Daraprim Tabl 25 Mg 30 Stk

Daraprim Tabl 25 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pyrimethaminum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maisstärke, oxidierte Stärke, Magnesiumstearat, Natriumdioctylsulfosuccinat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Tablette enthält: 25 mg Pyrimethamin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Daraprim in Kombination mit einem Sulfonamid wird eingesetzt in der Behandlung der Toxoplasmose: Augeninfektionen, kongenitale Infektionen, Toxoplasmose bei immungeschwächten Patienten.

Daraprim sollte dabei nicht als Monotherapie, sondern immer in Kombination mit einem Sulfonamid verabreicht werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise:

Daraprim sollte gleichzeitig mit Sulfadiazin oder einem anderen geeigneten Antibiotikum verabreicht werden.

Sämtliche Patienten, welche Daraprim erhalten, sollten mit Folsäure substituiert werden, um das Risiko einer Knochenmarkssuppression zu verringern. Wenn immer möglich sollte Kalziumfolinat gegeben werden, alternativ dazu kann auch Folsäure verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung mit Daraprim sollte im Allgemeinen 3 bis 6 Wochen dauern. Falls eine weitere Therapie erforderlich ist, sollte zwischen den Behandlungen eine Pause von 2 Wochen liegen.

Es liegen keine Studien zur Dosis/Wirkungsbeziehung von Pyrimethamin in der Behandlung der Toxoplasmose vor. Die folgenden Empfehlungen stellen daher nur Richtwerte dar.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder über 6 Jahre:

Daraprim: Eine Initialdosis von 100 mg, anschliessend 25-50 mg täglich.

Sulfadiazin: 2-4 g täglich auf mehrere Gaben verteilt.

Kinder zwischen 3 und 6 Jahren:

Daraprim: Eine Initialdosis von 2 mg/kg Körpergewicht (bis zu einer Höchstdosis von 50 mg), gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag (bis zu einer Höchstdosis von 25 mg).

Sulfadiazin: 150 mg/kg Körpergewicht (höchstens 2 g) täglich auf 4 Tagesdosen verteilt.

Kinder zwischen 10 Monaten und 2 Jahren:

Daraprim: 1 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Sulfadiazin: 150 mg/kg Körpergewicht (höchstens 1,5 g) täglich auf 4 Tagesdosen verteilt.

Säuglinge zwischen 3 und 9 Monaten:

Daraprim: 6,25 mg Pyrimethamin täglich.

Sulfadiazin: 100 mg/kg Körpergewicht (höchstens 1 g) täglich auf 4 Tagesdosen verteilt.

Säuglinge unter 3 Monaten (kongenitale Toxoplasmose):

Daraprim: 6,25 mg Pyrimethamin jeden 2. Tag.

Sulfadiazin: 100 mg/kg Körpergewicht (höchstens 750 mg) täglich oder jeden 2. Tag auf 4 Tagesdosen verteilt.

Warnhinweis: Das Risiko der Verabreichung von Sulfadiazin oder anderen Sulfonamiden an Neugeborene sollte gegen den therapeutischen Nutzen abgewogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Toxoplasmose-Behandlung bei immungeschwächten Patienten:

Erwachsene:

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung des Immunsystems, insbesondere bei Patienten mit Toxoplasmose-Enzephalitis als Komplikation von AIDS, liegt kein festes Behandlungsschema vor. Die folgenden Dosierungen wurden bei Erwachsenen angewandt und haben zu einer vollständigen Rückbildung der Symptome ohne vollständige Heilung geführt. Daher könnte eine fortdauernde Therapie mit Daraprim in Kombination mit anderen Medikamenten erforderlich sein.

Entweder:

Daraprim: 100 mg täglich über die ersten 2-3 Behandlungstage gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 25-50 mg täglich.

Sulfadiazin: 2-6 g täglich auf mehrere Gaben verteilt.

oder:

Daraprim: Keine Initialdosis, Tagesdosis 25-50 mg.

Sulfadiazin: 2-6 g täglich auf mehrere Gaben verteilt.

Kinder:

Es sind keine Dosierungsschemata für immungeschwächte Kinder festgelegt. Als allgemeine Richtlinien kann die Dosierung bei Kindern mit anderen Toxoplasmose-Infektionen gelten.

Toxoplasmose-Behandlung in der Schwangerschaft:

Vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit».

Daraprim: 25-50 mg täglich.

