Desferal Trockensub 500 Mg Durchstf 10 Stk

Desferal Trockensub 500 Mg Durchstf 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Deferoxamini mesilas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Praeparatio cryodesiccata: 500 mg pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Monotherapie zur Chelatbildung bei chronischer Eisenüberladung, z.B.

– Transfusionshämosiderosen, wie sie bei Thalassaemia major, sideroblastischer Anämie, autoimmun-hämolytischer Anämie und anderen chronischen Anämien auftreten;

– idiopathische (primäre) Hämochromatose bei Patienten, deren Begleiterkrankung (z.B. schwere Anämie, Herzerkrankungen, Hypoproteinämie) einen Aderlass ausschliessen;

– Eisenüberladung im Zusammenhang mit Porphyria cutanea tarda, bei Patienten, bei denen ein Aderlass nicht möglich ist.

Behandlung der akuten Eisenvergiftung.

Behandlung der chronischen Aluminiumüberladung bei Patienten mit terminalem Nierenversagen (Patienten unter Langzeit-Dialyse) mit

– aluminiumbedingten Knochenerkrankungen und/oder

– Dialyse-Enzephalopathie und/oder

– aluminiumbedingter Anämie.

Zur Diagnose der Eisen- und Aluminiumüberladung.

Dosierung/Anwendung

Behandlung der chronischen Eisenüberladung

Das Hauptziel der Chelationstherapie bei Eisenüberladung bei gut kontrollierten Patienten besteht darin, ein Eisengleichgewicht aufrechtzuerhalten und einer Hämosiderose vorzubeugen. Bei Patienten mit Eisenüberladung ist hingegen eine negative Eisenbilanz erwünscht, um die erhöhten Eisenvorräte zu reduzieren und die toxischen Wirkungen von Eisen zu vermeiden.

Behandlung der akuten Eisenvergiftung

Desferal wird zusätzlich zu den für die Behandlung der akuten Eisenvergiftung üblichen therapeutischen Massnahmen angewendet.

In folgenden Situationen ist eine Desferal Behandlung indiziert:

– alle symptomatischen Patienten, welche mehr als geringe, vorübergehende Symptome entwickeln (z.B. mehr als einmaliges Erbrechen oder weichen Stuhlgang);

– Patienten mit evidenter Lethargie, signifikanten Abdominalschmerzen, Hypovolämie oder Azidose;

– Patienten mit positiver Abdominal-Radiographie, welche multiple Strahlenundurchlässigkeit demonstrierten (die grosse Mehrheit dieser Patienten wird Symptome einer Eisenvergiftung entwickeln);

– jegliche symptomatischen Patienten mit einem Serum-Eisenspiegel von mehr als 300–350 µg/dl, unabhängig von der totalen Eisenbindungskapazität (TIBC).

Es ist auch vorgeschlagen worden, dass bei asymptoma­tischen Patienten mit Serum-Eisenspiegeln zwischen 300 und 500 µg/dl, sowie bei Patienten mit selbst-limitierter, nicht blutiger Emesis oder Diarrhoe ohne andere Symptome, ein konservativer Approach ohne Desferal Behandlung in Betracht gezogen werden sollte.

Die kontinuierliche intravenöse Verabreichung von Desferal ist die bevorzugte Applikationsart. Die empfohlene maximale Infusionsrate beträgt 15 mg/kg/h und sollte, sobald es die Umstände erlauben, reduziert werden. In der Regel erfolgt die Reduktion nach 4–6 h, so dass die totale intravenöse Dosis die empfohlenen 80 mg/kg/24 h nicht übersteigt.

Die folgenden Kriterien gelten als angemessene Voraussetzungen für das Absetzen von Desferal. Die Chelationstherapie soll fortgesetzt werden, bis alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:

– Der Patient muss frei von Anzeichen oder Symptomen einer systemischen Eisenvergiftung sein (z.B. keine Azidose, keine Verschlechterung der Hepatotoxizität).

– Der korrigierte Serum-Eisenspiegel sollte idealerweise normal oder tief sein (z.B. <100 µg/dl). Da jedoch die Eisenkonzentration im Serum in Gegenwart von Desferal nicht akkurat bestimmt werden kann, ist es akzeptabel, Desferal abzusetzen, wenn alle anderen Kriterien erfüllt und die gemessenen Werte nicht erhöht sind.

– Da multiple Strahlenundurchlässigkeit als Marker für fortgesetzte Eisenabsorption dient, sollte bei Patienten mit initial multipler Strahlenundurchlässigkeit die Abdominal-Radiographie wiederholt werden, um sicherzugehen, dass diese verschwunden sind, bevor Desferal abgesetzt wird.

– Bei Patienten, welche zu Beginn der Desferal Therapie eine rötliche Färbung des Urins beobachtet haben, scheint es vernünftig, Desferal nicht abzusetzen, bevor sich diese Verfärbung normalisiert hat (die Entfärbung des Urins alleine rechtfertigt ein Absetzen von Desferal jedoch nicht).

Die Wirksamkeit der Behandlung hängt von einer genügenden Urinausscheidung ab, damit die Elimination des Eisenkomplexes Ferrioxamin (FO) sichergestellt ist. Beim Auftreten von Oligurie oder Anurie können deshalb Peritoneal-, Hämodialyse oder Hämofiltration notwendig werden, um die Ausscheidung von FO zu gewährleisten.

