiziert für die Behandlung:

  • der exsudativen (feuchten) altersbezogenen Makuladegeneration (feuchte AMD).
  • eines Visusverlustes durch ein Diabetisches Makulaödem (DME).
  • eines Visusverlustes durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (retinaler Venenastverschluss BRVO und retinaler Zentralvenenverschluss CRVO).
  • eines Visusverlustes durch choroidale Neovaskularisation (CNV) infolge einer pathologischen Myopie (PM).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Lucentis darf nur durch einen qualifizierten Ophthalmologen angewendet werden, der über eine adäquate Infrastruktur verfügt. Lucentis wird in den Glaskörper (intravitreal) injiziert. Eine Lucentis Durchstechflasche enthält 0.23 ml, eine Fertigspritze enthält 0.165 ml: Beide sind zum einmaligen Gebrauch für einen Patienten bestimmt.

Die empfohlene Dosis von 0.5 mg wird als intravitreale Einzelinjektion appliziert. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0.05 ml. Der Abstand zwischen zwei Injektionen in dasselbe Auge darf nicht kürzer als 1 Monat sein.

Die Behandlung wird mit einer Injektion monatlich begonnen, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr vorhanden sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DME und BRVO oder CRVO können initial drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen notwendig sein.

Danach sollten die Abstände zwischen den Kontrolluntersuchungen und die Behandlungsintervalle vom Arzt festgelegt werden. Bei den Kontrolluntersuchungen wird die Krankheitsaktivität durch klinische Untersuchung, durch Kontrolle des Visus und/oder durch bildgebende Verfahren (z.B. optische Kohärenztomographie und/oder Fluoreszein-Angiographie) beurteilt.

Die Kontroll- und Behandlungsintervalle können gemäss der vorliegenden Krankheitsaktivität und des beobachteten Therapieverlaufs schrittweise verlängert oder verkürzt werden.

Falls aufgrund der ärztlichen Beurteilung angezeigt, kann Lucentis auch monatlich an einem gegebenen Auge angewendet werden.

Für CNV infolge von PM liegen keine Erfahrungen über einen Behandlungszeitraum von mehr als einem Jahr vor.

Anwendung

Vor der intravitrealen Verabreichung sollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen erhoben werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Verabreichung von Lucentis muss unter aseptischen Bedingungen (geeignete Räumlichkeiten, keimfreie Abdeckung, Handschuhe, Utensilien) erfolgen. Geeignete Anästhesie und ein topisches Breitband-Mikrobizid zur Desinfektion der periokulären Haut, des Lids und der okulären Oberfläche sollten vor Durchführung der Injektion angewendet werden.

Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche wird mit einer Spritze und einer 5 µm Filternadel entnommen. Vor der intravitrealen Injektion wird die Filternadel entfernt und die Injektionsnadel (13 mm, 30 Gauge) auf die Spritze aufgesetzt. Der Inhalt soll soweit ausgestossen werden, dass die Kolbenspitze der Spritze auf der Markierung für die 0.05 ml (50 µl) liegt. Der Inhalt einer Durchstechflasche ist zur Verabreichung einer Einzeldosis bestimmt. Die nicht gebrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Die Injektionsnadel sollte 3.5-4.0 mm hinter dem Limbus vollständig eingestochen werden. Dabei ist die horizontale Mittellinie zu vermeiden und die Nadel zum Zentrum des Augapfels zu richten.

Das Injektionsvolumen wird langsam abgegeben, und bei Folgeinjektionen ist auf einen Wechsel der Injektionsstelle auf der Sklera zu achten.

Nach der Injektion muss der Augeninnendruck des Patienten überwacht werden. Die Überwachung sollte die Kontrolle der Durchblutung der Sehnervenpapille unmittelbar nach der Injektion, Augeninnendruckmessung innert 30 Minuten, Ophthalmoskopie, Spaltlampenuntersuchung sowie Funduskontrolle nach 2-7 Tagen umfassen. Der Patient muss instruiert werden, allfällige Zeichen einer Endophthalmitis sofort dem Arzt zu melden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Untersuchungen vor. Da die systemisch verfügbare Menge vernachlässigbar ist, sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen vorgesehen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Lucentis wird für den Gebrauch bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ranibizumab oder einem der Hilfsstoffe. Lucentis ist kontraindiziert bei Patienten mit Infektionen im oder um das Auge, sowie bei Patienten mit aktiver intraokulärer Entzündung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reaktionen durch intravitreale Injektionen

Bei einer intravitrealen Injektion kann es zu infektiösen Endophthalmitiden und Netzhautablösungen kommen. Bei der Injektion von Lucentis sind aseptische Injektionstechniken anzuwenden. Zudem sollten die Patienten während der auf die Injektion folgenden Tage beobachtet werden, um eine Infektion frühzeitig zu erkennen und zu behandeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach der Injektion von Lucentis beobachtet. Es wurde auch über langanhaltenden erhöhten intraokulären Druck berichtet. Sowohl der intraokuläre Druck als auch die Perfusion der zentralen Retinalarterie müssen überwacht und entsprechend behandelt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Beidseitige Behandlung

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung mit Lucentis an beiden Augen wurde nicht in dafür angelegten Studien geprüft.

Die begrenzt vorliegenden Daten zur bilateralen Anwendung von Lucentis (einschliesslich einer Verabreichung am selben Tag) weisen, verglichen mit einer unilateralen Behandlung, nicht auf ein erhöhtes Risiko für systemische unerwünschte Ereignisse hin.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Es besteht ein potentielles Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse bei der intravitrealen Applikation von VEGF (vascular endothelial growth factor)-Inhibitoren. Bei Patienten mit einem bekannten Risiko für Schlaganfälle (die z.B. bereits einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke erlitten hatten) ist das Risiko möglicherweise erhöht.

Immunogenität

In allen Behandlungsgruppen zeigten 0-3% der noch nicht behandelten Patienten eine Immunreaktion gegenüber Lucentis. Bei monatlicher Applikation wurden nach 12-24 Monaten schwache Antikörper-Titer in 1-6% der Patienten beobachtet. Diese Immunogenitäts-Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten, bei denen ein Elektrochemilumineszenz-Test positive Resultate ergab. Die Daten waren stark abhängig von der Sensitivität und der Spezifität des Tests. Die klinische Signifikanz der Immunreaktion auf Lucentis ist zur Zeit unklar. Bei einigen Patienten mit den höchsten Immunoreaktivitätstitern wurden Iritis und Viritis beobachtet.

Patientengruppen mit eingeschränkt verfügbaren Daten

Die Anwendung von Lucentis ist bisher nicht bei Patienten mit aktiver systemischer Infektion oder mit weiteren Augenerkrankungen wie Netzhautablösung oder Makulaloch untersucht worden.

Lucentis und Laserphotokoagulation

Sowohl die Anwendung von Lucentis bei Patienten, welche sich in der Vorgeschichte einer Laserphotokoagulation unterzogen haben als auch eine gleichzeitige Anwendung von Lucentis und Laserphotokoagulation wurden untersucht. Falls Lucentis am selben Tag wie eine Laserphotokoagulation gegeben werden sollte, darf die Injektion frühestens 30 Minuten nach der Laserphotokoagulation erfolgen.

Interaktionen

Es wurden keine speziellen Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ranibizumab bei schwangeren Frauen.

