Depakine Sirup 60 Mg/ml 300 Ml

Depakine Sirup 60 Mg/ml 300 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Natrii valproas.

Hilfsstoffe

Injektionspräparat: Solvens: Aqua ad iniectabilia 4 ml.

Sirup: Sorbitolum, Saccharinum, Saccharum, Aromatica, Color.: E 124, Conserv.: E 216, E 218, Excipiens ad solutionem pro 5 ml.

Lösung: arom.: bergamottae aetheroleum, saccharinum natricum et alia, conserv.: alcohol benzylicus, excipiens ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionspräparat: Praeparatio cryodesiccata: Natrii valproas 400 mg pro vitro.

Sirup: Natrii valproas 300 mg/5 ml (oder 300 mg pro Messlöffel).

Lösung: Natrii valproas 300 mg/1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Depakine ist vor allem und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilepsie.

Depakine allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:

  • Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim West- und beim Lennox-Gastaut-Syndrom.
  • Partielle Epilepsien mit einfacher oder komplexer Symptomatik (psychosensorielle und psychomotorische Formen).
  • Epilepsien mit sekundärer Generalisierung.
  • Mischformen (generalisiert und partiell).

Depakine Injektionslösung kann ausserdem im Rahmen definierter Therapiepläne bei Erwachsenen eingesetzt werden:

  • Als Mittel der zweiten Wahl im Status generalisiert konvulsiver Anfälle (Grand-mal-Status), wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte.
  • Als Mittel der ersten Wahl in Status generalisierter nonkonvulsiver Anfälle (Absence-Status) als Alternative zur möglichen Behandlung mit Benzodiazepinen.
  • Als Mittel der zweiten Wahl im Status konvulsiver und nichtkonvulsiver einfach- und komplex-fokaler Anfälle, wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten auf Valproat berücksichtigt werden.

Die optimale Dosis wird anhand des erzielten klinischen Ansprechens bestimmt; zusätzlich zu der klinischen Überwachung kann eine Messung der Plasmaspiegel durchgeführt werden, wenn die Anfälle nicht zufriedenstellend kontrolliert werden oder wenn Verdacht auf unerwünschte Nebenwirkungen besteht.

Primäre orale Monotherapie

Als mittlere Tagesdosis, im Allgemeinen gleichmässig auf 2 Gaben täglich verteilt und am besten zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen, hat sich bewährt: 25 mg/kg beim Neugeborenen und bei Kindern, 20-25 mg/kg beim Jugendlichen, 20 mg/kg beim Erwachsenen und 15-20 mg/kg bei älteren Patienten.

Depakine wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, beim Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und beim Säugling resp. Kind 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als befriedigend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten.

Tägliche Dosen über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg beim Erwachsenen und Jugendlichen, von über 35 mg/kg beim Kind und beim Säugling sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.

Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf 3 Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung mit Depakine Injektionspräparat

Depakine Injektionspräparat wird bei Patienten eingesetzt, bei denen eine orale Na-Valproat-Therapie zeitweise unmöglich ist.

Bei schon vorgängig mit oralen Depakine-Formen eingestellten Patienten wird dieselbe Dosierung durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion verabreicht (z.B.: ein Patient, der mit 25 mg/kg täglich gut eingestellt ist, erhält eine Depakine-Infusion von 1 mg/kg/Stunde).

Bei Patienten, die noch nie mit Depakine behandelt wurden, erfolgt die Therapie einschleichend, d.h. zu Beginn wird langsam (3-5 Minuten) intravenös eine Dosis injiziert, die je nach Körpergewicht zwischen 400-800 mg liegt (5-10 mg/kg maximal). Durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion wird bis zu einer Maximaldosis von 40 mg/kg pro Tag weiterbehandelt. Die parenterale Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis der Zustand des Patienten einen Übergang zur oralen Depakine-Therapie ermöglicht.

Dosierung bei verschiedenen Formen eines Status epilepticus

Initialbolus von 15-20 mg/kg KG innerhalb von 5-10 Minuten. Nach der Initialdosis erfolgt eine kontinuierliche Infusion mit 1-2 mg/kg KG/Stunde. Die weitere Dosisanpassung erfolgt nach Spiegel und klinischer Wirksamkeit. Falls der Patient Lamotrigin oder Felbamat einnimmt, sollte die Erhaltungsdosis 1 mg/kg KG/Stunde nicht überschreiten. Die Infusionsdauer sollte mindestens 24 Stunden betragen.

Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.

Kombination von Depakine mit anderen Antiepileptika

Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5-10 mg/kg zu erhöhen.

Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Ersatz einer antiepileptischen Vorbehandlung durch Depakine

Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Depakine-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Depakine-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Oral

Die Lösung soll mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden.