Behandlung der chronischen Aluminiumüberladung bei Patienten mit terminalem Nierenversagen

Die Eisen- und Aluminiumkomplexe von Desferal sind dialysierbar. Patienten mit Organfunktionsstörungen infolge von Aluminiumüberladung sollten mit Desferal behandelt werden. Selbst bei asymptomatischen Patienten sollte eine Behandlung mit Desferal in Erwägung gezogen werden, wenn die Serum-Aluminiumwerte konstant über 60 ng/ml liegen und der Infusionstest mit Desferal (s. unten) positiv ausfällt. Dies ist insbesondere der Fall, wenn die Ergebnisse einer Knochenbiopsie auf eine aluminiumbedingte Knochenerkrankung hinweisen.

Desferal sollte einmal wöchentlich, in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht werden. Bei Patienten, die nach dem DFO-Test einen Serum-Aluminiumspiegel von bis zu 300 ng/ml aufweisen, sollte Desferal innerhalb der letzten 60 min einer Dialyse als langsame i.v.-Infusion verabreicht werden. Liegen die Serum-Aluminiumwerte über 300 ng/ml sollte Desferal 5 h vor der Dialyse langsam i.v. infundiert werden. Nach Beendigung des ersten, dreimonatigen Behandlungsdurchgangs mit Desferal sollte, nach einer vierwöchigen Auswaschphase, ein Infusionstest mit Desferal durchgeführt werden. Wenn zwei im Abstand von einem Monat durchgeführte Infusionstests mit Desferal Serum-Aluminiumspiegel von weniger als 50 ng/ml über dem Ausgangswert ergeben, wird eine weitere Behandlung mit Desferal nicht empfohlen.

Bei Patienten mit ambulanter Dauerperitonealdialyse (CAPD) oder zyklischer Dauerperitonealdialyse (CCPD) sollte Desferal einmal pro Woche als Einzeldosis von 5 mg/kg, vor dem letzten Wechsel der Dialyseflüssigkeit dieses Tages, verabreicht werden.

Bei diesen Patienten wird die intraperitoneale Verabreichung empfohlen, aber Desferal kann jedoch auch i.m., s.c. oder durch langsame i.v.-Infusion verabreicht werden.

Kinder und Erwachsene

Die Therapie mit Desferal sollte nach den ersten 10–20 Bluttransfusionen, oder wenn Anzeichen einer Eisenüberladung (z.B. Serum-Ferritin ≥1’000 ng/ml) vorhanden sind, begonnen werden.

Eisenüberladung oder exzessive Desferal-Dosen können zu Wachstumsverzögerung führen. Wird eine Chelationstherapie vor dem 3. Lebensjahr begonnen, muss das Wachstum sorgfältig überwacht werden und die mittlere Tagesdosis sollte 40 mg/kg nicht überschreiten.

Die Dosierung und Art der Verabreichung sollten individuell festgelegt und im Lauf der Therapie aufgrund der Eisenbelastung des Patienten angepasst werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis gegeben werden.

Um das Ansprechen auf die Chelationstherapie zu überprüfen, kann initial die 24-h-Ausscheidung von Eisen im Urin täglich aufgezeichnet und so das Ansprechen auf steigende Desferal-Dosen ermittelt werden. Ist die angemessene Dosierung ermittelt, kann die Bestimmung der renalen Eiseneliminationsraten in Intervallen von einigen Wochen erfolgen. Alternativ kann die mittlere Tagesdosis auch aufgrund der Ferritin-Spiegel angepasst werden, um den therapeutischen Index unterhalb von 0,025 zu halten (d.h. die mittlere Tagesdosis an Desferal in mg/kg dividiert durch den Serumferritin-Wert in µg/l soll einen Wert unter 0,025 ergeben). Der therapeutische Index ist ein nützliches Hilfsmittel, um den Patienten vor einer übermässigen Chelatbildung zu bewahren, er ist aber kein Ersatz für eine sorgfältige medizinische Überwachung.

Die durchschnittliche Tagesdosis von Desferal liegt in der Regel zwischen 20 und 60 mg/kg. Patienten mit einem Serum-Ferritinspiegel unter 2’000 ng/ml benötigen in der Regel etwa 25 mg/kg/d. Bei einem Serum-Ferritinspiegel zwischen 2’000 und 3’000 ng/ml sind etwa 35 mg/kg/d erforderlich. Patienten mit einem höheren Serumferritin können bis zu 55 mg/kg/d benötigen. Es wird jedoch davon abgeraten, die durchschnittliche Tagesdosis von 50 mg/kg regelmässig zu überschreiten, es sei denn, in Patienten, welche das Wachstum abgeschlossen haben, wird eine sehr intensive Chelationstherapie benötigt. Fallen die Ferritin-Werte unter 1’000 ng/ml ist das Risiko einer Desferalintoxikation erhöht. Daher ist es wichtig, solche Patienten speziell sorgfältig zu überwachen und eventuell eine Senkung der wöchentlichen Totaldosis in Erwägung zu ziehen.

Bei den festgelegten Dosen handelt es sich um durchschnittliche Tagesdosen. Da die meisten Patienten Desferal an weniger als 7 Tagen pro Woche anwenden, unterscheiden sich die tatsächlichen Dosen pro Infusion in der Regel von den durchschnittlichen Tagesdosen (z.B.: Wird eine durchschnittliche Tagesdosis von 40 mg/kg benötigt und der Patient trägt die Pumpe 5 Nächte pro Woche, sollte jede Infusion 56 mg/kg enthalten).

