Cymevene Trockensub 500 Mg Amp

Cymevene Trockensub 500 Mg Amp

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ganciclovirum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Ganciclovirum ut Ganciclovirum natricum, pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cymevene ist indiziert für die Behandlung von CMV-Infektionen, die das Leben oder das Sehen von immungeschädigten Patienten gefährden. Diese Infektionen umfassen eine Retinitis, eine Colitis, eine Pneumonie und andere viszerale Schäden oder eine systemische Infektion ohne festgestellte viszerale Schäden. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cymevene wurden nur bei schweren CMV-Infektionen nachgewiesen, nicht jedoch in kongenitalen oder neonatalen CMV-Krankheiten, oder in CMV-Infektionen bei nicht immungeschädigten Patienten.

Cymevene ist indiziert für die Prophylaxe von CMV-Erkrankungen nach Herz-, Lungen-, und Herz-Lungentransplantation.

Zur Bestätigung der ätiologischen Diagnose sollten geeignete Labortests (Kultur, Nachweis von Antigenen usw.) durchgeführt werden. Bei Verdacht einer Retinitis sollte die Diagnose auf typische Schäden der Netzhaut in Verbindung mit positiver Kultur in Blut-, Urin- oder anderen Entnahmen begründet sein. Die Diagnose einer CMV-Infektion sollte nicht durch den einzigen Nachweis von Antikörpern oder von histologischen Schäden wie virale Inklusionen in einer Biopsieprobe gestellt werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Initialtherapie

Erwachsene: bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, 5 mg pro kg als i.v. Infusion während einer Stunde alle 12 Stunden (10 mg pro kg/Tag) während 14 bis 21 Tagen.

Erhaltungstherapie

Erwachsene: bei Patienten, bei welchen das Immunsystem nicht wiederhergestellt ist und infolgedessen ein Rückfall-Risiko besteht, kann eine Dosis von 6 mg pro kg/Tag während 5 Tagen pro Woche verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance die in folgender Tabelle angegebenen Dosen:

Kreatinin-   Initial-Dosis        Erhaltungs-Dosis  
Clearance    (mg/kg)              (mg/kg)           
(ml/min)                                            
≥70 ml       5,0 (2× täglich)     5,0 (1× täglich) 
50–69        2,5 (2× täglich)     2,5 (1× täglich)  
25–49        2,5 (1× täglich)     1,25 (1× täglich) 
10–24        1,25 (1× täglich)    0,625 (1× täglich)
<10          1,25 (3× wöchent-    0,625 (3× wöchent-
             lich nach der        lich)             
             Hämodialyse)                           

Die Kreatinin-Clearance errechnet sich wie folgt:

Männer

ClKreat = [(140 – Alter in Jahren) × Körpergewicht kg] : (72 × 0,011 × Serumkreatinin mmol/l).

Frauen

ClKreat = 0,85 × Wert für Männer.

Da bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte das Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance sorgfältig kontrolliert werden.

Daten von Dialysepatienten weisen darauf hin, dass die Ganciclovir-Plasmaspiegel nach erfolgter Hämodialyse um etwa 50% erniedrigt sind.

Patienten mit Leukopenie, schwerer Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie

Granulozytopenie (Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie wurden bei mit Ganciclovir behandelten Patienten beobachtet.

Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25’000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cymevene nicht geprüft.

Da ältere Patienten häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, sollte Ganciclovir unter besonderer Berücksichtigung ihrer Nierenfunktion verabreicht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Kinder

Ganciclovir ist für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wegen fehlender klinischer Erfahrungen bisher nicht zugelassen worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Applikationsart

Nicht als rasche intravenöse Injektion verabreichen, da die Toxizität von Cymevene durch übermässige Plasmakonzentrationen verstärkt werden kann.

Die intramuskuläre oder subkutane Anwendung kann wegen des hohen pH-Wertes (9–11) der Cymevene-Lösung eine schwere Reizung der Gewebe bewirken.

Kontraindikationen

Cymevene ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ganciclovir, Valganciclovir oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels.

Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Cymevene und der von Aciclovir und Valaciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer gekreuzten Überempfindlichkeitsreaktion kommen.

Bei Neutropenie unter 500/µl und/oder bei Thrombopenie unter 25’000/µl darf Cymevene nicht verabreicht werden.

Während der Schwangerschaft, der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen, ist Cymevene kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ganciclovir darf wegen seiner relativ hohen Toxizität nur bei schweren CMV-Infektionen und nicht bei anderen Viruserkrankungen eingesetzt werden. Das Pflegepersonal sollte beim Umgang mit Ganciclovir als potenziellem Karzinogen besondere Vorsicht walten lassen.