Die der Trinklösung beigelegte Dosierungsspritze ist zur Abmessung von Dosen unterhalb 150 mg nicht angepasst. Für diese Dosen muss eine validierte Spritze verwendet werden, die die Abmessung von kleinen Volumen ermöglicht und eine geeignete Graduierung besitzt (z.B. Insulin-Spritzen mit Graduierung in 0,1-ml-Schritt).

Parenteral

Herstellung der gebrauchsfertigen Injektionslösung:

Das Lösungsmittel (4 ml) wird in die Stechampulle injiziert; nach Auflösung des Lyophilisats wird die gewünschte Dosis entnommen, wobei die Konzentration an Na-Valproat 95 mg/ml beträgt.

Das zum Einmalgebrauch bestimmte Präparat kann langsam intravenös injiziert werden oder als Zusatz zu 0,9% NaCl, 5% Dextrose- oder NaCl-Dextrose-Lösungen verabreicht werden.

Angesichts der verzögerten Freisetzung und der Hilfsstoffe in der Zusammensetzung wird die inerte Matrix nicht im Magen-Darm-Trakt aufgelöst; sie wird nach der Freisetzung des Wirkstoffs mit dem Stuhl ausgeschieden.

Kontraindikationen

Akute Hepatitis.

Chronische Hepatitis.

Schwere Hepatitis, besonders medikamentöser Art, in der persönlichen oder Familienanamnese. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.

Hepatische Porphyrie.

Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte bei der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-/Risikoverhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen vor Beginn der Behandlung durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Erscheinungsbedingungen»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen je nach Verlauf der Parameter.

In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf, beobachtet worden. Bei jungen Kindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können ein Risikofaktor sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.

Eine rasche medizinische Untersuchung bei Patienten, bei denen akute abdominale Schmerzen auftreten, ist notwendig. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung unterbrochen werden.

Bei unter 3 Jahre alten Kindern wird empfohlen, Depakine nur in Monotherapie zu verwenden, nachdem das Verhältnis zwischen dem therapeutischen Nutzen und dem Risiko, an einer Hepatopathie oder einer Pankreatitis zu erkranken, bei den Patienten dieser Altersklasse abgewogen worden ist.

Bei allen Patienten sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend erniedrigt werden.

Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Störungen des Blut- und Lymphsystems»).

Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).

Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und geeignete Massnahmen müssen getroffen werden, um Übergewicht zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).

Patienten, die am Carnitin-Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Depakine informiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Depakine ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Depakine behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden und detailliert über die Risiken, die mit einer Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft verbunden sind, informiert werden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patientin über sämtliche Risiken informiert ist und sie verstanden hat, indem er ihr parallel geeignetes Informationsmaterial wie die Broschüre für Patientinnen aushändigt. Insbesondere muss die Patientin sich folgender Fakten bewusst sein:

  • Art und Umfang der mit einer Valproat-Behandlung während der Schwangerschaft verbundenen Risiken, insbesondere teratogenes Risiko und Risiko für Entwicklungsstörungen,
  • Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung,
  • Bedeutung einer regelmässigen Betreuung,
  • Notwendigkeit, den Arzt schnell aufzusuchen, falls die Patientin eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird.

Plant eine Frau eine Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich, noch vor der Empfängnis (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur nach einer erneuten Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Patientin durch einen Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, fortgesetzt werden.

Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Depakine (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Klinischen Daten zufolge unterliegen Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, einem erhöhten Risiko für kognitive Entwicklungsstörungen.

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Medikamenten zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.

Infolgedessen sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und eine angemessene Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und das Pflegepersonal) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen sofort ärztlichen Rat zu suchen.

Auswirkungen der Langzeitbehandlung auf den Knochenstoffwechsel

Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Depakine wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Alkohol

Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Depakine zu vermeiden.

Interaktionen

Wirkungen von Valproat auf andere Medikamente

Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechenden Schemata entnommen werden.

Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:

  • Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine: Depakine kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
  • Lithium: Depakine hat keine Auswirkung auf den Lithiumspiegel im Serum.
  • Phenobarbital: Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Depakine die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.
  • Primidon: Depakine erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
  • Phenytoin: Depakine erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus). Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
  • Carbamazepin: Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis muss eventuell angepasst werden.
  • Lamotrigin: Depakine bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
  • Zidovudin: Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
  • Felbamat: Depakine kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.
  • Olanzapin: Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapine senken.
  • Rufinamid: Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
  • Quetiapin: Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.
  • Propofol: Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Valproat, muss eine Verringerung der Dosis von Propofol in Betracht gezogen werden.

Wirkungen anderer Medikamente auf Valproinsäure

Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) erniedrigen die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.

Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22–50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.

Die Serumkonzentration der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.

Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.

Die gleichzeitige Verabreichung von Depakine und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.

Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).

Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100% in zwei Tagen, manchmal begleitet von Konvulsionen.

Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.

Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.

Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.

Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.

Andere Interaktionen

Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion, verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.

Hingegen kann Depakine eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da kompetitiv Warfarin aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Risiko in Verbindung mit Anfällen

Während der Schwangerschaft stellen mütterliche tonisch-klonische Anfälle und ein Status epilepticus mit Hypoxie ein gewisses Mortalitätsrisiko für die Mutter und für das ungeborene Kind dar.

Risiko in Verbindung mit Valproat

Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.

Depakine ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden).

Kongenitale Missbildungen

Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert.

Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt.

Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10,73% (95% KI: 8,16-13,29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat unterzogen. Das Risiko für Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.

Beeinträchtigung der Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Depakine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.

Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufen lernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen) und Gedächtnisprobleme.

Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren.

Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.

Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund drei mal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.

Limitierte Daten weisen darauf hin, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.

Aus den vorstehenden Gründen sind die folgenden Empfehlungen zu berücksichtigen:

Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B. wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Depakine zu treffen bzw. dann, wenn eine mit Depakine behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau eine Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden. Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Depakine, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.

  • Bei bipolaren Störungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
  • Bei Epilepsie sollte die Behandlung nicht ohne gründliche erneute Nutzen-Risiko-Abwägung beendet werden.

Wird nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Depakine während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Depakine in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung einer Depotformulierung ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.

  • Ausserdem muss eine frühzeitige zusätzliche Gabe von Folsäure vor der Schwangerschaft in der angebrachten Dosierung (5 mg/Tag) verordnet werden, um das Risiko eines Neuralrohrdefekts zu minimieren. Die verfügbaren Daten deuten jedoch nicht darauf hin, dass diese Supplementierung kongenitalen Missbildungen infolge einer Exposition gegenüber Valproat vorbeugt.
  • Eine pränataldiagnostische fachärztliche Überwachung zur Früherkennung von möglichen Neuralrohrdefekten sowie anderer Fehlbildungen muss eingeleitet werden.

Risiken beim Neugeborenen

In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung der anderen Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über gelegentlich tödliche Fälle von Afibrinogenämie berichtet. Dieses Syndrom muss aber von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.

Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, sind Entzugserscheinungen (insbesondere Unruhe, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Zittern, Krämpfe und Ernährungsstörungen) beobachtet worden.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, sind Fälle von Hypoglykämie beobachtet worden.

Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.

Stillzeit

Der Übertritt der Valproinsäure in die Muttermilch beträgt 1-10% des mütterlichen Serumspiegels.

Das Arzneimittel kann pharmakologische Effekte auf den Säugling bewirken. Das Abstillen wird empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Depakine kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Kongenitale, familiäre und genetische Störungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Benigne und maligne Neoplasien (einschliesslich Zysten und Polypen)

Selten: Myelodysplastisches Syndrom.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.

Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.

Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.

Untersuchungen

Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR).

Die Verabreichung von Depakine kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Depakine-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff, die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.

Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme (in 5 bis 10% der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.

Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden.

Häufig: Hyponaträmie.

Selten: Hyperammonämie, Adipositas.

Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Störungen

Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.

Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.

Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.

Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor.

Häufig: extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).

Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie.

Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.

Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.

Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.

Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Gehörgangs

Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).

Häufigkeit unbekannt: Tinnitus.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hämorrhagie.

Gelegentlich: Vaskulitis.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Pleuraerguss.

Gastroinstestinale Störungen

Pankreatitiden

Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, schnell eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).

Übelkeit/Magen-Darmstörungen

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivalhyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme von Depakine zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Hepatopathien

Erscheinungsbedingungen

Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem Depakine erhielten.

Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).

Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.

Auffällige Symptome und Nachweis

Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.

Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:

  • einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
  • anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.

Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.

Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wert, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Depakine-Behandlung führen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.

Gelegentlich: Angioödem, Rash.

Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist.

Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden

Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der weiblichen Brust

Häufig: Dysmenorrhöe.

Gelegentlich: Amenorrhöe.

Selten: Unfruchtbarkeit beim Mann, polyzystische Ovarien.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.

Überdosierung

Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis und Verminderung der autonomen Atmung, metabolische Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.

Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im Allgemeinen aber gut.

Die Symptome können allerdings variieren und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten von epileptischen Anfällen berichtet.

Es wurden Fälle von intrakranialen Hypertensionen, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.

Der Natriumgehalt von Depakine kann bei Überdosierung zur Hypernatriämie führen.

Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung, sinnvoll bis zu 10-12 Stunden nach der Einnahme, und Herz-/Atmungsüberwachung.

In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon bereits mit Erfolg eingesetzt.