Es konnte gezeigt werden, dass eine regelmässige Chelationstherapie mit Deferoxamin die Lebenserwartung von Thalassämie-Patienten verbessert.

Höhere Dosen sollten nur angewendet werden, wenn der therapeutische Nutzen für den Patienten das Risiko unerwünschter Wirkungen, bedingt durch wiederholte hohe Tagesdosen, übersteigt.

Spezifische Populationen

Ältere Patienten

Es wurden nicht genügend Patienten über 65 Jahre in klinische Studien mit Desferal eingeschlossen um bestimmen zu können, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Auswahl der Dosis für ältere Patienten vorsichtig erfolgen und normalerweise, in Anbetracht der erhöhten Häufigkeit von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien, am unteren Ende des Dosisbereiches.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden die Metallkomplexe ungefähr zur Hälfte im Urin ausgeschieden. Daher ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Vorsicht geboten. Die Eisen- und Aluminiumkomplexe von Deferoxamin sind dialysierbar; ihre Elimination wird durch Dialyse bei Patienten mit Niereninsuffizienz gesteigert.

Einzelfälle von akutem Nierenversagen wurden berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Patienten auf Veränderungen der Nierenfunktion (z.B. erhöhtes Serumkreatinin) sollte erwogen werden.

Art der Anwendung

Desferal sollte durch langsame s.c.-Infusion mittels einer tragbaren, leichten Infusionspumpe, über einen Zeitraum von 8–12 h verabreicht werden. Dies ist für den ambulanten Patienten als besonders geeignet. Desferal kann auch über einen Zeitraum von 24 h verabreicht werden. Desferal sollte 5–7-mal pro Woche angewendet werden.

Die Anwendung von Desferal in Form einer s.c.-Bolusinjektion kann nicht unterstützt werden.

Desferal soll nicht in höheren Konzentrationen als 95 mg/ml verabreicht werden, da dies das Risiko für lokale Hautreaktionen erhöht (s. «Hinweise für die Handhabung»).

Wenn einzig die Möglichkeit einer i.m.-Injektion besteht, kann es nötig sein, höhere Konzentrationen zu verwenden, um die Injektion zu erleichtern (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Bei s.c.-Injektion sollte die Nadel nicht zu nahe an die Dermis eingeführt werden.

Intravenöse Infusion während Bluttransfusionen

Da während Bluttransfusionen der Weg für eine intravenöse Verabreichung zur Verfügung steht, ist eine intravenöse Infusion z.B. bei Patienten, die bei subkutaner Infusion eine mangelhafte Therapiedisziplin zeigen und/oder sie nicht vertragen. Die Desferal-Lösung sollte nicht direkt in den Blutbeutel gegeben werden, kann aber mittels Y-Stück nahe der Injektionsstelle der laufenden Infusion zugegeben werden. Wie gewöhnlich sollte die Pumpe des Patienten verwendet werden, um Desferal zu verabreichen. Wegen der begrenzten Menge Arzneimittel, die mittels i.v.-Infusion während einer Bluttransfusion gegeben werden kann, ist der klinische Nutzen dieser Verabreichungsart begrenzt. Sowohl Patienten wie auch Krankenschwestern sollten davor gewarnt werden, die Geschwindigkeit der Infusion zu erhöhen, da ein intravenöser Desferal Bolus zu einem Kreislaufkollaps führen kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontinuierliche intravenöse Infusion

Intravenöse Infusionssysteme zur Implantation können verwendet werden, wenn eine intensive Chelattherapie durchgeführt wird. Eine kontinuierliche intravenöse Infusion ist indiziert bei Patienten, welche die subkutane Infusion nicht weiterführen können, und bei Patienten mit kardialen Problemen infolge Eisenüberladung. Die Desferal-Dosis hängt vom Ausmass der Eisenüberladung ab. Ist eine intensive Chelationstherapie (i.v.) nötig, sollte die 24-h-Eisenausscheidung im Urin regelmässig gemessen und die Dosis entsprechend angepasst werden. Beim Durchspülen des Infusionsschlauches ist Vorsicht geboten, um eine schnelle Infusion von Desferal zu vermeiden, welches sich im Totraum des Schlauches befinden kann. Dies könnte zu einem Kreislaufkollaps führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intramuskuläre Verabreichung

Da subkutane Infusionen wirksamer sind, werden intramuskuläre Injektionen nur verabreicht, wenn subkutane Infusionen nicht möglich sind.

Unabhängig vom gewählten Darreichungsmodus ist die Erhaltungsdosis individuell festzulegen und hängt von der Eisenausscheidungsrate des Patienten ab.

Gleichzeitige Verabreichung von Vitamin C

Patienten mit Eisenüberladung entwickeln in der Regel einen Vitamin-C-Mangel, der vermutlich auf die Oxidation des Vitamins durch das Eisen zurückzuführen ist. Nach einmonatiger regelmässiger Chelattherapie mit Desferal kann Vitamin C, in einer Dosierung von bis zu 200 mg/d, in aufgeteilten Dosen, als Adjuvans zur Chelattherapie verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vitamin C erhöht die Verfügbarkeit von Eisen zur Chelatbildung. Für Kinder unter 10 Jahren sind im Allgemeinen 50 mg, für ältere Kinder 100 mg ausreichend. Höhere Dosen an Vitamin C führen nicht zu einer zusätzlichen Erhöhung der Ausscheidung des Eisenkomplexes.