In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen und karzinogen erwiesen. Cymevene ist daher beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann (siehe «Sonstige Hinweise»). Es ist auch wahrscheinlich, dass Cymevene eine vorübergehende oder dauernde Hemmung der Spermatogenese verursachen kann (siehe «Präklinische Daten», «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine Neutropenie (unter 1000/mm³) tritt bei 38% der mit Cymevene behandelten Patienten auf und wird im Allgemeinen während der ersten oder zweiten Woche der Initialtherapie und vor Verabreichung einer kumulativen Dosis von 200 mg/kg beobachtet. Meistens normalisiert sich die Zahl der Leukozyten innert 3 bis 7 Tagen nach Absetzen der Therapie oder nach Reduktion der Dosis. Da kein Zusammenhang zwischen Häufigkeit der Neutropenie und Leukozytenzahl vor der Behandlung festgestellt wurde, kann dieses Risiko nicht vorausgesehen werden. Trotzdem ist bei Patienten mit vorausgegangener neutropenischer Reaktion auf andere Arzneimittel Vorsicht geboten.

Eine Thrombopenie (unter 50’000/mm³) wird bei 19% der Patienten beobachtet. Diese Toxizität tritt eher bei Patienten auf, die mit Immunsuppressiva behandelt wurden, als bei Aids-Patienten. Das Risiko einer Thrombopenie ist höher, wenn die initiale Thrombozytenzahl geringer als 100’000/mm³ ist.

Bei mit Cymevene behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie damit sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25’000 Zellen/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, während der Therapie das grosse Blutbild und die Thrombozytenzahl zu überwachen.

Die Nierenfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Krampfanfälle beobachtet. Deshalb sollte Cymevene nur gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sowohl Zidovudin als auch Cymevene können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Manche Patienten vertragen unter Umständen keine gleichzeitige volldosierte Therapie mit diesen beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).

Da die Plasmakonzentrationen von Didanosin während einer Begleittherapie mit Cymevene ansteigen können, müssen die Patienten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Eine gleichzeitige Behandlung mit Cymevene und Arzneimitteln, die als myelosuppressiv bekannt sind oder die Nierenfunktion beeinträchtigen können, kann zu verstärkten toxischen Wirkungen führen (siehe «Interaktionen»).

Da Cymevene durch die Nieren ausgeschieden wird, sollte während der Behandlung eine ausreichende Hydratation gewährleistet werden.

Die Lösungen von Cymevene haben einen hohen pH-Wert (9–11) und können eine Phlebitis und/oder einen Schmerz am Ort der Infusion verursachen. Deshalb soll in Venen mit genügender Durchblutung injiziert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurden die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Cymevene nicht geprüft, so dass eine Verabreichung mit Vorsicht und unter besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion erfolgen sollte.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir bei pädiatrischen Patienten einschliesslich der Behandlung von kongenitalen oder neonatalen CMV-Infektionen wurde nicht ermittelt. Die Anwendung von Ganciclovir in der Pädiatrie erfordert wegen des langfristigen kanzerogenen und reproduktionstoxikologischen Potenzials äusserste Vorsicht. Der mögliche Nutzen der Behandlung sollte die Risiken rechtfertigen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Vorsichtsmassnahmen für die Herstellung der Ganciclovir-Lösung

Die Ganciclovir-Lösung muss wegen des hohen pH-Wertes (9–11) und des kanzerogenen Potentials mit Vorsicht zubereitet werden. Die Verwendung von Gummihandschuhen sowie Schutzbrillen wird empfohlen.

Im Falle eines zufälligen Kontaktes mit dem Produkt ist die Haut oder die Schleimhaut, welche mit dem Produkt in Kontakt kam, sorgfältig mit Wasser und Seife zu reinigen; die Augen sind während 15 Minuten mit Wasser zu spülen. Im Weiteren werden für Cymevene Vorsichtsmassnahmen wie bei Zytostatika empfohlen.

Interaktionen

Interaktionen mit intravenösem Ganciclovir

Ganciclovir wird nur zu 1–2% an Plasmaproteine gebunden. Aus diesem Grund werden keine Interaktionen durch Verdrängung an den Bindungsstellen erwartet.

Didanosin

Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei Verabreichung mit Ganciclovir (sowohl intravenös als auch oral) durchgängig erhöht. Bei oralen Dosen Ganciclovir von 3 bzw. 6 g pro Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 84–124% beobachtet; ebenso wurde bei intravenösen Dosen von 5 bzw. 10 mg pro kg/Tag ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38% bis 67% beobachtet. Dieser Anstieg lässt sich nicht mit einem kompetitiven Mechanismus um die renal-tubuläre Sekretion erklären, da die prozentual ausgeschiedene Menge an Didanosin zunahm. Dieser Anstieg könnte entweder auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit oder einen verminderten Metabolismus zurückgeführt werden. Es fand sich kein klinisch signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Jedoch sollten die Patienten wegen des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Didanosin in Gegenwart von Ganciclovir engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Imipenem-Cilastatin

Bei Patienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin einnahmen, sind Krampfanfälle beobachtet worden. Diese Arzneimittel sollten deshalb nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mycophenolatmofetil

Aufgrund der Ergebnisse einer Studie mit Einmalverabreichung der empfohlenen Dosierung von oralem Mycophenolatmofetil (MMF) und i.v. Ganciclovir und wegen der bekannten Wirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von MMF und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen (die um die renal-tubuläre Sekretion konkurrieren können) zu einem Anstieg des phenolischen Glucuronids von Mycophenolsäure (MPAG) und der Ganciclovir-Konzentration führen kann. Es ist keine erhebliche Veränderung der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA) zu erwarten und eine Anpassung der MMF-Dosierung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir erhalten, sind die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir zu beachten und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.