Studien mit Cynomolgus-Affen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Ranibizumab hemmt den VEGF-A, einen wichtigen angiogenen Faktor für die Bildung von neuen Blutgefässen während der embryonalen und fötalen Entwicklung und Plazentabildung. Die systemische Exposition von Ranibizumab ist nach der okulären Anwendung gering. Wegen des Wirkungsmechanismus muss Ranibizumab als potentiell teratogen und embryo-/fötotoxisch angesehen werden und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, sollte Ranibizumab 3 Monate vor der Empfängnis abgesetzt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Gebärfähige Frauen sollten während und bis 30 Tage nach Behandlung wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lucentis in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da zahlreiche Substanzen in die Muttermilch ausgeschieden werden, und die Möglichkeit einer Resorption und Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung des Kindes besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Lucentis nicht zu stillen.

Fertilität

Der Einfluss von Lucentis auf die männliche und weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Lucentis kann vorübergehende Sehstörungen verursachen, wodurch die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden können (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die solche Anzeichen verspüren, dürfen nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis diese vorübergehenden Sehstörungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Aus den drei klinischen Studien der Phase III zur Behandlung der feuchten AMD bilden insgesamt 1'315 Patienten die Basis für die Sicherheitsüberlegungen. Alle Patienten wurden mindestens 24 Monate mit Lucentis behandelt, mit der empfohlenen Dosis von 0.5 mg wurden 440 Patienten therapiert.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang waren: Endophthalmitis, rhegmatogene Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogene traumatische Katarakt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei mit Lucentis behandelten Patienten wurden auch intraokuläre Entzündung und erhöhter Augeninnendruck beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit feuchter AMD, die in den kontrollierten Phase-III-Studien zur feuchten AMD FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) und FVF3192g (PIER) mit 0.5 mg Lucentis behandelt wurden, traten die unten aufgelisteten unerwünschten Ereignisse häufiger auf (mindestens 2 Prozentpunkte) als bei Patienten der Kontrollgruppen (Scheininjektion (s. «Eigenschaften/Wirkungen») oder PDT mit Verteporfin). Deshalb wurden sie als potenzielle unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) beschrieben. Die unten aufgeführten Daten zur Sicherheit beinhalten darüber hinaus alle unerwünschten Ereignisse von denen angenommen wird, dass sie zumindest potenziell durch die Injektion als solche oder durch das Arzneimittel verursacht werden und bei den 440 Patienten auftraten, die mit 0.5 mg Lucentis gegen feuchte AMD in der Kombinationstherapie behandelt wurden.

Patienten Kollektiv CNV infolge von PM

Die Sicherheit von Lucentis wurde in der 12-monatigen klinischen Studie RADIANCE untersucht. An dieser Studie nahmen 224 Patienten mit CNV infolge von PM teil, die mit Ranibizumab behandelt wurden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Häufigkeit und Schwere der in dieser Studie aufgetretenen okulären und nicht-okulären Ereignisse waren mit denen in den Studien bei feuchter AMD vergleichbar.

Häufigkeiten: «Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100 <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000 <1/100), «selten» (>1/10'000 <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (12.5-16.4%).

Häufig: Influenza, Harnwegsinfektionen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Immunsystem

Häufig: Hypersensitivitätsreaktionen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angstzustände.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (8-15%).

Häufig: Schlaganfall.

Augen

Sehr häufig: Intraokuläre Entzündungen (10-18%), Glaskörperentzündung (2.3-10%), Glaskörperabhebung (18-19%), Netzhautblutungen (25%), Sehstörungen (6.6-10.5%), Augenschmerzen (27-32%), Mouches volantes (7-25%), Bindehautblutung (55-72%), Augenirritation (12-15%), Fremdkörpergefühl im Auge (12-15%), verstärkter Tränenfluss (10-14%), Blepharitis (8-11%), Pruritus (8.5-10%).

Häufig: Retina-Degeneration, Störungen der Retina, Retina-Abhebung, Risse der Retina, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Risse im retinalen Pigmentepithel, Seh-Verschlechterung, Glaskörperblutungen und –Störungen, Uveitis, Iritis, Iridocyclitis, (subkapsuläre) Katarakt, posteriore Kapselsack-Trübung, Keratitis punctata, Kornea-Abrasionen, Trübungen des Kammerwassers, verschwommenes Sehen, Blutungen an der Injektionsstelle, Augenblutungen, (allergische) Konjunktivitis, Ausscheidungen am Auge, Photopsie, Photophobie, Augenbeschwerden, Schmerzen und Ödeme des Augenlids, Hyperämie der Konjunktiva.

Gelegentlich: Endophthalmitis, Hypopyon, Hyphaema, Keratopathie, Verklebung der Iris, Kornea-Einschmelzungen und –Ödeme, Streifen (Striae) der Kornea, Schmerzen und Irritationen an der Einstichstelle, Erblindung, Irritationen des Augenlids.

Herz, Gefässe

Arterielle thromboembolische Ereignisse nach Definition der Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994) wie gefässbedingte Todesfälle, nicht-fatale Myokardinfarkte, nicht-fatale ischämische Schlaganfälle und nicht-fatale hämorrhagische Schlaganfälle wurden mit der systemischen Verfügbarkeit von hochpotenten VEGF-Inhibitoren in Zusammenhang gebracht. Im ersten Jahr betrug der Anteil der thromboembolischen Ereignisse in den beiden mit Lucentis behandelten Patientengruppen (0.3 und 0.5 mg) 2.3%; im Vergleich dazu waren es in der Kontrollgruppe nur 1.3%. Im 2. Jahr der Studie MARINA waren es in beiden Behandlungsgruppen 3.0%, während dem es in der Kontrollgruppe 3.2% waren.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Allergische Reaktionen (Ausschlag, Urticaria, Pruritus, Erythema).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Gelenkschmerzen (8-12%).

Untersuchungen

Erhöhter Augeninnendruck.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunantwort bei Patienten, die mit Lucentis behandelt wurden. Die Immunogenitätsdaten spiegeln den Prozentsatz von Patienten wieder, die in Immunoassays positiv auf Antikörper gegen Ranibizumab getestet wurden. Die Daten waren stark abhängig von der Sensitivität und der Spezifität der Assays.

In den AMD Studien zeigten in allen Behandlungsgruppen 0% bis 3% der noch nicht behandelten Patienten eine Immunreaktion gegenüber Lucentis. Nach der monatlichen Verabreichung von Lucentis über 12 bis 24 Monate wurden die Antikörper gegen Ranibizumab bei ungefähr 1% bis 8% der Patienten mit neovaskulärer AMD nachgewiesen.

In den DME Studien zeigten in allen Behandlungsgruppen 0% bis 2% der noch nicht behandelten Patienten eine Immunreaktion gegenüber Lucentis. Nach der monatlichen Verabreichung von Lucentis über 12 Monate wurden die Antikörper gegen Ranibizumab bei ungefähr 2% bis 4% der Patienten mit DME detektiert.

In den RVO Studien zeigten in allen Behandlungsgruppen 2% bis 3% der noch nicht behandelten Patienten eine Immunreaktion gegenüber Lucentis. Nach der monatlichen Verabreichung von Lucentis über 12 Monate wurden die Antikörper gegen Ranibizumab bei ungefähr 4% bis 5% der Patienten mit RVO detektiert.

Die klinische Signifikanz der Immunoreaktivität auf Lucentis ist zur Zeit unklar.