Diagnostischer Test mit Desferal

Der Test beruht auf dem Prinzip, dass Desferal beim Gesunden die Eisen- und Aluminiumausscheidung nicht über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigert.

1. Test mit Desferal zur Feststellung einer Eisenüberladung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Es sollen 500 mg Desferal intramuskulär injiziert und anschliessend während 6 h der Urin gesammelt und dessen Eisengehalt bestimmt werden. Wurden innerhalb dieser 6 h 1–1,5 mg (18–27 µmol) Eisen im Urin ausgeschieden, besteht Verdacht auf eine Eisenüberladung; Werte über 1,5 mg (27 µmol) können als pathologisch betrachtet werden. Der Test ergibt nur bei normaler Nierenfunktion zuverlässige Resultate.

2. Infusionstest mit Desferal zur Feststellung einer Aluminiumüberladung bei Patienten mit terminalem Nierenversagen

Bei Patienten mit Serum-Aluminiumwerten über 60 ng/ml und Serum-Ferritinwerten über 100 ng/ml empfiehlt sich die Durchführung eines Desferal-Infusionstests.

Unmittelbar vor Beginn einer Hämodialyse wird eine Blutprobe entnommen, um den Ausgangswert des Serum-Aluminiumspiegels zu bestimmen.

Während der letzten 60 min der Hämodialyse wird eine Dosis von 5 mg/kg (s. «Hinweise für die Handhabung») als langsame intravenöse Infusion verabreicht.

Zu Beginn der nächsten Hämodialyse (d.h. 44 h nach der Infusion von Desferal) wird eine zweite Blutprobe entnommen und wiederum der Serum-Aluminiumspiegel bestimmt.

Der Test gilt als positiv, wenn die Serum-Aluminiumwerte um mehr als 150 ng/ml über den Ausgangswert ansteigen. Ein negatives Testergebnis schliesst jedoch eine Aluminiumüberladung nicht mit absoluter Sicherheit aus.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber der Wirksubstanz, ausser wenn eine erfolgreiche Desensibilisierung eine Behandlung ermöglicht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Pädiatrie: Wachstumsverzögerung

Patienten mit niedrigen Serum-Ferritinwerten und hohen Desferal-Dosen, sowie Kleinkinder im Alter von <3 Jahren bei Therapiebeginn, wurden mit Wachstumsverzögerungen (s. «Dosierung/Anwendung: Behandlung der chronischen Eisenüberladung») in Verbindung gebracht.

Wachstumsverzögerungen im Zusammenhang mit hohen Desferal-Dosen müssen von jenen aufgrund von Eisenüberladung unterschieden werden. Wachstumsverzögerungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Desferal sind selten, wenn die Dosis unter 40 mg/kg bleibt. Bei Wachstumsverzögerung im Zusammenhang mit darüber liegenden Dosen kann eine Dosisreduktion zu einer Rückkehr der ursprünglichen Wachstumsgeschwindigkeit führen, wobei die zu erwartende Grösse als Erwachsener nicht erreicht wird.

Bei Anwendung von Desferal in der Pädiatrie sind Körpergewicht und Längenwachstum alle 3 Monate zu kontrollieren.

Infektionen

Bei Patienten mit Eisenüberladung wurde von erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Infektionen inkl. Sepsis (v.a. mit Yersinia enterocolitica und Yersinia pseudotuberculosis) berichtet. Wenn bei Patienten, die mit Desferal behandelt werden, Fieber verbunden mit akuter Enteritis/Enterokolitis, diffusen Bauchschmerzen oder Pharyngitis auftritt, soll die Desferal-Behandlung vorübergehend abgesetzt und entsprechende bakteriologische Untersuchungen sowie unverzüglich eine zweckmässige antibiotische Therapie eingeleitet werden. Nach Abheilung der Infektion kann die Behandlung mit Desferal fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit Eisen- oder Aluminiumüberladung, die mit Desferal behandelt wurden, ist in seltenen Fällen über Mucormykose, berichtet worden, welche in einigen Fällen tödlich endeten. Falls verdächtige Anzeichen oder Symptome auftreten, sollte Desferal abgesetzt, mykologische Untersuchungen durchgeführt und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Eine Mucormykose kann auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Desferal behandelt werden; dies ist ein Hinweis darauf, dass unter Umständen auch andere Faktoren, zum Beispiel Dialyse, Diabetes mellitus, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts, hämatologische Malignität, Behandlung mit Immunsuppressiva oder ein beeinträchtigtes Immunsystem eine Rolle spielen.

Seh- und Hörstörungen

Bei Anwendung von Desferal in hohen Dosen kann es zu Seh- und Hörstörungen kommen, besonders bei Patienten mit niedrigen Ferritin-Plasmaspiegeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Niereninsuffizienz, die unter Dauerhämodialyse sind und deren Ferritinwerte niedrig sind, sind unter Umständen besonders anfällig für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, und es wurde bereits nach Einzeldosen von Desferal über visuelle Symptome berichtet. Das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist geringer, wenn die Therapie mit niedrigen Dosen erfolgt.