Da sowohl MMF als auch Ganciclovir zu Neutropenie und Leukopenie führen können, sollten die Patienten auf verstärkt auftretende Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Arzneimittelinteraktionen mit oralem Ganciclovir

Probenecid

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition (40%) führte. Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die gleichzeitig Probenecid und Cymevene erhalten, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.

Zidovudin (AZT)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zidovudin und oralem Ganciclovir kam es zu einem geringfügigen (19%), aber statistisch signifikanten Anstieg der AUC von Zidovudin. Ausserdem kam es bei Verabreichung mit Zidovudin zu einem – allerdings statistisch nicht signifikanten – Trend zu niedrigeren Ganciclovir-Konzentrationen (17%). Da jedoch sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir eine Neutropenie und Anämie verursachen können, könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zalcitabin

Zalcitabin erhöhte die AUC0–8 von oralem Ganciclovir um 13%. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Veränderungen bei einem der anderen untersuchten pharmakokinetischen Parameter. Ausserdem waren keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zalcitabin in Anwesenheit von oralem Ganciclovir zu verzeichnen; es wurde lediglich ein geringfügiger Anstieg der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante beobachtet.

Stavudin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Stavudin und Ganciclovir wurde keine statistisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet.

Trimethoprim

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Trimethoprim verringerte sich die renale Clearance von oralem Ganciclovir statistisch signifikant um 16,3%. Dabei kam es gleichzeitig zu einer statistisch signifikanten Abnahme der terminalen Eliminationsgeschwindigkeit und einer entsprechenden Zunahme der Halbwertzeit um 15%. Diese Veränderungen sind jedoch klinisch wahrscheinlich nicht signifikant, da AUC0–8 und Cmax nicht beeinflusst wurden. Die einzige statistisch signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Trimethoprim bei gleichzeitiger Verabreichung von Ganciclovir war ein Anstieg von Cmin. Dieser Anstieg ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht signifikant und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Cyclosporin

Wenn die Minimalkonzentrationen von Cyclosporin verglichen wurden, fand sich kein Hinweis darauf, dass die Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir die Pharmakokinetik von Cyclosporin beeinflussen könnte. Jedoch wurde nach Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir ein Anstieg des maximalen Serumkreatininspiegels beobachtet.

Andere potenzielle Arzneimittelinteraktionen

Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen (wie Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombination, Nukleosidanaloga und Hydroxyharnstoff).

Da Ganciclovir über die Nieren ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik») kann die Toxizität auch verstärkt werden, wenn Cymevene gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die renale Clearance von Ganciclovir verringern und damit dessen Konzentration im Körper erhöhen könnten. Die renale Clearance von Ganciclovir könnte durch zwei Mechanismen gehemmt werden: (a) durch Nephrotoxizität, verursacht durch Wirkstoffe wie z.B. Cidofovir und Foscarnet, und (b) durch kompetitive Hemmung der aktiven tubulären Sekretion in der Niere, verursacht z.B. durch andere Nukleosidanaloga.

Diese Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig mit Ganciclovir angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Angaben zur Anwendung von Cymevene bei schwangeren Frauen vor. Ganciclovir passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.

Schwangerschaft

Da Verdacht auf kongenitale Missbildungen besteht, ist das Präparat während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen.

Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Cymevene und für mindestens 90 Tage danach, Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir in die Muttermilch übertritt. Die Möglichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Daher muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Bei Anwendung von Cymevene wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen können bei Patienten auftreten, die mit Ganciclovir behandelt werden. Einige dieser Wirkungen können von der zugrunde liegenden Krankheit herrühren.

Auffälligste und dosislimitierende Nebenwirkung ist eine reversible Neutropenie (Neutrophilenzahl: <1000/µl) in 38% der Fälle und eine Thrombopenie (Thrombozytenzahl: <50’000/µl) in 19% der Fälle. Anämie und Zustände mit Eosinophilie treten gelegentlich auf.

Wegen der Häufigkeit der Leukopenie wird empfohlen, die Leukozytenzahl während der ersten 14 Tage der Behandlung jeden zweiten Tag zu kontrollieren. Bei den Patienten, die nach früherer Verabreichung von Cymevene eine Leukopenie gezeigt haben oder bei denen die Leukozytenzahl vor der Behandlung weniger als 2000/mm³ beträgt, sollte das Blutbild jeden Tag kontrolliert werden.