In den gepoolten Daten der abgeschlossenen, randomisierten, doppelblinden, klinischen Studien traten bei DME Patienten nicht-schwerwiegende, nicht-okuläre Wundinfektionen/- entzündungen unter 0.5 mg Ranibizumab häufiger auf als unter den Kontrollbehandlungen (1.85/100 Patientenjahre vs. 0.27/100 Patientenjahre). Ein Zusammenhang mit Ranibizumab ist bislang nicht bekannt. Es besteht jedoch das theoretische Risiko eines Zusammenhangs dieser Ereignisse mit der VEGF-Inhibition.

Überdosierung

Aus den klinischen Studien zur feuchten AMD und aus Post-Marketing-Beobachtungen wurden Fälle von unbeabsichtigter Überdosierung (Injektion von grösseren Volumina als den empfohlenen 0.05 ml Lucentis) berichtet. Die dabei am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind erhöhter Augeninnendruck und Augenschmerzen. Falls eine zu hohe Dosis verabreicht wurde, sollte der Augeninnendruck überwacht und je nach Einschätzung durch den behandelnden Arzt gegebenenfalls behandelt werden. In klinischen Studien erhielten Patienten mit feuchter AMD und DME Dosierungen von bis zu 2 mg Ranibizumab in einem Injektionsvolumen von 0.05 ml bis 0.10 ml. Art und Häufigkeit der unerwünschten okulären und systemischen Ereignisse entsprachen den für die Dosis 0.5 mg (in 0.05 ml) Lucentis berichteten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01LA04

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff von Lucentis (Ranibizumab) ist ein humanisiertes, rekombinantes monoklonales Antikörperfragment (Fab) gegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A). Es bindet mit hoher Affinität an VEGF-A und an dessen Isoformen. Die Isoformen, wie z.B. VEGF121 und VEGF165 entstehen durch alternatives mRNA-Spleissen die Isoform VEGF110 durch Proteolyse. Die Bindung von Ranibizumab an VEGF-A und dessen Isoformen inhibiert die Aktivierung der Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 auf der Oberfläche der Endothelzellen. Die Aktivierung der Rezeptoren VEGFR-1 und -2 führt zur Proliferation von Endothelzellen, zur Neovaskularisation und zum Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen. Es wird angenommen, dass alle diese Faktoren zur Progression der neovaskulären Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) sowie der pathologischen Myopie (PM), von diabetischen Makulaödemen (DME) und von retinalen Venenverschlüssen, die zu Visusverlust führen (RVO), beitragen.

Behandlung der feuchten AMD

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab zur Behandlung der feuchten AMD wurde in drei randomisierten, doppelt-maskierten Studien bei insgesamt 1'323 Patienten (Lucentis: N=879, Kontrollgruppen N=444) mit neovaskulärer AMD untersucht. Als Kontrollarm diente in der Studie MARINA Scheinbehandlungen und in der Studie ANCHOR eine aktive Kontrolle mittels PDT mit Visudyne. Eingeschlossen wurden Patienten mit Läsionen in der Grösse von bis zu 12 Papillenflächen und einer Sehschärfe von 20/40 bis 20/320 (nach Snellen) im Studienauge. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 77 Jahren. In den klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, sich selbstständig antimikrobielle Augentropfen zu applizieren (viermal täglich, jeweils 3 Tage vor und nach jeder Injektion).

In die 24 monatige Studie MARINA wurden 716 Patienten mit minimaler klassischer CNV oder okkulter CNV eingeschlossen. Sie erhielten monatliche intravitreale Injektionen von Lucentis 0.3 mg (N=238), Lucentis 0.5 mg (N=240) oder Scheininjektionen (N=238). Während der 24-monatigen Behandlungsphase erhielten die Patienten durchschnittlich 22 von 24 möglichen Behandlungen. Die Resultate der MARINA Studie nach 12 Monaten Behandlung wurden bei 90% der Patienten auch nach 24 Monaten Behandlung (1×/Monat) im Wesentlichen bestätigt.

In die 24 monatige Studie ANCHOR wurden 423 Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen eingeschlossen. Sie erhielten monatliche intravitreale Injektionen von Lucentis 0.3 mg und Schein-PDT (N=143), intravitreale Injektionen von Lucentis 0.5 mg und Schein-PDT (N=140) oder intravitreale Scheininjektionen und aktive Verteporfin-PDT (N=143). Die erste Schein- bzw. aktive Verteporfin-PDT wurde gemeinsam mit der anfänglichen Lucentis-Injektion appliziert. Danach erfolgte die Behandlung im Abstand von 3 Monaten, wenn am Studienauge weiterhin oder erneut Flüssigkeit aus den Gefässen austrat (Fluoreszein-Angiographie).

Die Resultate sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst.

Tabelle 0-1 Studie MARINA: Resultate nach 12 und 24 Monaten

Veränderung der Sehschärfe (in Buchstaben, ETDRS)MonatScheinbehandlung(n=238)Ranibizumab 0.5 mg(n=240)Differenz(95% CI)a
Sehschärfe-Verlust <15 Buchstaben (%)bMonat 1262%95%32% (26%, 39%)
Monat 2453%90%37% (29%, 44%)
Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%)bMonat 125%34%29% (22%, 35%)
Monat 244%33%29% (23%, 35%)
Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfeb (Buchstaben)Monat 12-10.5 (16.6)+7.2 (14.4)17.5 (14.8, 20.2)
Monat 24-14.9 (18.7)+6.6 (16.5)21.1 (18.1, 24.2)

a nach Stratifizierung.

b p <0.01.

Tabelle 0-2 Studie ANCHOR: Resultate nach 12 und 24 Monaten

Veränderung der SehschärfeVerteporfin PDT(n=143)Ranibizumab 0.5 mg(n=140)Differenz(95% CI) a
Sehschärfe-Verlust <15 Buchstaben (%)bMonat 1264%96%33% (25%, 41%)
Monat 2466%90%25% (16%, 34%)
Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%)bMonat 126%40%35% (26%, 44%)
Monat 246%41%35% (26%, 44%)
Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfeb (Buchstaben)Monat 12-9.5 (16.4)+11.3 (14.6)21.1 (17.5, 24.6)
Monat 24-9.8 (16.4)+10.7 (16.5)20.7 (16.8, 24.7)

a nach Stratifizierung.

b p <0.01.

In den beiden Studien MARINA und ANCHOR resultierte die unter der Behandlung mit 0.5 mg Lucentis nach Monat 12 beobachtete Verbesserung des Visus in einem Nutzen für den Patienten, gemessen anhand der drei Subskalen des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25), die zuvor als sekundäre Endpunkte für die Wirksamkeit festgelegt worden waren (Tätigkeiten mit Bezug auf Nah- und Weitsehen sowie weitere, vom Sehen abhängige Tätigkeiten). Alle Unterschiede zwischen Lucentis 0.5 mg und den zwei Kontrollgruppen waren statistisch signifikant und klinisch relevant, mit p-Werten zwischen 0.009 bis <0.0001.