Bei massiver Überdosierung erwiesen sich Hämodialyse und Hämoperfusion als erfolgreich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AG01

Wirkungsmechanismus und Pharmacodynamik

Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Depakine.

Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Depakine über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder doch wenigstens in Grenzen hält.

Obwohl keine randomisierten, doppelblinden Studien durchgeführt wurden, weisen die publizierten Studien darauf hin, dass Natriumvalproat bei der Behandlung des Status epilepticus bei Patienten wirksam war, welche auf eine konventionelle Therapie mit Benzodiazepinen und Phenytoin nicht angesprochen haben.

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HIV-1 gezeigt. Jedoch ist dieser Effekt gering ausgeprägt und in den gesamten Experimenten nicht reproduzierbar. Die klinischen Konsequenzen dieser Beobachtungen bei HIV-1 infizierten Patienten sind nicht bekannt. Bei der Verabreichung von Natriumvalproat an HIV-1 infizierten Patienten müssen diese Daten, in die Bewertung der jeweils gemessenen Virusbelastung einbezogen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral: Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Depakine nahezu 100%.

Im Plasma liegt Depakine in Form der Valproinsäure vor. Die höchsten Plasmaspiegel an Valproinsäure (Peak-Werte) werden bei Einnahme von Einzeldosen Sirup oder Lösung im Mittel nach 1 bis 1,5 Stunden erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.

Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40-100 mg/l liegt im Allgemeinen 6-15% der Valproinsäure in freier Form vor.

Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10%).

Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10%).

Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Depakine ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% der Gesamtserumkonzentration).

Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Depakine sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; mit der Injektionsform ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung erhalten.

Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40-100 mg/l (278-694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.

Metabolismus

Der Abbau von Depakine findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.

Elimination

Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden ermöglicht. Beim vollentwickelten Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit noch 20 bis 30 Stunden. Sie nähert sich aber während der Entwicklung vom Kleinkind zum Kind immer rascher den Werten beim Erwachsenen.

Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert, der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei renaler Insuffizienz besteht verminderte Albuminbindung. Man muss also die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure berücksichtigen und die Dosis entsprechend reduzieren.

Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).

Präklinische Daten

Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.

Mutagenität: Genotoxizitätsstudien zur Induktion von Genmutationen und Chromosomenanomalien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat weder in vitro (Ames-Test und DNA-Reparatur-Test) noch in vivo.

Karzinogenität: Die Verabreichung von Valproat an Ratten und Mäuse hat eine leichte, statistisch signifikante Erhöhung tumoraler Läsionen gezeigt. Je nach Spezies, Geschlecht und verwendeten Valproatsalzen wurden verschiedene Tumorarten sowie betroffene Organe und Gewebe beobachtet.

Weil diese Resultate nicht reproduzierbar sind und aufgrund der chemischen Struktur des Arzneimittels und des Fehlens einer Genotoxizität, wird Natriumvalproat als nicht karzinogen eingestuft.

Fertilität: Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet. Embryotoxische und teratogene Effekte wurden in allen getesteten Spezies beobachtet (Ratte, Maus, Kaninchen und Affe).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Injektionspräparat: keine Daten vorhanden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Depakine wird im Urin teilweise in Form von Ketokörpern ausgeschieden. Dies kann bei Ketonurie-Tests in Ausnahmefällen zu falsch positiven Reaktionen führen.

Haltbarkeit

Nach dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.

Die Injektionslösung muss unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt werden.

Bei Zusatz zu Infusionslösungen müssen diese innerhalb von 24 Stunden aufgebraucht werden (Lagerung bei 2-8 °C); der Rest ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Alle Arzneiformen von Depakine sollen unterhalb 25 °C aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Oral

Die Lösung soll mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden.

Die der Trinklösung beigelegte Dosierungsspritze ist zur Abmessung von Dosen unterhalb 150 mg nicht angepasst. Für diese Dosen muss eine validierte Spritze verwendet werden, die die Abmessung von kleinen Volumen ermöglicht und eine geeignete Graduierung besitzt (z.B. Insulin-Spritzen mit Graduierung in 0,1-ml-Schritt).

Parenteral

Herstellung der gebrauchsfertigen Injektionslösung:

Das Lösungsmittel (4 ml) wird in die Stechampulle injiziert; nach Auflösung des Lyophilisats wird die gewünschte Dosis entnommen, wobei die Konzentration an Na-Valproat 95 mg/ml beträgt.

Das zum Einmalgebrauch bestimmte Präparat kann langsam intravenös injiziert werden oder als Zusatz zu 0,9% NaCl, 5% Dextrose- oder NaCl-Dextrose-Lösungen verabreicht werden.

Das Präparat ist kompatibel mit PVC-, Polyäthylen- und Glasbehältern.

Zulassungsnummer

50271, 40936, 34734 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

April 2016.

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