Infektionen

Infektionen, Sepsis.

Blut- und Lymphsystem

Anämie, Eosinophilie, hypochrome Anämie, Leukopenie, Knochenmarkaplasie, Panzytopenie, Thrombozytopenie und Splenomegalie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erhöhung des Kreatinins, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, verringerter oder erhöhter Blutzuckerspiegel, Hypokaliämie, Erhöhung der Laktat-Dehydrogenase, SGOT-Erhöhung und SGPT-Erhöhung.

Nervensystem

Gelegentlich: Verwirrung, Krämpfe, Schwindel, Kopfschmerzen, Denkstörungen, Demenz, Depressionen, Halluzinationen, Parästhesien, Psychosen, Schläfrigkeit, Benommenheit, Stupor.

Selten: Unruhe, Amnesie, Angst, Ataxie, Schlaflosigkeit, manische Reaktionen, Nervosität, Schwitzen.

Es wurden zudem abnormale Träume und Gedanken, abnormaler Gang, Koma, Mundtrockenheit, Euphorie, Hypästhesie und Tremor gemeldet.

Agitiertheit, emotionale Labilität, Hyperkinesie, Libidoverlust, Myoklonus, Neuropathie und Krampfanfälle.

Augen

Sehstörungen, Amblyopie, Erblindung, Konjunktivitis, Augenschmerzen, Glaukom, Netzhautablösung, Retinitis und Glaskörperstörungen wurden gemeldet.

Ohr und Innenohr

Selten: Schwerhörigkeit.

Daneben wurden Taubheit, Ohrenschmerzen und Tinnitus gemeldet.

Herz

Gelegentlich wurden Hypotension, Hypertension und Tachykardien beobachtet.

Selten traten pektanginöse Schmerzen, Synkopen, Myokardinfarkt und Arrhythmien auf.

Gefässe

Gelegentlich wurden Hämorrhagien beobachtet.

Selten traten Thrombophlebitiden auf.

Daneben traten tiefe Venenthrombosen, Phlebitis und Vasodilatation auf.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Asthmaähnliche Beschwerden, Husten, Nasenbluten.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit und Erbrechen, Diarrhöe, Anorexie, Blutungen und abdominale Schmerzen.

Selten: Rachenschmerzen, Völlegefühl, Verstopfung und Hämatemesis.

Es wurden zudem Dyspepsie, Dysphagie, Aufstossen, Stuhlinkontinenz, Blähungen, Geschwüre im Mund, Pankreatitis und Veränderungen im Bereich der Zunge gemeldet. Erhöhte Amylase und Lipase, Ösophagitis und Gastritis.

Leber und Galle

Gelegentlich: Erhöhung der SGOT und der Bilirubinwerte.

Selten: Erhöhung der SGPT, veränderte Leberfunktionswerte, Hepatitis und Ikterus.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus und Urtikaria.

Selten: Alopezie und Photosensibilitätsreaktionen.

In Einzelfällen wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet.

Daneben wurden Akne, Herpes simplex, makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Schwitzen, Zellulitis und Hauttrockenheit gemeldet.

Muskelskelettsystem

Myalgie und Myastenie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen und Beinkrämpfe.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Anstieg des Reststickstoffs und des Plasmakreatinins durch verringerte Kreatinin-Clearance, insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung, Hyponatriämie.

Selten: Hämaturie, unwillkürliches Wasserlassen.

Es wurden Einzelfälle von renal tubulärer Azidose beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen, verringerte Kreatinin-Clearance, erhöhter Harnstoff-Stickstoff-Gehalt im Blut (BUN), Niereninsuffizienz, Pollakisurie, und Harnwegsinfektion und Änderung der Miktionsfrequenz.

Reproduktionssystem und Brust

Impotenz, Brustschmerz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Erweiterter Abdominalumfang, Appetitlosigkeit, Veränderung des Geschmacksinns, Asthenie, Brustschmerz, Frösteln, Ödem, Fieber, Kopfschmerzen, Migräne, Unwohlsein, Schmerz und Gewichtsverlust.

An der Injektionsstelle: Abszess, Ödem, Blutung, Entzündung, Schmerz und Phlebitis.

Aufgrund der tierexperimentellen Studien ist es wahrscheinlich, dass Ganciclovir eine vorübergehende oder permanente Hemmung der Spermatogenese bewirkt. Diese Untersuchungen deuten darauf hin, dass eine negative Beeinflussung der Fertilität beim Mann auftreten kann. Deshalb darf der Mann während der Behandlung mit Cymevene kein Kind zeugen, und bei Frauen ist eine Schwangerschaftsverhütung erforderlich.

Erfahrungen aus klinischen Studien

Erfahrungen mit Valcyte

Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von Ganciclovir bekannt sind, sind daher auch für Valcyte zu erwarten. Alle in den klinischen Studien mit Valcyte beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden zuvor bei Ganciclovir beobachtet.