In die Studie PIER wurden 184 Patienten mit CNV-Läsionen (mit und ohne klassische Anteile) eingeschlossen. Sie erhielten während der ersten 3 Monate je eine monatliche intravitreale Injektion von Lucentis 0.3 mg bzw. von Lucentis 0.5 mg oder intravitreale Scheininjektion. Weitere Injektionen von Lucentis erfolgten im Abstand von 3 Monaten. Nach Monat 14 konnten diejenigen Patienten, welche eine Scheininjektion erhielten, ebenfalls mit Lucentis behandelt werden und ab dem Monat 19 waren häufigere Injektionen von Lucentis möglich. Die mit Lucentis behandelten Patienten in PIER erhielten durchschnittlich 10 Behandlungen innert 24 Monaten.

Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war die mittlere Veränderung der Sehschärfe während der 12 Monate. Nach einem anfänglichen Anstieg in der Zeit der monatlichen Injektionen, verloren die Patienten in der Phase der 3-monatlichen Injektionen an Sehschärfe, die nach 12 Monaten zum Ausgangspunkt zurückkehrte und dieser Effekt wurde in den meisten mit Lucentis behandelnden Patienten (82%) bei Monat 24 aufrechterhalten. Die Daten von einer begrenzten Anzahl derjenigen Patienten, welche nach über einem Jahr Scheinbehandlung zu einer Behandlung mit Lucentis gewechselt haben, deuten darauf hin, dass ein früher Therapiebeginn mit besserer Erhaltung der Sehschärfe assoziiert ist.

Tabelle 0-3 Studie PIER: Resultate nach 12 Monaten

Veränderung der SehschärfeScheinbehandlung(n=63)Ranibizumab 0.5 mg(n=61)Differenz(95% CI)a
Sehschärfe-Verlust <15 Buchstaben (%)b499037 (23, 52)
Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%)b10132 (-8, 12)
Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfeb-16.3 (22.3)-0.2 (13.1)14.7 (8.2, 21.2)

a nach Stratifizierung.

b p <0.0001.

Die Phase-IIIb Studie SAILOR wurde bei Behandlungsnaïven, wie auch vorbehandelten Patienten mit CNV infolge von AMD durchgeführt. SAILOR war eine 1-Jahres Multizenterische Studie. Das primäre Ziel der Studie war die Abschätzung der Inzidenz von okulären und nicht-okulären unerwünschten Wirkungen während der 12 Behandlungsmonate. 2378 Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert und erhielten während 3 Monaten 0.3 mg bzw. 0.5 mg Lucentis jeden Monat appliziert; anschliessend wurde je nach Befund weiterbehandelt, mit Abständen von mindestens 1 Monat.

Insgesamt bestand kein Ungleichgewicht zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf okuläre und nicht-okuläre unerwünschte Wirkungen. Es gab insbesondere auch kein Ungleichgewicht zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die Zahl der Schlaganfälle. Unter 0.3 mg waren es 8/1'169 Patienten (0.7%, 95%CI: 0.3% bis 1.3%). Unter 0.5 mg waren es 15/1'209 Patienten (1.2%, 95% CI: 0.7% bis 2%). Patienten mit bekannten Risiko-Faktoren wie z.B. ein vorangegangener Schlaganfall oder eine vorangegangene transiente ischämische Attacke, haben vermutlich ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall während der Behandlung mit Lucentis.

Behandlung des Visusverlustes durch DME

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lucentis bei Patienten mit Visusverlust durch ein Diabetisches Makulaödem (DME) wurde in der Studie RESTORE bei insgesamt 345 Patienten mit Visusverlust durch DME untersucht. Die Studie hatte 3 Arme: In Arm 1 wurde Patienten (N=116) initial Ranibizumab 0.5 mg intravitreal als Monotherapie injiziert und eine Schein-Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 2 (N=118) wurde initial Ranibizumab 0.5 mg intravitreal injiziert und eine Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 3 (N=111) wurde eine initiale Monotherapie mit Laserphotokoagulation und eine Scheininjektion durchgeführt.

Die Behandlung mit Ranibizumab wurde mit monatlichen intravitrealen Injektionen fortgesetzt und unterbrochen, wenn sich der Visus des Patienten unter Lucentis an drei aufeinanderfolgenden Untersuchungsterminen stabilisiert hatte. Nach einer Unterbrechung wurde die Behandlung wieder aufgenommen, wenn sich der Visus des Patienten durch Fortschreiten des DME verschlechtert hatte. Wiederbehandlungen mit Laserphotokoagulation wurden am gleichen Tag, mindestens 30 Minuten vor der Ranibizumab Injektion, gemäss der ETDRS-Kriterien durchgeführt.

Die Resultate sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.

Tabelle 0-4 Studie RESTORE: Resultate nach 12 Monaten

Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe

Ranibizumab0.5 mg(n=115)

Ranibizumab0.5 mg + Laser(n=118)

Laser(n=110)

Durchschnittliche Veränderung des best korrigierten Visus vom 1. zum 12. Monat in Buchstaben, verglichen mit dem Visus zu Beginn der Studie (Standardabweichung)a6.1 (6.4)5.9 (7.9)0.8 (8.6)
Durchschnittliche Veränderung des best korrigierten Visus im 12. Monat in Buchstaben, verglichen mit dem Visus zu Beginn der Studie (Standardabweichung)6.8 (8.3)a6.4 (11.8)b0.9 (11.4)
Zunahme des best korrigierten Visus ≥10 Buchstaben (% der Patienten)37.4c43.215.5
Zunahme des best korrigierten Visus ≥15 Buchstaben (% der Patienten)22.6d22.9e8.2

a p <0.0001, b p=0.0004, c p=0.0001, d p=0.0032, e p=0.0021.

Bei der RESTORE-Erweiterungsstudie handelte es sich um eine offene, multizentrische, 24-monatige Erweiterungsstudie. 240 Patienten, die die 12-monatige Kernstudie abgeschlossen hatten, traten in die Erweiterungsstudie ein und wurden nach Bedarf (PRN: pro re nata) im selben Auge, das in der Kernstudie als Studienauge definiert worden war, mit 0,5 mg Ranibizumab behandelt. Die Behandlung wurde nach einem Abfall der BCVA aufgrund von DME monatlich bis zum Erreichen einer stabilen BCVA verabreicht. Ausserdem erfolgte eine Laserbehandlung gemäss den ETDRS-Leitlinien, falls dies vom Prüfarzt als notwendig erachtet wurde.

Die durchschnittliche Anzahl von Ranibizumab-Injektionen bei Patienten, die in der Kernstudie mit Ranibizumab behandelt worden waren, betrug in der 24-monatigen Erweiterungsphase 6,4. Von den 74 Patienten aus dem Laserbehandlungsarm der Kernstudie erhielten 59 (79%) Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Erweiterungsphase Ranibizumab. Die durchschnittliche Anzahl von Ranibizumab-Injektionen während der 24-monatigen Erweiterungsphase betrug bei diesen 59 Patienten 8,1 Injektionen. Die Anteile der Patienten, die während der Erweiterungsphase keine Behandlung mit Ranibizumab benötigten, betrugen in den Gruppen, die zuvor eine Behandlung mit Ranibizumab, Ranibizumab + Laser bzw. Laser allein erhalten hatten, 19%, 25% bzw. 20%.