Sulfadiazin: 2-4 g täglich auf mehrere Gaben verteilt.

Dosierung bei älteren Patienten

Es gibt keine schlüssigen Informationen über die Wirkung von Daraprim bei älteren Patienten. Es könnte theoretisch möglich sein, dass ältere Patienten, die zur Behandlung der Toxoplasmose täglich Daraprim einnehmen, empfindlicher auf die hiermit einhergehende Folsäurehemmung reagieren. Daher ist hier eine Substitution mit Folsäure unbedingt erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pyrimethamin oder einem anderen Bestandteil des Präparates.

Das Arzneimittel sollte generell nicht im ersten Trimester der Schwangerschaft angewendet werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Da Pyrimethamin bei der aufgeführten Indikation in Kombination mit einem anderen Wirkstoff eingenommen werden muss, ist auch die entsprechende Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zu berücksichtigen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hemmung der Hämatopoese

Bei 25-50% der Patienten wurde bei täglicher Einnahme von Pyrimethamin in therapeutischen Dosen eine Hemmung der Hämatopoese beobachtet. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Leukopenie, Anämie oder Thrombozytopenie kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Calciumfolinat verringert werden.

Bei Patienten mit voraussichtlich vorbestehendem Folatmangel wurde eine auf Folat ansprechende Panzytopenie beobachtet. Ohne Folatbehandlung kam es zu Todesfällen.

Prävention der hämatologischen Toxizität

In der Schwangerschaft sowie unter anderen, für einen Folatmangel prädisponierenden Umständen wird die Gabe eines Folsäurepräparats empfohlen. Bei der Behandlung der Toxoplasmose ist die gleichzeitige Verabreichung eines Folsäurepräparats erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Unter der Behandlung sowie in den ersten beiden Wochen nach Behandlungsende sollte wöchentlich das grosse Blutbild untersucht werden. Bei immunsupprimierten Patienten ist dagegen zweimal wöchentlich eine Beurteilung des grossen Blutbilds angezeigt. Anzeichen eines Folatmangels erzwingen den Behandlungsabbruch und die Verabreichung von hochdosiertem Calciumfolinat. Es empfiehlt sich die Verwendung von Calciumfolinat, da reine Folsäure zur Korrektur einer durch Dihydrofolatreduktase-Hemmer bedingten Folatmangel nicht geeignet ist.

Pyrimethamin kann bei Patienten mit entsprechender krankheits- oder ernährungsbedingter Prädisposition einen bestehenden Folatmangel verschärfen. Daher ist auch bei solchen Patienten eine ergänzende Calciumfolinat-Verabreichung angezeigt. Bei Patienten mit folatmangelbedingter megaloblastischer Anämie ist der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Pyrimethamin sorgfältig gegen die möglichen Risiken abzuwägen.

Krampfanfälle

Daraprim sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Hohe Initialdosen sollten bei diesen Patienten vermieden werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Gefahr von Kristallurie

Bei Gabe eines Sulfonamids ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, um die Gefahr einer Kristallurie möglichst gering zu halten.

Da Pyrimethamin mit einem Sulfonamid verabreicht wird, müssen auch die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen für Sulfonamide beachtet werden.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Ausscheidung von Pyrimethamin erfolgt nicht vorwiegend über die Nieren, daher ist die Ausscheidung von Pyrimethamin bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht wesentlich beeinträchtigt. Es liegen jedoch keine wesentlichen Daten zur Anwendung von Daraprim bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Da Daraprim gleichzeitig mit einem Sulfonamid verabreicht wird, muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz darauf geachtet werden, eine Akkumulierung des Sulfonamids zu vermeiden.

Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Der Abbau von Pyrimethamin erfolgt hauptsächlich über die Leber. Es liegen nur unzureichende Daten über die Anwendung von Pyrimethamin bei Patienten mit Lebererkrankungen vor. Bei der Verabreichung von Daraprim an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Es liegen keine allgemeinen Empfehlungen für die Dosisreduktion bei Leberfunktionsstörungen vor. Dosisanpassungen sollten vom Einzelfall abhängig gemacht werden.