Behandlung der CMV-Retinitis bei Aids-Patienten

Die Sicherheitsprofile von Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir waren während 28 Tagen einer randomisierten Studienphase (21 Tage Induktionsdosis und 7 Tage Erhaltungsdosis) bei 79 Patienten pro Gruppe vergleichbar. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhöe, Neutropenie und Fieber. In der mit oralem Valganciclovir behandelten Gruppe gaben mehr Patienten Diarrhöe, orale Candidiasis, Kopfschmerzen und Müdigkeit an, in der Gruppe mit intravenösem Ganciclovir mehr Patienten Übelkeit und unerwünschte Wirkungen an der Injektionsstelle (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Prozentsatz der Patienten mit ausgewählten unerwünschten Wirkungen während der randomisierten Studienphase (erste 28 Behandlungstage)

Nebenwirkung         Valganciclovir-  Intravenöse   
                     Gruppe           Ganciclovir-  
                     n= 79            Gruppe        
                                      n= 79         
Diarrhöe             16%              10%           
Orale Candidiasis    11%              6%            
Kopfschmerzen        9%               5%            
Müdigkeit            8%               4%            
Übelkeit             8%               14%           
Phlebitis und                                       
 Thrombophlebitis    –                6%            

Tabelle 2 zeigt die unerwünschten Wirkungen ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung. Diese Informationen basieren auf zwei klinischen Studien (n= 370), in denen Patienten mit CMV-Retinitis Valcyte in einer Dosierung von zweimal täglich 900 mg als Induktionstherapie während höchstens 3 Wochen oder einmal täglich 900 mg als Erhaltungstherapie erhielten. Ungefähr 50% dieser Patienten erhielten als Erhaltungstherapie Valganciclovir länger als 9 Monate (die Höchstdauer betrug 30 Monate).

Die am häufigsten (>1%) während der Initial- und Erhaltungstherapie mit Valganciclovir bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die als schwerwiegend oder lebensbedrohlich eingeschätzt wurden, waren Neutropenie (12,5%), Anämie (7,5%), Thrombozytopenie (2%), Panzytopenie (1,5%), Leukopenie (1,5%) und Störungen der Leberfunktion (1%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – die bei den Patienten aus diesen beiden klinischen Studien (n= 370) unter der Behandlung mit Valcyte angegeben wurden, waren Diarrhöe (38%), Fieber (26%), Übelkeit (25%), Neutropenie (24%) und Anämie (22%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – waren Diarrhöe (4,3%), Fieber (4,6%), Neutropenie (11,6%), Anämie (7,8%), Thrombozytopenie (2,2%), Pneumonie (2,7%), Pneumocystis carinii Pneumonie (3,0%) und Netzhautablösung (3,2%). Die gesamthafte prozentuale Inzidenz der lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – war gering, mit einzig der Anämie (2,1%), die eine Häufigkeit von ≥2% aufwies. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung des Schweregrads – die vom Prüfarzt als durch die Behandlung mit Valcyte bedingt (nicht wahrscheinlich, möglich oder wahrscheinlich) angesehen wurden, waren Neutropenie (21%), Anämie (14%), Diarrhöe (13%) und Übelkeit (9%).

Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit einer CMV-Retinitis innerhalb von klinischen Studien mit Valganciclovir auftraten

                         Patienten mit CMV-Retinitis
                         Valganciclovir             
Unerwünschte Wirkungen   n= 370                     
nach einzelnen Organ-    %                          
systemen                                            
Gastrointestinaltrakt                               
Diarrhöe                 38                         
Übelkeit                 25                         
Orale Candidiasis        20                         
Erbrechen                20                         
Bauchschmerzen           13                         
Oberbauchschmerzen       6                          
Obstipation              6                          
Gesamtorganismus                                    
Fieber                   26                         
Müdigkeit                20                         
Kopfschmerzen            18                         
Influenza                9                          
Gewichtsabnahme          9                          
Verminderter Appetit     8                          
Rückenschmerzen          8                          
Dehydratation            6                          
Anorexie                 5                          
Kachexie                 5                          
Beinödeme                5                          
Blut- und Lymphsystem                               
Neutropenie              24                         
Anämie                   22                         
Thrombozytopenie         5                          
Haut und Anhangsgebilde                             
Dermatitis               18                         
Nachtschweiss            7                          
Pruritus                 6                          
Atemwege                                            
Husten                   16                         
Pharyngitis/                                        
 Nasopharyngitis         12                         
Infektion im oberen                                 
 Respirationstrakt       9                          
Dyspnöe                  9                          
Pneumonie                7                          
Bronchitis               6                          
Pneumocystis-carinii-                               
 Pneumonie               6                          
Husten mit Auswurf       5                          
Zentrales und peripheres Nervensystem               
Schlafstörungen          14                         
Schwindel                9                          
Depression               9                          
Periphere Neuropathie    7                          
Parästhesie              6                          
Tremor                   2                          
Sinnesorgane                                        
Makuläre Ödeme           4                          
Netzhautablösung         13                         
Sinusitis                10                         
Verschwommensehen        6                          
Bewegungsapparat                                    
Arthralgie               6                          
Urogenitaltrakt                                     
Dysurie                  2                          
Harnwegsinfektion        5                          
Leber- und Gallenstörungen                          
Leberfunktionsstörungen  3                          