Tabelle 0-5 Resultate nach 36 Monaten in der RESTORE-Erweiterungsstudie

Ergebnisparameter gegenüber Baseline in der KernstudieVorher Ranibizumab0.5 mgn= 83Vorher Ranibizumab0.5 mg + Lasern= 83Vorher Lasern= 74*
Mittlere Veränderung der BCVA gegenüber Baseline in der Kernstudie nach 36 Monaten (SD)8.0 (10.09)6.7 ( 9.59)6.0 ( 9.35)
Gewinn von ≥10 Buchstaben gegenüber Baseline in der Kernstudie bzw. BCVA ≥84 (%) nach 36 Monaten39 (47.0)37 (44.6)31 (41.9)
Gewinn von ≥15 Buchstaben gegenüber Baseline in der Kernstudie bzw. BCVA ≥84 (%) nach 36 Monaten23 (27.7)25 (30.1)16 (21.6)

n= Anzahl der Patienten, für die Werte sowohl bei Baseline (Kernstudie, Monat 0) als auch beim Besuch in Monat 36 verfügbar waren.

* 59 (79%) der 74 Patienten mit vorheriger Laserbehandlung erhielten in der Erweiterungsstudie Ranibizumab.

Das in dieser 24-monatigen Erweiterungsstudie beobachtete Langzeitsicherheitsprofil von Ranibizumab deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lucentis.

In der Phase-IIIb-Studie RETAIN wurden 372 Patienten mit Visusverlust durch DME randomisiert folgenden intravitrealen Injektionen zugeteilt:

  • Ranibizumab 0.5 mg mit gleichzeitiger Laserphotokoagulation im Rahmen eines «Treat and Extend»(TE)-Schemas (n=121),
  • Ranibizumab 0.5 mg als Monotherapie im Rahmen eines TE-Schemas (n= 128) oder
  • Ranibizumab 0.5 mg als Monotherapie im Rahmen eines PRN-Schemas (n= 123).
  • In allen Gruppen wurde die Ranibizumab-Behandlung mit monatlichen intravitrealen Injektionen eingeleitet und bis zur Erreichung einer stabilen BCVA bei mindestens drei aufeinanderfolgenden monatlichen Untersuchungen fortgeführt. Die Laserphotokoagulation erfolgte bei Baseline am selben Tag wie die erste Ranibizumab-Injektion und anschliessend nach Bedarf gemäss den ETDRS-Kriterien. Im Rahmen des TE-Schemas wurde Ranibizumab im weiteren Verlauf in Abständen von 2- oder maximal 3 Monaten verabreicht. Beim PRN-Schema wurde die BCVA monatlich beurteilt, und Ranibizumab wurde dann, falls erforderlich, beim selben Besuch verabreicht. In allen Gruppen wurde die monatliche Behandlung nach einem Abfall der BCVA aufgrund einer DME-Progression wieder aufgenommen und bis zum erneuten Erreichen einer stabilen BCVA fortgeführt. Die Studiendauer betrug 24 Monate.
  • In der RETAIN-Studie betrug die Zahl der Injektionen im Durchschnitt (Median) 12.4 (12.0) bei der TE-Ranibizumab + Laser-Behandlungsgruppe, 12.8 (12.0) bei der TE-Ranibizumab-Monotherapie- Behandlungsgruppe und 10.7 (10.0) bei der PRN-Ranibizumab-Behandlungsgruppe. Die Anzahl der benötigten, planmässigen Behandlungstermine war nach 3 initialen monatlichen Behandlungsterminen 13 unter dem TE-Schema, verglichen mit 20 monatlichen Terminen, die unter dem PRN-Schema benötigt wurden. Unter beiden Behandlungsschemata hielten mehr als 70% der Patienten ihre BCVA bei einer Visitenfrequenz von ≥2 Monaten aufrecht. Zusätzliche Laserbehandlungen waren unter dem entsprechenden TE-Schema nicht mit einer geringeren durchschnittlichen Zahl von Ranibizumab-Injektionen assoziiert.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 0-6 Resultate in der RETAIN-Studie

Ergebnisparameter gegenüber Baseline

TE Ranibizumab0.5 mg + Lasern= 117

TE Ranibizumab0.5 mg alleinn= 125PRN Ranibizumab0.5 mgn= 117
Mittlere durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 (SD)5.9 (5.5)b6.1 (5.7)b6.2 (6.0)
Mittlere durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 24 (SD)6.8 (6.0)6.6 (7.1)7.0 (6.4)
Mittlere Veränderung der BCVA nach 24 Monaten (SD)8.3 (8.1)6.5 (10.9)8.1 (8.5)
Gewinn von ≥10 Buchstaben bzw. BCVA ≥84 (%) nach 24 Monaten43.640.845.3
Gewinn von ≥15 Buchstaben bzw. BCVA ≥84 (%) nach 24 Monaten25.628.030.8
Verlust von ≥10 Buchstaben nach 24 Monaten2.67.23.4
Verlust von ≥15 Buchstaben nach 24 Monaten0.94.02.6

b p< 0.0001

In den DME-Studien ging die BCVA-Verbesserung in allen Behandlungsgruppen mit einer allmählichen Verringerung der mittleren CRT einher.

Behandlung des Visusverlustes durch ein Makulaödem infolge RVO

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit Visusverlust durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVO) wurde in zwei randomisierten, doppelt-maskierten, kontrollierten Studien BRAVO (N=397) und CRUISE (N=392) untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder 0.3 mg Ranibizumab oder 0.5 mg Ranibizumab oder eine Scheinbehandlung. In BRAVO, war eine Laserphotokoagulation als Rettungsbehandlung zu jedem Zeitpunkt während der Studie ab dem 3. Monat in allen Studienarmen erlaubt. Die Resultate aus BRAVO und CRUISE sind in folgenden Tabellen zusammengestellt.

Tabelle 0-7 Studie BRAVO: Resultate bei Monat 6 und 12

Veränderung der Sehschärfe

Scheinbehandlung(n=132)

Ranibizumab 0.5 mg(n=131)

Durchschnittliche Veränderung der best-korrigierten Sehschärfe bei Monat 6 in Buchstaben, verglichen mit der Sehschärfe zu Beginn der Studiea+7.3+18.3
Durchschnittliche Veränderung der best-korrigierten Sehschärfe bei Monat 12 in Buchstaben, verglichen mit der Sehschärfe zu Beginn der Studie+12.1+18.3
Anteil der Patienten mit Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%) bei Monat 628.8%61.1%
Anteil der Patienten mit Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%) bei Monat 1243.9%60.3%
Anteil der Patienten mit Laserrescue über 12 Monaten61.4%34.4%

a p <0.0001.

Tabelle 0-8 Studie CRUISE: Resultate bei Monat 6 und 12

Veränderung der Sehschärfe

Scheinbehandlung(n=132)

Ranibizumab 0.5 mg(n=131)

Durchschnittliche Veränderung der best-korrigierten Sehschärfe bei Monat 6 in Buchstaben, verglichen mit der Sehschärfe zu Beginn der Studiea+0.8+14.9
Durchschnittliche Veränderung der best-korrigierten Sehschärfe bei Monat 12 in Buchstaben, verglichen mit der Sehschärfe zu Beginn der Studie+7.3+13.9
Anteil der Patienten mit Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%) bei Monat 616.9%47.7%
Anteil der Patienten mit Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%) bei Monat 1233.1%50.8%

a p <0.0001.

Mit Ranibizumab behandelte Patienten zeigten in beiden Studien (BRAVO und CRUISE) eine kontinuierliche Verringerung der zentralen Netzhautdicke.