Ophthalmologische und audiologische Untersuchungen beim Spezialisten werden vor Beginn einer Desferal-Behandlung sowie danach in regelmässigen Abständen (alle 3 Monate) empfohlen, vor allem dann, wenn die Ferritinwerte niedrig sind. Bei Thalassämie-Patienten kann das Risiko für audiometrische Abnormitäten dadurch vermindert werden, dass das Verhältnis der mittleren Desferal-Tagesdosis (mg/kg) zum Serum-Ferritin (µg/l) unter 0,025 gehalten wird.

Sollten Seh- oder Hörstörungen auftreten, sollte Desferal unverzüglich abgesetzt werden. Die durch Desferal induzierten Veränderungen sind, wenn sie früh identifiziert werden, in der Regel reversibel. Die Behandlung mit Desferal kann später unter enger Überwachung der audiovisuellen Funktionen mit einer reduzierten Dosis unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses wiederaufgenommen werden. In sehr seltenen Fällen wurden Sehstörungen auch nach Verabreichung einer Testdosis beobachtet.

Bei Patienten mit aluminiumbedingter Enzephalopathie können hohe Desferal-Dosen neurologische Funktionsstörungen (Konvulsion) verstärken, wahrscheinlich infolge eines akuten Anstiegs von zirkulierendem Aluminium (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Desferal kann den Beginn einer Dialyse-Demenz beschleunigen. Es ist berichtet worden, dass die Vorbehandlung mit Clonazepam dagegen schützt.

Durch die Behandlung einer Aluminiumüberladung kann es zudem zu Hypokalzämie und zur Verschlimmerung eines Hyperparathyreoidismus kommen.

Akute respiratorische Insuffizienz

Nach der Behandlung mit sehr hohen intravenösen Dosen von Desferal bei akuter Eisenvergiftung und bei Thalassaemie wurde über akute respiratorische Insuffizienz berichtet. Die empfohlenen Tagesdosen sollten daher nicht überschritten werden.

Herzinsuffizienz mit hohen Dosen Vitamin C

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Desferal und Vitamin C sind folgende Vorsichtsmassnahmen zu beachten:

Patienten mit Herzinsuffizienz sollten kein zusätzliches Vitamin C erhalten.

Die Behandlung mit Vitamin C sollte erst nach einmonatiger regelmässiger Behandlung mit Desferal begonnen werden.

Vitamin C sollte nur verabreicht werden, wenn der Patient Desferal regelmässig erhält, am besten bald nach Einsetzen der Pumpe.

Die Tagesdosis von 200 mg Vitamin C, in Teildosen verabreicht, sollte nicht überschritten werden.

Während einer derartigen Kombinationstherapie empfiehlt es sich, die Herzfunktion zu überwachen.

Bei Patienten mit schwerer chronischer Eisenüberladung wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Desferal und Vitamin C (>500 mg/d) über Beeinträchtigung der Herzfunktion berichtet. Die kardiale Dysfunktion war reversibel, wenn Vitamin C abgesetzt wurde.

Schnelle i.v.-Infusion kann zu Hypotonie und Schock (z.B. Rötung, Tachykardie, Kollaps und Urtikaria) führen.

Desferal soll nicht in höheren als den empfohlenen Dosen angewendet werden.

Die Substanz soll nicht in höheren Konzentrationen als 10% verabreicht werden, da dies das Risiko für lokale Hautreaktionen erhöht (s. «Hinweise für die Handhabung»).

Wenn einzig die Möglichkeit einer i.m.-Injektion besteht, kann es nötig sein, höhere Konzentrationen zu verwenden, um die Injektion zu erleichtern.

Bei s.c.-Injektion sollte die Nadel nicht zu nahe an die Dermis eingeführt werden.

Urinverfärbung

Der ausgeschiedene Eisenkomplex kann den Urin rötlichbraun verfärben.

Interaktionen

Die gleichzeitige Behandlung mit Desferal und Prochlorperazin, einem Phenothiazinderivat, kann zu vorübergehenden Bewusstseinsstörungen, Pyramidenbahnzeichen und Koma führen.

Bei Patienten mit schwerer chronischer Eisenüberladung ist unter kombinierter Therapie mit Desferal und hohen Dosen von Vitamin C (>500 mg/d) eine Beeinträchtigung der Herzfunktion beobachtet worden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die sich nach Absetzen von Vitamin C als reversibel erwies.

Gallium-67-Szintigramme können aufgrund der raschen Ausscheidung von an Desferal gebundenem Gallium-67 mit dem Urin verfälscht sein. Es empfiehlt sich daher, Desferal 48 h vor Durchführung einer Szintigraphie abzusetzen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Deferoxamin bei schwangeren Patientinnen. Studien bei Tieren (Kaninchen) haben eine Reproduktionstoxizität/Teratogenität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das Risiko für den Fötus und die Mutter ist nicht bekannt. Desferal darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Deferoxamin in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund von möglichen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen für den gestillten Neugeborenen/Kleinkind sollte unter Berücksichtigung der Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter ein Entscheid gefällt werden, auf das Stillen oder auf die Anwendung des Arzneimittels zu verzichten.