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die vom Hersteller als durch die Behandlung mit Valcyte bedingt angesehen wurden, in diesen beiden klinischen Studien (n= 370) mit einer Häufigkeit von weniger als 5% angegeben wurden und in den beiden Tabellen oben nicht angegeben sind, sind im Folgenden aufgeführt:

Blut- und Lymphsystem: Leukopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, aplastische Anämie.

Urogenitaltrakt: Verminderte Kreatinin-Clearance.

Infektionen: Mit einer Knochenmarkdepression und Beeinträchtigung des Immunsystems einhergehende Ereignisse wie lokale und systemische Infektionen und Sepsis.

Blutungskomplikationen: Potenziell lebensbedrohliche Blutung im Zusammenhang mit Thrombozytopenie.

Zentrales und peripheres Nervensystem: Krampfanfälle, Psychose, Halluzinationen, Verwirrtheit, Erregungszustand.

Gesamtorganismus: Überempfindlichkeit gegenüber Valganciclovir.

Die unter Valganciclovir angegebenen Laborwertveränderungen aus den beiden klinischen Studien (n= 370) sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Laborwertveränderungen

Laborwertveränderungen   Patienten mit CMV-Retinitis
                         Valganciclovir             
                         n= 370                     
Neutropenie: ANC/µl                                 
<500                     16%                        
500–<750                 17%                        
750–<1000                17%                        
Anämie: Hämoglobin g/dl                             
<6,5                     7%                         
6,5–<8,0                 10%                        
8,0–<9,5                 14%                        
Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl                   
<25’000                  3%                         
25’000–<50’000           5%                         
50’000–<100’000          21%                        
Serumkreatinin mg/dl                                
>2,5                     2%                         
>1,5–2,5                 11%                        

Post-Marketing-Erfahrungen

Erfahrungen mit Ganciclovir und/oder Valganciclovir

Unerwünschte Wirkungen von intravenösem und oralem Ganciclovir aus Spontanmeldungen in der Post-Marketing-Phase, die in keinem der obigen Abschnitte erwähnt sind und für die ein kausaler Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann, sind im Folgenden aufgeführt. Da Valcyte schnell und extensiv zu Ganciclovir umgewandelt wird, könnten solche unerwünschte Wirkungen auch mit Valcyte auftreten:

Anaphylaxie,

Fertilitätsstörungen bei Männern,

akutes Nierenversagen, Oligurie, Anurie,

in Einzelfällen wurde über eine Verminderung der Prothrombinspiegel berichtet.

Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valcyte und Ganciclovir beobachtet wurden.

Überdosierung

Erfahrungen bei Überdosierung mit intravenösem Ganciclovir

Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor.

In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Wirkungen angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Wirkungen auf:

Hämatotoxizität: Panzytopenie, Knochenmarkdepression, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie;

Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung;

Nierentoxizität: Verschlimmerung einer Hämaturie bei einem Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte;

Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhöe, Erbrechen;

Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.

Ausserdem erlitt ein erwachsener Patient, der mittels intravitrealer Injektion ein zu hohes Volumen an Ganciclovir-Infusionslösung erhielt, einen vorübergehenden Sehverlust und einen Verschluss der zentralen Netzhautarterie als Folge des durch das injizierte Flüssigkeitsvolumen erhöhten intraokularen Drucks.

Hämodialyse und Hydratation können bei Patienten, die eine Überdosis orales Ganciclovir erhalten haben, zur Senkung der Plasmaspiegel wirksam sein (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Erfahrungen bei Überdosierung mit Valganciclovir

Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehrtägiger Verabreichung einer Dosis, die um mindestens das 10fache höher war als entsprechend dem Schweregrad der Niereninsuffizienz (verminderte Kreatinin-Clearance) des Patienten empfohlen wird, eine letale Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise auch zu einer stärkeren Nierentoxizität führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen – Dialyse-Patienten»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ganciclovir ist ein synthetisches Nucleosid-Analog von 2’-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpes-Viren in vitro und in vivo hemmt.

In CMC-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass diese Reaktion in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 bzw. zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.

Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmung der viralen DNS-Synthese durch zwei Mechanismen bedingt:

a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und

b) Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.

Antivirale Aktivität

Das Spektrum empfindlicher Viren beim Menschen umfasst das humane Zytomegalievirus (HCMV), die Herpes-Simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr Virus (EBV), das Varicella-Zoster Virus (VZV) und das Hepatitis-B Virus.

Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 µM (0,02 µg/ml) bis 14,32 µM (3,58 µg/ml).

Virusresistenz

Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, und/oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, welche bei der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen können und umgekehrt.

Therapie der CMV-Retinitis

Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% bzw. 15,3% der Isolate nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.

Klinische Wirksamkeit

Therapie der CMV-Retinitis

Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Tabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm³. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.

Tabelle 4: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie WV15376

                                  Cymevene   Valcyte
                                  i.v.              
Bestimmung der Progression        n= 80      n= 80  
der CMV-Retinitis in der                            
vierten Woche                                       
Progression                       7          7      
Keine Progression                 63         64     
Tod                               2          1      
Behandlungsabbruch wegen                            
unerwünschter Wirkungen           1          2      
Nicht zur Kontrolle erschienen    1          1      
CMV bei Erhebung der Ausgangs-                      
werte nicht bestätigt oder                          
Fotografien bei Erhebung der                        
Ausgangswerte nicht auswertbar    6          5      

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis

Bezüglich der Wirksamkeit von Valcyte bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine klinischen Vergleichsdaten vor, da Valcyte sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir (Valcyte) ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene). Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.

Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (180) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 219 (126) Tage.

Obschon keine direkten Vergleichsdaten vorliegen, kann mit Valcyte eine systemische Exposition mit Ganciclovir erreicht werden, die der vergleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von intravenösem Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlung der CMV-Retinitis als wirksam erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass die AUC von Ganciclovir mit der Zeit bis zur Progression einer CMV-Retinitis korreliert.

Pharmakokinetik

Wegen der relativ hohen Toxizität liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei gesunden Probanden vor. Die Angaben stammen daher ausschliesslich von Patienten.

Absorption

Die systemische Exposition (AUC0–24) nach einmaliger 1-stündiger intravenöser Infusion von 5 mg/kg Ganciclovir bei HIV+/CMV+ Patienten oder bei erwachsenen Aids-Patienten reichte von 21,4 ± 3,1 (n= 16) bis 26,0 ± 6,06 µg × h/ml (n= 16). Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ) betrugen in dieser Patientenpopulation 7,59 ± 3,21 (n= 10), 8,27 ± 1,02 (n= 16) bis 9,03 ± 1,42 (n= 16) µg/ml.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Im Fliessgleichgewicht lagen die Werte für das Verteilungsvolumen zwischen 0,536 ± 0,078 (n= 15) und 0,870 ± 0,116 (n= 16) l/kg. Bei 2 Patienten, die alle 8 Stunden oder alle 12 Stunden 2,5 mg/kg Ganciclovir erhielten, lagen die 0,25–5,67 Stunden nach der Medikation bestimmten Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis zwischen 0,50 und 0,68 µg/ml und machten 24%–67% der entsprechenden Plasmakonzentration aus. Die Verteilung in den verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten ist beim Menschen nicht genau bekannt. Autopsien haben gezeigt, dass Ganciclovir sich in den Nieren konzentriert und in geringeren Mengen in Leber, Lunge und Hoden aufgefunden wird. Die Plasmaproteinbindung betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 bis 51 µg/ml 1%–2%.

Metabolismus/Elimination

Ganciclovir wird überwiegend unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion renal ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden 89,6 ± 5,0% (n= 4) der intravenös verabreichten Ganciclovir-Dosis unverändert im Urin nachgewiesen. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion betrug die systemische Clearance 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n= 15) bis 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n= 6) und die renale Clearance 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n= 15) bis 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n= 20); dies entspricht 90%–101% der verabreichten Ganciclovir-Dosis. Die Halbwertzeit betrug bei nierengesunden Probanden 2,73 ± 1,29 (n= 6) bis 3,98 ± 1,78 Stunden (n= 8).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Nierenschädigungen kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.

Krea-    Anzahl   AUC (0–     Cmax        t½ (h)    
tinin-   Pro-     unendl.)    (µg/ml)               
Clea-    banden   (µg ×                             
rance             h/ml)                             
(ml/min)                                            
>70      8        27,8±7,0    5,56±1,61   3,46±0,66 
51–70    6        50,5±23,2   6,88±2,54   4,85±1,36 
21–50    6        99,7±54,8   7,08±1,62   10,2±4,4  
11–20    6        252±63      8,54±1,20   21,8±5,2  

Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten nach Lebertransplantation

Die Pharmakokinetik von Valganciclovir bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n= 28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war mit derjenigen vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.

Dialysepatienten

Eine Hämodialyse senkt die Plasmakonzentrationen von Ganciclovir sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung um etwa 50% (siehe «Überdosierung»).

Während einer intermittierenden Hämodialyse lagen die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir zwischen 42 bis 92 ml/min, so dass sich eine intradialytische Halbwertszeit von 3,3 bis 4,5 Stunden ergab. Bei einer Dauerdialyse waren die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir niedriger (4,0 bis 29,6 ml/min), es kam aber im Dosisintervall zu einer höheren Ausscheidung von Ganciclovir. Bei intermittierender Hämodialyse lag der bei einer einzelnen Dialysesitzung entfernte Anteil von Ganciclovir bei 50% bis 63%.