Neben der Visusverbesserung nach Behandlung mit Ranibizumab bei Monat 6 und 12 auch die Lebensqualität der Patienten anhand des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) erhoben. Die Unterschiede zwischen der Ranibizumab 0.5 mg Gruppe und der Kontrollgruppe wurden bei Monat 6 mit p-Werten zwischen 0.02 und 0.0002 ermittelt.

Die Resultate der HORIZON Verlängerungsstudie zu BRAVO und CRUISE zeigten nach 12 Monaten folgendes:

Die reduzierte Behandlungsfrequenz in der Studie HORIZON hatte wenig Auswirkung auf BRVO-Patienten, welche ihre initiale Visusverbesserung, wie sie in der Studie BRAVO beobachtet wurde (+17.5 Buchstaben nach 24 Monaten mit einer Dosis von 0.5 mg und durchschnittlich 2.4 Injektionen im zweiten Jahr) behielten.

Hingegen zeigte sich die reduzierte Behandlungsfrequenz bei CRVO-Patienten mit einer Verringerung der in der Studie CRUISE gewonnenen Sehschärfe (+12 Buchstaben nach 24 Monaten mit einer Dosis von 0.5 mg und durchschnittlich 3.8 Injektionen im zweiten Jahr).

Studie E2401 (CRYSTAL) und Studie E2402 (BRIGHTER)

In den Studien BRIGHTER und CRYSTAL wurden die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis über 24 Monate bei Patienten mit Sehstörungen wegen eines RVO-bedingten Makulaödems bewertet. In die Studien wurden Patienten mit BRVO (n=455) bzw. CRVO (n=357) rekrutiert. In beiden Studien erhielten die Patienten 0.5 mg Ranibizumab nach Bedarf. BRIGHTER war eine 3-armige, randomisierte, aktiv kontrollierte Studie, in der 0.5 mg Ranibizumab als Monotherapie mit Ranibizumab in Kombination mit Laserphotokoagulation und mit Laserphotokoagulation alleine verglichen wurden. Nach 6 Monaten konnten die Teilnehmer im Arm mit der Laser-Monotherapie 0.5 mg Ranibizumab erhalten. CRYSTAL war eine einarmige Studie mit einer Monotherapie mit 0.5 mg Ranibizumab.

Die wichtigsten funktionellen und anatomischen Ergebnisse der BRIGHTER- und der CRYSTAL-Studie sind in Tabelle 0-9 und in den Abbildungen 1-0 und 2-0 dargestellt.

Tabelle 0-9 Ergebnisse in Monat 6 (BRIGHTER) und Monat 24 (BRIGHTER und CRYSTAL)

BRIGHTERCRYSTAL
Lucentis 0.5 mgn=180Lucentis 0.5 mg+ Lasern=178Laser*n=90Lucentis 0.5 mg(n=356)
Mittlere Veränderung der BCVA in Monat 6b (Buchstaben) (SD)+14.8(10.7)+14.8(11.13)+6.0(14.27)+12.0(13.95)
Mittlere Veränderung der BCVA in Monat 24b (Buchstaben) (SD)+15.5(13.91)+17.3(12.61)+11.6(16.09)+12.1(18.60)
Anteil der Patienten, die bei der BCVA im Monat 24 ≥15 Buchstaben erreichten52.8%59.6%43.3%49.2%
Mittlere Anzahl an Injektionen (SD) (Monate 0-23)11.4(5.81)11.3(6.02)N/A13.1(6.39)

* Ab Monat 6 war eine Behandlung mit 0.5 mg Ranibizumab zulässig (24 Patienten wurden nur mit Laser behandelt).

b p <0.0001 für beide Vergleiche in der BRIGHTER-Studie in Monat 6: Lucentis 0.5 mg gegenüber Laser und Lucentis 0.5 mg + Laser gegenüber Laser.

Abbildung 1-0 BRIGHTER: Mittlere Veränderung der BCVA gegenüber der Baseline über einen Zeitraum von 24 Monaten

28716.png

Abbildung 2-0 CRYSTAL: Mittlere Veränderung der BCVA gegenüber der Baseline über einen Zeitraum von 24 Monaten

28718.png

Die Verbesserung des Visus fiel bei Patienten mit oder ohne Netzhautischämie ähnlich aus: In der BRIGHTER-Studie wiesen Patienten mit Netzhautischämie (n=87) oder ohne Netzhautischämie (n=35), die mit einer Ranibizumab-Monotherapie behandelt wurden, in Monat 24 eine mittlere Veränderung gegenüber der Baseline von +15.4 bzw. +12.9 Buchstaben auf. In der CRYSTAL-Studie wiesen Patienten mit Netzhautischämie (n=107) oder ohne Netzhautischämie (n=109)eine mittlere Veränderung gegenüber der Baseline von +11.1 bzw. +12.9 Buchstaben auf.

Bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von <3 Monaten war in der BRIGHTER- bzw. CRYSTAL-Studie in Monat 1 eine Verbesserung der Sehschärfe von 13.3 bzw. 10.0 Buchstaben und in Monat 24 von 17.7 bzw. 13.2 Buchstaben zu beobachten. Bei einer Krankheitsdauer von ≥12 Monaten waren es in Monat 1 4.8 bzw. 7.9 Buchstaben, in Monat 24 waren es 8.4 bzw. 8.6 Buchstaben. Eine Initiierung der Behandlung bei Diagnosestellung ist zu erwägen.

Das Sicherheitsprofil von Ranibizumab, das in diesen 24-monatigen Studien beobachtet wurde, entspricht dem aus früheren Studien bekannten Sicherheitsprofil von Lucentis.

Behandlung eines Visusverlustes durch CNV infolge von PM

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit Visusverlust durch CNV infolge von PM wurden ausgehend von 12-Monats-Daten aus der randomisierten, doppelt maskierten, kontrollierten Pivotstudie RADIANCE beurteilt. Diese Studie war dazu ausgelegt, zwei verschiedene Dosierungsschemata von 0.5 mg Ranibizumab per intravitrealer Injektion im Vergleich zu Verteporfin PDT (vPDT, photodynamische Therapie mit Visudyne) zu evaluieren.

Die 277 Patienten wurden in einen der folgenden Arme randomisiert:

Gruppe I (0.5 mg Ranibizumab, Dosierungsplan beruhte auf Stabilitäts-Kriterien, definiert als keine Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) im Vergleich zu zwei vorhergehenden monatlichen Untersuchungen)

Gruppe II (0.5 mg Ranibizumab, Dosierungsplan beruhte auf Krankheitsaktivitäts-Kriterien, definiert als Visusverlust aufgrund von intra- oder subretinaler Flüssigkeit oder aktivem Flüssigkeitsaustritt infolge der CNV-Läsion mit Nachweis per OCT und/oder FA).

Gruppe III (vPDT - die Patienten konnten ab Monat 3 mit Ranibizumab behandelt werden)

Im Lauf der 12 Studienmonate erhielten die Patienten in Gruppe I durchschnittlich 4.6 Injektionen (zwischen 1 und 11 Injektionen) und in Gruppe II durchschnittlich 3.5 Injektionen (zwischen 1 und 12 Injektionen). In Gruppe II (in welcher Patienten die empfohlene Behandlung basierend auf Krankheitsaktivität erhielten, s. «Dosierung/Anwendung»), benötigten 50.9% der Patienten eine oder zwei Injektionen, 34.5% der Patienten drei bis fünf Injektionen und 14.7% der Patienten 6 bis 12 Injektionen innerhalb der 12-monatigen Studienperiode. 62.9% der Gruppe II-Patienten benötigten in den letzten sechs Monaten der Studie keine weiteren Injektionen.