Daher sollte während der Stillzeit Deferoxamin nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen es zu Schwindel oder anderen zen­tralnervösen Störungen oder zu Seh- oder Hörstörungen kommt, sollten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Bei einigen Anzeichen und Symptomen der gemeldeten unerwünschten Wirkungen kann es sich auch um Manifestationen der Grunderkrankung handeln (Eisen- und/oder Aluminiumüberladung).

Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1’000), «selten» (<1/1’000, ≥1/10’000), «sehr selten» (<1/10’000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen

Selten: Mucormykose (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Gastroenteritis, Yersinia, Enterocolitis.

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Störung der Blutbildung (inkl. Thrombozytopenie, Leukopenie).

Immunsystem

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Sehr selten: Neurologische Störungen einschliesslich Schwindel, Auslösung oder Verstärkung einer aluminiumbedingten Dialyseenzephalopathie, periphere Neuropathie, Parästhesie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unbekannt: Konvulsion (siehe «Spezielle Hinweise» unten).

Augen

Selten: Visusverlust, Skotom, Retina-Degeneration, Optikusneuritis, Katarakt, verminderte Sehschärfe, verschwommen Sehen, Nachtblindheit, Gesichtsfeldeinschränkungen, Beeinträchtigung des Farbensehens, Hornhauttrübungen.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Neurosensorische Taubheit, Tinnitus.

Gefässe

Selten: Hypotonie, Tachykardie und Schock, wenn die empfohlenen Vorsichtsmassnahmen bei der Dosierung von Desferal nicht beachtet werden.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Asthma.

Sehr selten: Akute respiratorische Insuffizienz, Lungeninfiltration.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Magenschmerzen.

Sehr selten: Diarrhö.

Haut

Häufig: Urtikaria.

Sehr selten: Generalisiertes Exanthem.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (13%), Myalgie (13%).

Häufig: Wachstumsverzögerung und Knochenveränderungen (z.B. metaphysäre Dysplasie) bei höheren Dosierungen und bei kleinen Kindern.

Beinkrämpfe, Knochenschmerzen, spinale und metaphysäre Deformationen wurden beobachtet.

Unbekannt: Muskelkrämpfe.

Nieren und Harnwege

Unbekannt: Akutes Nierenversagen, renale tubuläre Erkrankung, erhöhter Kreatininspiegel im Blut (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Schmerzen (48%), Schwellung (12%), Infiltration (38%), Erythem (58%), Pruritus (53%), Schorf (19%).

Häufig: Pyrexie.

Spezielle Hinweise

Ausscheidung von Eisenkomplex kann eine rötlich-braune Verfärbung des Urins verursachen.

Konvulsion wurde hauptsächlich bei Dialysepatienten mit Aluminiumüberladung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Seltene Fälle von erhöhtem Transaminasespiegel und Einzelfälle von Leberversagen wurden bei Patienten berichtet, die mit Desferal behandelt wurden, allerdings ist eine Kausalität mit dem Arzneimittel nicht nachgewiesen.

Patienten unter Behandlung der chronischen Aluminiumüberladung

Eine Therapie mit Desferal zur Chelatbildung bei Aluminiumüberladung kann zu Hypokalzämie und Verschlimmerung eines Hyperparathyroidismus führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Versehentliche Verabreichung einer Überdosis oder eines i.v.-Bolus/einer schnellen i.v.-Infusion können mit Hypotonie, Tachykardie und gastrointestinalen Störungen einhergehen. Des Weiteren wurde über akuten, aber vorübergehenden Visusverlust, Aphasie, Agitiertheit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Bradykardie sowie akutes Nierenversagen (s. «Unerwünschte Wirkungen») berichtet.

Nach i.v. Verabreichung von übermässig hohen Dosen von Desferal an Patienten mit einer akuten Eisenintoxikation und auch an Patienten mit Thalassämie wurde über eine akute respiratorische Insuffizienz berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Therapie

Es gibt kein spezifisches Antidot. Desferal sollte abgesetzt und eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Desferal ist dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AC01

Wirkungsmechanismus

Deferoxamin (DFO) ist ein Chelatbildner, der vorwiegend mit dreiwertigen Eisen- und Aluminiumionen Komplexe bildet: die Komplexbildungskonstanten betragen 1031 bzw. 1025. Die Affinität von DFO zu zweiwertigen Ionen wie Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ ist wesentlich geringer (Komplexbildungskonstanten 1014 oder kleiner). Die Chelatbildung erfolgt im molaren Verhältnis 1:1, so dass 1 g DFO theoretisch 85 mg dreiwertiges Eisen oder 41 mg dreiwertiges Aluminium binden kann.

Pharmakodynamik

Aufgrund seiner chelatbildenden Eigenschaften vermag DFO unter Bildung eines Ferrioxamin-Komplexes (FO) freies Eisen aufzunehmen, sei es im Plasma oder in den Zellen. Die renale Eisenausscheidung von FO im Urin reflektiert vor allem Eisen, welches aus dem Plasma-Turn­over stammt, während fäkales Eisen hauptsächlich intrahepatische Eisenchelation reflektiert. Eisen kann aus Ferritin und Hämosiderin cheliert werden, was jedoch bei klinisch relevanten DFO-Konzentrationen relativ langsam erfolgt. DFO entfernt kein Eisen aus Transferrin, Hämoglobin oder anderen Hämin enthaltenden Substanzen.