Neugeborene

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde bei 27 Neugeborenen im Alter von 2 bis 49 Tagen nach intravenöser Verabreichung von 4 mg/kg (n= 14) und 6 mg/kg (n= 13) untersucht. Die mittlere Cmax betrug bei der niedrigen und hohen Dosierung 5,5 ± 6 µg/ml beziehungsweise 7,0 ± 1,6 µg/ml. Die Mittelwerte für das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (0,7 l/kg) und die systemische Clearance (3,15 ± 0,47 ml/min/kg bei 4 mg/kg und 3,55 ± 0,35 ml/min/kg bei 6 mg/kg) waren denen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion vergleichbar.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde auch bei 10 Kindern mit normaler Nierenfunktion im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Ganciclovir waren nach intravenöser (5 mg/kg) Einmal- und Mehrfachgabe (alle 12 Stunden) gleich. Die Exposition, bestimmt als mittlere AUCunendl. an Tag 1 und 14, betrug 19,4 ± 7,1 beziehungsweise 24,1 ± 14,6 µg × h/ml, die entsprechenden Cmax-Werte betrugen 7,59 ± 3,21 (Tag 1) und 8,31 ± 4,9 µg/ml (Tag 14). Dieser Expositionsbereich ist dem vergleichbar, der bei Erwachsenen beobachtet wurde. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht betrug nach einer Einmaldosis an Tag 1 und am Ende der Verabreichungszeit wiederholter Dosen (Tag 14) 0,68 ± 0,20 l/kg. Die systemische Clearance betrug an den gleichen Tagen in dieser Studie 4,66 ± 1,72 (Tag 1) und 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (Tag 14). Die entsprechenden Mittelwerte für die renale Clearance (0–12 h) betrugen an Tag 1 3,49 ± 2,40 und an Tag 14 3,49 ± 1,19 ml/min/kg. Die entsprechenden Mittelwerte für die Halbwertzeit betrugen 2,49 ± 0,57 (Tag 1) und 2,22 ± 0,76 Stunden (Tag 14). Die Pharmakokinetik von Ganciclovir in dieser Studie entsprach derjenigen bei Neugeborenen und Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bei Erwachsenen über 65 Jahren wurden keine Studien durchgeführt.

Präklinische Daten

Toxizität/Mutagenität/Karzinogenität

Bei der in präklinischen Studien beobachteten Toxizität handelt es sich um irreversible Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um – reversible – Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose der Schleimhautzellen).

In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen, embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst die männliche Fertilität) ist und die weibliche Fertilität beeinträchtigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ganciclovir präzipitiert in Paraben-haltigen Lösungen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Auflösung der Trockensubstanz ist die Lösung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren und innert 12 Stunden zu verbrauchen. Die verdünnte Infusionslösung ist im Kühlschrank (2–8 °C) aufzubewahren und innert 24 Stunden zu verbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel (Trockensubstanz) nicht über 30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Aufgrund des kanzerogenen und mutagenen Potenzials von Cymevene ist bei der Handhabung Vorsicht geboten. Inhalation oder direkter Kontakt der Trockensubstanz oder direkter Kontakt der rekonstituierten Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten sind zu vermeiden. Cymevene Lösungen sind alkalisch (pH-Wert von ungefähr 11). Die Verwendung von Gummihandschuhen und Schutzbrille wird empfohlen. Im Falle eines Haut- oder Schleimhautkontakts sofort gründlich mit Wasser und Seife spülen; bei Augenkontakt nur mit Wasser gründlich spülen, während 15 Minuten.

Stammlösung: Den Inhalt einer Durchstechflasche mit lyophilisiertem Cymevene (500 mg) in 10 ml aqua ad injectabilia durch kräftiges Schütteln auflösen. Klarheit der Stammlösung kontrollieren. Bakteriostatisches aqua ad injectabilia mit Parabenen darf nicht verwendet werden, da es mit dem sterilen lyophilisierten Wirkstoff von Cymevene inkompatibel ist und einen Niederschlag verursachen kann. Bei Raumtemperatur ist diese Lösung während 12 Stunden stabil. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Infusionslösung: Das benötigte Volumen der Stammlösung (50 mg/ml) entnehmen und zur Infusionslösung (gewöhnlich 100 ml, deren Konzentration nicht höher als 10 mg/ml sein sollte) für die Verabreichung während einer Stunde zugeben. Folgende Infundibilia sind kompatibel mit Cymevene: physiologisches NaCl, Glukose 5%, Ringer, Ringer-Laktat. Die Infusionslösung ist innert 24 Stunden nach der Zubereitung zu verbrauchen und sollte im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden (nicht einfrieren).

Zulassungsnummer

49188 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Februar 2006.

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