Die wichtigsten Behandlungsergebnisse der Studie RADIANCE sind in Tabelle 0-7 und Abbildung 0-3 zusammengefasst.

Tabelle 0-10 Behandlungsergebnis bei Monat 3 und Monat 12 (RADIANCE)

Gruppe I0,5 mg RanibizumabStabilität der Sehschärfe(n=105)

Gruppe II0,5 mg RanibizumabKrankheitsaktivität(n=116)

Gruppe IIIvPDT*(n=55)

Monat 3

Mittlere durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 3 gegenüber Baselinea (Buchstaben)+10.5+10.6+2.2
Anteil der Patienten mit Verbesserung der BCVA um
≥10 Buchstaben oder einer BCVA von insgesamt ≥84 Buchstaben61.9%65.5%27.3%
≥15 Buchstaben oder einer BCVA von insgesamt ≥84 Buchstaben38.1%43.1%14.5%

Monat 12

Anzahl der Injektionen bis Monat 12:
Durchschnitt4.63.5N/A
Medianwert4.02.0N/A
Mittlere durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 gegenüber Baseline (Buchstaben)+12.812.5N/A
Anteil der Patienten mit Verbesserung der BCVA um
≥10 Buchstaben oder einer BCVA von insgesamt ≥84 Buchstaben69.5%69.0%N/A
≥15 Buchstaben oder einer BCVA von insgesamt ≥84 Buchstaben53.3%51.7N/A

* Vergleichende Kontrolle bis Monat 3. Die in die vPDT-Gruppe randomisierten Patienten konnten ab Monat 3 eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten (in Gruppe III erhielten 38 Patienten Ranibizumab ab Monat 3): p<0,00001 für den Vergleich mit der vPDT-Kontrolle

Abbildung 0-3 Mittlere Veränderung der BCVA gegenüber Baseline BCVA im Zeitverlauf bis Monat 12 (RADIANCE)

10319.png

BL = Baseline; SE = Standardfehler des Mittelwerts.

Abbildung:

Mittlere Verbesserung der Sehschärfe gegenüber BL ± SE (Buchstaben)

Gruppe I mit 0.5 mg Ranibizumab nach Stabilisierung (N=105)

Gruppe II mit 0.5 mg Ranibizumab nach Krankheitsaktivität (N=116)

Gruppe III mit Visudyne-PDT (N=55)

Die in die vPDT-Gruppe randomisierten Patienten konnten ab Monat 3 eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten.

Die Visusverbesserung war von einer Reduzierung der zentralen Netzhautdicke begleitet.

In den Ranibizumab-Behandlungsarmen wurde gegenüber der vPDT-Gruppe (p-Wert <0.05) ein von den Patienten subjektiv angegebener Nutzen in Bezug auf die Verbesserung des kombinierten Ergebnisses wie auch des Ergebnisses in mehreren Subskalen (allgemeiner Visus, Nahsichtaktivitäten, psychische Verfassung und unabhängiger Funktionsstatus) des Fragebogens VFQ-25 festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption, Distribution

Die monatliche, intravitreale Verabreichung von Lucentis bei Patienten mit neovaskulärer AMD führt zu allgemein tiefen Serumkonzentrationen von Ranibizumab mit der maximalen Serumkonzentration (Cmax) deutlich unter der Konzentration, welche zu einer 50%igen Hemmung der VEGFs führte (11-27 ng/ml im Zellproliferations-Assay). Die maximale Serumkonzentration (Cmax) liegt im Allgemeinen in einem Bereich von 0.46 bis 1.76 ng/ml, die minimale Serumkonzentration (Cmin) im Bereich von 0.04 bis 0.29 ng/l. Die Cmax im Serum war über einen Dosisbereich von 0.05 bis 1.0 mg/Auge proportional zur verabreichten Dosierung. Die Serumkonzentration in Patienten mit DME und RVO war ähnlich der in Patienten mit neovaskulärer AMD. Basierend auf Ranibizumab Serumkonzentrationen liegt die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit von Ranibizumab im Glaskörper bei Patienten mit neovaskulärer AMD bei etwa 9 Tagen. Es wird angenommen, dass die Serumkonzentrationen von Ranibizumab 90'000-mal tiefer sind als im Glaskörper.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine prospektiven Studien zur Pharmakokinetik von Lucentis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer Populationsanalyse pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit neovaskulärer AMD wiesen 68% (N=136/200) der Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion auf (46.5% leicht, 20% mässig und 1.5% schwer). Bei den untersuchten Patienten mit RVO hatten 48.2% (N=253/525) eine eingeschränkte Nierenfunktion (36.4% leicht, 9.5% mittel und 2.3% schwer). Die beobachtete Reduktion der systemischen Clearance von Ranibizumab war statistisch nicht signifikant.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen vor.

Präklinische Daten

Die bilaterale intravitreale Verabreichung von Ranibizumab an Cynomolgus-Affen in Dosierungen von 0.25 mg/Auge bis zu 2.0 mg/Auge alle 2 Wochen während bis zu 26 Wochen ergab dosisabhängige okuläre Effekte.

In der Vorderkammer wurde ein dosisabhängiges Ansteigen von «Flare» und Zellen beobachtet, mit einem Maximum 2 Tage nach der Injektion. Die Intensität der Entzündungsreaktion verminderte sich üblicherweise bei folgenden Injektionen oder in der Erholungsphase, war aber nicht in allen Fällen vollständig reversibel. In der hinteren Kammer kam es zu reversiblen fokalen perivenösen retinalen Blutungen, die hauptsächlich nach der ersten Verabreichung auftraten, und zu vitrealen Zellinfiltrationen und «mouches volantes», die tendenziell dosisabhängig waren und bis zum Behandlungsende persistierten. In der Studie über 26 Wochen nahm die Intensität der Entzündung mit der Anzahl Injektionen zu und der Versuch musste frühzeitig abgebrochen werden. Eine Reversibilität der Befunde zeichnete sich in der Erholungsphase ab. Eine Kataraktbildung wurde bei einigen Tieren nach einer relativ langen Phase starker Entzündung beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Linsenveränderungen eher sekundär auf die schwere Entzündung folgten. Ein transienter Anstieg des Augeninnendruckes nach Verabreichung wurde unabhängig von der Dosis nach intravitrealer Injektion beobachtet.

Die mikroskopischen Veränderungen in den Augengeweben wurden alle mit der Entzündung in Zusammenhang gebracht und deuteten nicht auf degenerative Prozesse in irgendwelchen Augenstrukturen hin. In einigen Fällen wurden granulomatöse entzündliche Veränderungen am Sehnervenkopf beobachtet. Diese Veränderungen des posterioren Segmentes nahmen während der Erholungsphase ab und verschwanden in einigen Fällen ganz.

Anschliessend an die intravitreale Injektion wurden bei Serumspiegeln, die mehr als 100 fach höher waren als die die bei normaler therapeutischer Anwendung beim Menschen auftreten, keine Zeichen einer systemischen Toxizität beobachtet. Antikörper im Serum, bzw. im Glaskörper gegen Ranibizumab wurden nicht bei allen der behandelten Tiere gefunden.