Es besteht ein dosisabhängiger Effekt von Deferoxamin auf das Serum-Ferritin, die Eisenkonzentration in der Leber und die Eisen-Ausscheidungsrate.

Unter Bildung eines Aluminoxamin-Komplexes kann DFO auch Aluminium mobilisieren und chelieren.

Da die Komplexe mit Eisen und Aluminium vollständig ausgeschieden werden, fördert DFO die Ausscheidung von Eisen und Aluminium im Urin und den Fäzes, und vermindert so pathologische Eisen- oder Aluminiumablagerungen in den Organen.

Pharmakokinetik

Absorption

DFO wird nach intramuskulärer Bolusinjektion oder langsamer subkutaner Infusion rasch resorbiert. Aus dem Magen-Darm-Trakt wird es hingegen bei intakter Schleimhaut nur schlecht resorbiert. Nach oraler Verabreichung von 1 g DFO beträgt die absolute Bioverfügbarkeit weniger als 2%.

DFO wird während der Peritonealdialyse resorbiert, wenn es zur Dialyseflüssigkeit zugegeben wird.

Distribution

Bei gesunden Probanden wurden 30 min nach der intramuskulären Injektion von 10 mg/kg DFO Plasmaspitzenkonzentrationen von 15,5 µmol/l (8,7 µg/ml) gemessen. 1 h nach der Injektion betrug die maximale Plasmakonzentration von Ferrioxamin (FO) 3,7 µmol/l (2,3 µg/ml). Bei gesunden Probanden wurden nach intravenöser Infusion von 2 g (ca. 29 mg/kg) DFO über 2 h mittlere Steady-state Konzentrationen von 30,5 µmol/l erreicht. Die Verteilung von DFO erfolgt sehr schnell, mit einer mittleren Halbwertszeit von 0,4 h. DFO wird in vitro zu weniger als 10% an Serumproteine gebunden.

DFO passiert die Plazentaschranke, doch ist nicht bekannt, ob es auch in die Muttermilch sezerniert wird.

Metabolismus

Aus dem Urin von Patienten mit Eisenüberladung wurden vier DFO-Metaboliten isoliert und identifiziert. Folgende Biotransformationsreaktionen wurden festgestellt: Transaminierung und Oxidation zu einem sauren Metaboliten, Beta-Oxidation ebenfalls zu einem sauren Metaboliten, Decarboxylierung und N-Hydroxylierung zu neutralen Metaboliten.

Elimination

Bei gesunden Probanden werden sowohl DFO als auch der Ferrioxamin-Komplex nach intramuskulärer Injektion biphasisch eliminiert. Die apparente Distributionshalbwertszeit von DFO bzw. des Ferrioxamin-Komplexes beträgt 1 h bzw. 2,4 h. Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt für beide 6 h. 22% der injizierten Dosis erscheinen 6 h nach der Injektion im Urin als DFO und 1% als Ferrioxamin-Komplex.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Hämochromatose betrugen die maximalen Plasmaspiegel von DFO bzw. FO 1 h nach intramuskulärer Injektion von 10 mg/kg DFO 7,0 µmol/l (3,9 µg/ml) bzw. 15,7 µmol/l (9,6 µg/ml) FO. Diese Patienten schieden DFO und FO mit einer Halbwertszeit von 5,6 bzw. 4,6 h aus. 6 h nach der Injektion waren 17% der Dosis als DFO und 12% als FO mit dem Urin ausgeschieden worden.

Bei Patienten mit Thalassämie wurden nach intravenöser Infusion von 50 mg/kg/24 h DFO Steady-state Plasmakonzentrationen von 7,4 µmol/l (4,1 µg/ml) gemessen. Die Plasmaelimination von DFO war biphasisch, mit einer mittleren Distributionshalbwertszeit von 0,28 h und einer apparenten terminalen Halbwertszeit von 3 h. Die totale Plasmaclearance betrug 0,5 l/h/kg und das Verteilungsvolumen im Steady-state ca. 1,35 l/kg. Bezogen auf die AUC betrug das Verhältnis des hauptsächlichen eisenbindenden Metaboliten zu DFO ca. 54%. Die apparente monoexponentielle Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten betrug 1,3 h.

Bei Dialyse-Patienten mit Niereninsuffizienz, denen innerhalb 1 h 40 mg/kg DFO i.v. infundiert wurde, betrug die Plasmakonzentration am Ende der Infusion 152 µmol/l (85,2 µg/ml), wenn die Infusion zwischen den Dialysen erfolgte. Die Plasmakonzentrationen von DFO waren zwischen 13% und 27% niedriger, wenn die Infusion während der Dialyse erfolgte. Bei allen Patienten lagen die Plasmakonzentrationen von Ferrioxamin bei ca. 7,0 µmol/l (4,3 µg/ml), und die Werte für Aluminoxamin betrugen ca. 2–3 µmol/l (1,2–1,8 µg/ml). Nach Absetzen der Infusion fiel die Plasmakonzentration von DFO rasch ab, mit einer Halbwertszeit von 20 min. Ein kleiner Teil der Dosis wurde mit einer längeren Halbwertszeit von 14 h eliminiert. Die Plasmaspiegel von Aluminoxamin stiegen während bis zu 48 h nach Infusion weiter an und erreichten Werte von ca. 7 µmol/l (4 µg/ml). Nach der Dialyse fiel die Plasmakonzentration von Aluminoxamin auf 2,2 µmol/l (1,3 µg/ml) ab.