Laktose

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Bedingt durch seinen Wirkmechanismus kann Daraprim den Folsäurestoffwechsel zusätzlich hemmen, wenn es zusammen mit anderen Folsäureantagonisten oder Wirkstoffen verabreicht wird, die eine Knochenmarkssupression bewirken, wie Cotrimoxazol, Trimethoprim, Proguanil, Zidovudin oder Zytostatika (z.B. Methotrexat). Bei Personen mit akuter myeloischer Leukämie wurden Fälle tödlich verlaufender Knochenmarksaplasie mit der gleichzeitigen Verabreichung von Pyrimethamin mit Daunorubicin und Cytosin-Arabinosid in Verbindung gebracht. Bei Patienten, die Pyrimethamin zusammen mit einer Trimethoprim/Sulfonamid-Kombination einnahmen, wurde gelegentlich eine megaloblastäre Anämie beobachtet.

Bei Kindern mit Leukämie, die das zentrale Nervensystem beeinträchtigt hatte, sind nach gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und Pyrimethamin Konvulsionen aufgetreten. Über Krampfanfälle wurde gelegentlich auch bei Einnahme von Pyrimethamin mit anderen Malariamitteln berichtet.

Die gleichzeitige Einnahme von Lorazepam und Daraprim kann zu einer leichten Hepatotoxizität führen.

Ergebnisse von In-vitro-Versuchen deuten darauf hin, dass Antazida-Salze und das Antidiarrhoikum Kaolin die Resorption von Pyrimethamin reduzieren.

Wirkstoffe mit hoher Proteinbindung

Pyrimethamin kann andere Wirkstoffe von ihren Proteinbindungsstellen verdrängen und auf diese Weise zu erhöhten Konzentrationen an ungebundenem Arzneimittel führen; dies ist von besonderer klinischer Relevanz bei Wirkstoffen mit hoher Proteinbindung bei gleichzeitig geringer therapeutischer Breite.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fruchtbarkeit

Zu der Wirkung von Pyrimethamin auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. In Tierstudien wurde eine reversible Hemmung der Spermatogenese beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Pyrimethamin darf nicht im ersten Trimester der Schwangerschaft angewendet werden. In Tierstudien hat sich Pyrimethamin als teratogen erwiesen. Die Risiken im Zusammenhang mit der Verabreichung von Pyrimethamin zu einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft sind gegen das durch die Infektion bedingte Risiko eines Aborts bzw. fetaler Fehlbildungen abzuwiegen.

Schwangere unter Behandlung mit Pyrimethamin müssen gleichzeitig ein Folsäurepräparat erhalten.

Stillzeit

Da Pyrimethamin in die menschliche Muttermilch übergeht, sollte das Stillen für die Dauer der Behandlung unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (Bsp. Schwindel, Krampfanfälle) kann Daraprim die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Da Pyrimethamin zusammen mit einem Sulfonamid eingenommen werden muss, sollte die Fachinformation des entsprechenden Sulfonamids hinsichtlich seiner unerwünschten Wirkungen beachtet werden.

Es ist wichtig sich bewusst zu machen, dass die Häufigkeitskategorien, die den verschiedenen unerwünschten Ereignissen nachfolgend zugeordnet werden, lediglich Schätzungen darstellen, da nur unzureichendes Datenmaterial zur genauen Berechnung der Inzidenz zur Verfügung stand. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen kann von Indikation zu Indikation schwanken und der mögliche Beitrag der Sulfonamid-Begleitmedikation zum Auftreten dieser Ereignisse ist unbekannt. Ausserdem könnten diese Ereignisse zum Teil auch auf die bestehende Grunderkrankung zurückzuführen sein.

Bei der Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, sehr selten <1/10'000.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie.

Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Sehr selten: Panzytopenie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel.

Sehr selten: Krampfzustände.

Die Berichte über Krampfzustände betrafen vorwiegend Patienten unter einer Toxoplasmosebehandlung. (Siehe «Wahrnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)

Bei einem Patienten mit Prädisposition für Epilepsie wurde das Auftreten eines Grand-Mal-Anfalls beschrieben, wobei die klinische Signifikanz nicht feststeht.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionstörungen)

Sehr selten: Pneumonie mit zellulärer und eosinophiler Infiltration der Lungen.

Wurde beobachtet bei der gemeinsamen Einnahme von Pyrimethamin einmal wöchentlich mit Sulfadoxin.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall.

Sehr selten: Koliken, Ulzerationen im Mund.

Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Abnorme Pigmentierung der Haut.

Sehr selten: Dermatitis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Fieber.

Überdosierung

Symptome und Zeichen

Im Fall einer schweren, akuten Überdosierung treten Erbrechen und Konvulsionen auf. Ataxie, Tremor und Atemdepression können ebenfalls auftreten.