Die präklinischen Unterlagen decken lediglich die systemische Exposition nach intravitrealer Anwendung ab. Es bestehen keine Daten über die Mutagenität, Karzinogenität und Immunotoxizität von Lucentis bei Tieren.

Bei der intravitrealen Behandlung von trächtigen Affenweibchen mit Ranizumab mit einer maximalen systematischen Exposition, entsprechend dem 0.9-7-Fachen der schlimmstenfalls anzunehmenden klinischen Exposition, wurden keine embryo/fetotoxischen oder teratogenen Effekte gefunden, und es kam zu keiner Auswirkung auf Gewicht und Struktur der Plazenta; trotzdem sollte Ranibizumab aufgrund seines pharmakologischen Effekts als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden.

Das Fehlen von Ranibizumab/vermittelten Effekten auf die embryo-fötale Entwicklung ist wohl hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass das Fab-Fragment die Plazentaschranke nicht passieren kann. Dennoch wurde ein Fall mit hohen maternalen Ranibizumab-Serumspiegeln und der Nachweisbarkeit von Ranibizumab in fötalem Serum beschrieben; dies lässt darauf schliessen, dass der Anti-Ranibizumab-Antikörper als Trägerprotein (mit Fc-Region) für Ranibizumab fungierte, auf diese Weise die Clearance im Serum der Mutter verminderte und das Passieren der Plazentaschranke ermöglichte. Da die Untersuchungen zur embryo-fötalen Entwicklung an gesunden trächtigen Tieren durchgeführt wurden und die Durchgängigkeit der Plazenta für ein Fab-Fragment durch eine Erkrankung modifiziert werden könnte, sollten die Studienergebnisse mit Vorsicht beurteilt werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel soll für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Durchstechflasche: In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

Fertigspritze: In der versiegelten Blisterpackung in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Injektionslösung einer Durchstechflasche oder Fertigspritze unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Die nicht gebrauchte Lösung ist zu verwerfen (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine Durchstechflasche oder Fertigspritze ist zur Verabreichung einer Einzeldosis bestimmt.

Durchstechflasche:

Die Durchstechflasche ist steril. Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden wenn die Verpackung beschädigt ist. Die Sterilität der Durchstechflasche kann nur bei intakter Versiegelung der Verpackung garantiert werden. Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, falls die Lösung verfärbt oder trübe erscheint, oder Partikel enthält.

Zur Vorbereitung und Durchführung der intravitrealen Injektion werden die folgenden Komponenten für die einmalige Benutzung benötigt:

  • 5 µm Filternadel (18G).
  • Sterile 1 ml Spritze.
  • Injektionsnadel (13 mm, 30 Gauge).

Diese Komponenten sind nicht in der Packung enthalten, welche nur die Durchstechflasche enthält. Die 1 ml sterile Spritze sowie die Injektionsnadel sind nicht in der Packung enthalten, welche die Durchstechflasche und die Filternadel enthält.

Fertigspritze: Die ungeöffnete Lucentis Fertigspritze kann vor Gebrauch bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

Fertigspritze

Die Fertigspritze ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Fertigspritze ist steril. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn die Verpackung beschädigt ist. Die Sterilität der Fertigspritze kann nur bei intakter, versiegelter Blisterpackung garantiert werden. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder Feststoffe enthält.

Zur Vorbereitung von Lucentis für die intravitreale Anwendung folgen Sie bitte der Gebrauchsanweisung:

ÜberschriftAnweisungenDiagramm/Abbildung
Lesen Sie vor Gebrauch der Fertigspritze alle Anweisungen aufmerksam durch.Die Fertigspritze ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Die Fertigspritze ist steril. Ein Produkt, dessen Verpackung beschädigt ist, darf nicht verwendet werden.Hinweis: Die Dosis muss auf 0,05 ml eingestellt werden.
Beschreibung der Fertigspritze10306.png
Vorbereitung1. Vergewissern Sie sich, dass Ihre Verpackung den folgenden Artikel enthält:
  • eine sterile Fertigspritze in einer versiegelten Blisterpackung.
2. Ziehen Sie den Deckel der Blisterpackung, in der sich die Spritze befindet, ab und nehmen Sie die Spritze unter aseptischer Handhabung vorsichtig heraus.
(kein Diagramm/keine Abbildung)
Überprüfen der Spritze3. Überprüfen Sie Folgendes:
  • Die Spritzenkappe hat sich nicht vom Luer-Lock-Anschluss gelöst.
  • Die Spritze ist nicht beschädigt.
  • Die Wirkstofflösung sieht klar, farblos bis hellgelb aus und enthält keine Feststoffe.
4. Trifft einer der oben genannten Punkt nicht zu, entsorgen Sie die Fertigspritze und verwenden Sie eine Neue.
Abnehmen der Spritzenkappe5. Entfernen Sie die Spritzenkappe, indem Sie sie zur Seite hin abknicken (keine Dreh- oder Rotationsbewegung; siehe Abbildung 2).6. Entsorgen Sie die Spritzenkappe (siehe Abbildung 3).10311.png
Befestigen der Kanüle7. Bringen Sie eine ca. 1,3 cm lange, sterile Injektionskanüle der Grösse 30G fest an der Spritze an, indem Sie sie bis zum Anschlag auf den Luer-Lock-Anschluss aufschrauben (siehe Abbildung 4).8. Entfernen Sie vorsichtig die Schutzhülle der Kanüle, indem Sie sie in einer geraden Bewegung abziehen (siehe Abbildung 5).Hinweis: Wischen Sie die Kanüle keinesfalls ab.10308.png
Entfernen von Luftblasen9. Halten Sie die Spritze senkrecht.10. Sollten Luftblasen vorhanden sein, klopfen Sie vorsichtig mit dem Finger an die Spritze, bis die Luftblasen nach oben steigen (siehe Abbildung 6).10309.png
Einstellen der Dosis11. Halten Sie die Spritze auf Augenhöhe und drücken Sie vorsichtig den Kolben, bis sich der Rand unterhalb der Kuppel des Gummistopfens auf einer Linie mit der Dosismarkierung befindet (siehe Abbildung 7).
  • Dadurch werden Luft und Lösungsüberschüsse entfernt und die Dosis wird genau auf 0,05 ml eingestellt.
Hinweis: Der Kolben ist nicht mit dem Gummistopfen verbunden - dadurch wird verhindert, dass Luft in die Spritze gesaugt wird.
10310.png
InjektionDie Injektion ist unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.12. Die Injektionskanüle sollte 3,5-4,0 mm hinter dem Limbus in den Glaskörper eingeführt werden. Dabei den waagrechten Meridian meiden und in Richtung des Zentrums des Augapfels zielen.13. Injizieren Sie die Lösung langsam, bis der Gummistopfen den Boden der Spritze erreicht hat, um das Volumen von 0,05 ml zu verabreichen.14. Für anschliessende Injektionen sollte eine andere Stelle auf der Lederhaut verwendet werden.15. Verschliessen Sie nach der Injektion die Kanüle nicht mit der Schutzkappe und entfernen Sie die Kanüle nicht von der Fertigspritze. Entsorgen Sie die benutzte Fertigspritze zusammen mit der Kanüle in einer stichfesten Entsorgungsbox oder nach den lokalen Bestimmungen.

Zulassungsnummer

57664, 63277 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2016.

Verwendung dieser Informationen

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