Präklinische Daten

Die subkutane Verabreichung hoher DFO-Dosen an Ratten, Hunden und Katzen über einige Wochen führte zu Linsentrübungen und Katarakt-Bildungen.

Für DFO ergaben sich keine Hinweise für einen genotoxischen oder mutagenen Effekt in vitro (Ames-Test) und in vivo (Mikronukleus-Test in Ratten). Langzeit-Karzinogenitätstests wurden nicht durchgeführt.

DFO war in Ratten und Mäusen nicht teratogen. Bei Kaninchen-Föten, die in utero Dosen ausgesetzt waren, die für das Muttertier toxisch waren, wurden einige Missbildungen des Achsenskeletts gefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Heparin-Injektionslösung.

Physiologische Kochsalzlösung (0,9%) sollte nicht als Lösungsmittel für die Trockensubstanz verwendet werden; sie kann jedoch nach Rekonstitution der Desferal-Lösung mit Aqua ad iniectabilia zur weiteren Verdünnung der Lösung verwendet werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Deferoxamin stört die kolorimetrische Bestimmung von Eisen in Blut und anderen Körperflüssigkeiten. Es kann auch die kolorimetrische Bestimmung verschiedener Wirkstoffe im Urin stören.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Desferal soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel müssen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Ein Desferal-Vial ist nur für eine Anwendung bestimmt und sollte unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden (Beginn der Behandlung innerhalb 3 h). Wird die Rekonstitution unter validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen, kann die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung bis maximal 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zur parenteralen Verabreichung (i.v. und s.c.) sollte vorzugsweise eine 95 mg/ml-Lösung mit Wasser zur Injektion verwendet werden, ausser bei i.m.-Injektion, wo eine höhere Konzentration nötig sein kann. In das 500 mg Desferal Trockensubstanz enthaltende Vial werden 5 ml Wasser zur Injektion injiziert. Wenn einzig die Möglichkeit einer i.m. Injektion besteht, sollte vorzugsweise eine 213 mg/ml-Lösung mit Wasser zur Injektion verwendet werden. In das 500 mg Desferal Trockensubstanz enthaltende Vial werden 2 ml Wasser zur Injektion injiziert; danach das Vial gut schütteln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nur klare und farblose bis leicht gelbliche Lösungen dürfen verwendet werden.

Die 95 mg/ml Desferal-Lösung nach der Rekonstitution kann mit den üblichen Infusionslösungen weiter verdünnt werden (NaCl 0,9%, Glukose 5%, Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung, Peritonealdialyselösungen wie Dianeal PD4 Glukose 2,27% und CAPD/DPCA 2 Glukose 1,5%).

Zur Durchführung des Desferal-Infusionstests und zur Behandlung der chronischen Aluminiumüberladung ist die Menge von 5,3 ml Desferal-Lösung im 500 mg Vial eine geeignete Dosis (5 mg/kg) für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg (s. «Dosierung/Anwendung»). Je nach Körpergewicht des Patienten wird die geeignete Menge an Desferal-Lösung aus dem Vial entnommen und 150 ml 0,9%iger NaCl-Lösung beigegeben.

Das Arzneimittel darf nur mit den oben aufgeführten Lösungen gemischt werden.

Für die Langzeitanwendung von Patienten mit Eisenüberladung ist die Applikation mittels einer tragbaren Infusionspumpe geeignet. Die Herstellung der Lösung bzw. die Verabreichung erfolgt gemäss nachstehenden Anweisungen:

1. Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze aufziehen.

2. Den Gummistopfen des Desferal-Vials mit Alkohol reinigen und anschliessend den Inhalt der Spritze (vgl. 1.) in das Vial geben.

3. Das Vial kräftig schütteln, um das Pulver aufzulösen.

4. Die dadurch entstandene Lösung in die Spritze aufziehen.

5. Das eine Ende des Verlängerungsschlauches mit der Spritze und das andere Ende mit der «Butterfly»-Nadel verbinden und anschliessend mit der Lösung aus der Spritze den Hohlraum des Schlauches füllen.

6. Die Spritze an die Infusionspumpe anbringen.

7. Zur Infusion wird die «Butterfly»-Nadel unter die Haut (subkutan) eingestochen. Dies kann an einer Stelle am Bauch, an den Armen oder den Oberschenkeln erfolgen. Die betreffende Stelle muss zuerst vor dem Einstechen mit Alkohol gründlich desinfiziert werden. Der Einstich erfolgt dann wie folgt: Die Nadel wird bis zu den Flügeln in die Hautfalte – welche mit der anderen Hand gebildet wird – eingestochen. Die Nadelspitze sollte sich danach unter der Haut frei hin- und herbewegen lassen. Trifft dies nicht zu, sitzt die Nadel zu dicht unter der Haut und der Einstich muss an einer anderen – ebenfalls mit Alkohol desinfizierten Stelle – wiederholt werden.

8. Ist die Nadelspitze unter der Haut frei beweglich, wird die Nadel mit einem Klebstreifen fixiert.

Gewöhnlich wird die Pumpe an einem Schulterriemen oder mit einem Gurt am Körper getragen. Viele Patienten finden es am angenehmsten, die Pumpe über Nacht zu tragen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

29668 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Dezember 2011.

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