Als Folge des Folsäuremangels kann eine chronische Überdosierung zu einer Knochenmarksdepression führen, welche z.B. als megaloblastäre Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie in Erscheinung treten kann.

Behandlung

Die Behandlung besteht aus symptomatischen Massnahmen, wie dem Freihalten der Atemwege und der Beherrschung der Konvulsionen.

Zur Gewährleistung einer optimalen Diurese sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr erfolgen.

Um einem möglichen Folsäuremangel entgegen zu wirken, sollte Kalziumfolinat verabreicht werden, bis die Zeichen der Toxizität zurückgehen. Die vollständige Ausbildung der Leukopenie kann mit einer Verzögerung von 7-10 Tagen erfolgen, weshalb die Behandlung mit Kalziumfolinat während dieses Zeitraumes fortgeführt werden sollte.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01BD01

Pyrimethamin ist ein Antiprotozoenmittel aus der Gruppe der Diaminopyrimidine.

Daraprim eignet sich zur Behandlung der Toxoplasmose.

Wirkungsmechanismus

Pyrimethamin greift in den Folsäurestoffwechsel der Protozoen (Plasmodien, Toxoplasmosen) ein. Hierbei kommt es zu einer kompetitiven Hemmung der Dihydrofolatreduktase, wobei die Substanz eine wesentlich höhere Affinität für das parasitäre Enzym als für das menschliche Enzym aufweist.

Pharmakokinetik

Absorption

Pyrimethamin wird fast vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen.

Die maximale Plasmakonzentration wird bei gesunden Probanden in der Regel 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung einer Dosis erreicht und kann individuell sehr unterschiedlich ausfallen; nach einer täglichen oralen Dosis von 25 mg werden Konzentrationen zwischen 260 und 1411 Nanogramm/ml gemessen.

Distribution

Pyrimethamin wird zu etwa 80 bis 90% an Plasmaproteine gebunden.

Hohe Gewebespiegel von Pyrimethamin werden hauptsächlich in Nieren, Lungen, Leber und Milz erreicht. Bei AIDS-Patienten, die eine tägliche Dosis Pyrimethamin erhielten, wurden im Liquor cerebrospinalis Konzentrationen von ca. einem Fünftel der Serumkonzentration nachgewiesen. Pyrimethamin ist placentagängig. Es wird mit der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Pyrimethamin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit beträgt 85 Stunden. Pyrimethamin wird langsam mit dem Urin ausgeschieden.

Präklinische Daten

Mutagenität

Für Pyrimethamin konnte Genotoxizität sowohl in vitro (häuptsächlich in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung) als auch in vivo nachgewiesen werden.

Teratogenität

Pyrimethamin zeigte eine dosisabhängige Teratogenität bei Nagetieren und im Göttingen-Zwergschweintest sowie in vitro.

Fertilität

Bei einer Untersuchung an Ratten, die sechs Wochen lang eine Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht/Tag erhalten hatten (entsprechend dem 8-Fachen der Humanäquivalenzdosis), ergaben sich Senkungen der Spermienkonzentrationen und der Hodengewichte, die ohne Auswirkungen auf die Fertilität blieben. Eine dosisabhängig und reversible Hemmung der Spermatogenese wurde bei einer Studie an Mäusen festgestellt, die 200 mg/kg/Tag für eine Dauer von 50 Tagen erhalten hatten. Diese Dosis geht über die üblichen therapeutischen Humandosen hinaus (≥16-Faches der Humanäquivalenzdosis).

Karzinogenität

Eine Untersuchung am Mausmodell (Verabreichung einer Dosis von 500 oder 1000 ppm Pyrimethamin mit dem Futter für 5 Tage pro Woche für eine Dauer von 78 Wochen) ergab keine Hinweise auf eine Karzinogenität bei den weiblichen Tieren. Aufgrund der begrenzten Überlebensdauer der männlichen Mäuse war die Karzinogenität bei diesem Geschlecht einer Beurteilung nicht zugänglich.

Eine ähnliche Studie an Ratten mit Dosen von 200 oder 400 ppm Pyrimethamin ergab keine Hinweise auf eine Karzinogenität von Pyrimethamin.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nicht über 25 °C lagern.

Daraprim ist lichtgeschützt und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

20964 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Oktober 2014.

Verwendung dieser Informationen

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