Azithromycin Sandoz Filmtabl 500 Mg 3 Stk

Azithromycin Sandoz Filmtabl 500 Mg 3 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Azithromycinum (ut A. dihydricum).

Hilfsstoffe

Azithromycin Sandoz Filmtabletten:

Excipiens pro compresso obducto.

Azithromycin Sandoz Pulver zur Herstellung einer Suspension:

Saccharum, Aromatica: Ethylvanillinum et alia, excipiens ad pulverem.

5 ml zubereitete Suspension enthalten 3,92 g Zucker.

Hinweis für Diabetiker: Der Zuckergehalt der Suspension muss berücksichtigt werden, wenn Azithromycin Sandoz Suspension für Diabetiker verschrieben wird.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

1 Filmtablette (mit Bruchrille) enthält 250 mg bzw. 500 mg Azithromycin (ut. A. dihydricum).

Pulver zur Herstellung einer Suspension

5 ml zubereitete Suspension enthalten 200 mg Azithromycin (ut. A. dihydricum). Azithromycin Pulver zur Herstellung einer Suspension ist ein trockenes Pulver, das nach Zubereitung mit Wasser eine crème-weisse bis leicht gelbliche Suspension mit Bananenaroma ergibt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Azithromycin ist bei den folgenden Infektionen, die durch empfindliche Mikroorganismen hervorgerufen werden, indiziert:

  • bei Infektionen des unteren Respirationstraktes: akute Exacerbation der chronischen Bronchitis, ambulant erworbene, leichte bis mittelschwere Pneumonie, die durch Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis hervorgerufen werden und die sich für eine orale Therapie eignen
  • bei Infektionen des oberen Respirationstraktes einschliesslich Sinusitis, Tonsillitis und Pharyngitis (Penicillin ist üblicherweise das Arzneimittel der Wahl zur Behandlung einer Streptococcus pyogenes-Pharyngitis und schliesst eine Prophylaxe des rheumatischen Fiebers mit ein). Azithromycin ist im Allgemeinen gegen Streptokokken im Oropharynx wirksam, jedoch sind Untersuchungsresultate, welche die Wirksamkeit von Azithromycin bei der anschliessenden Verhütung des rheumatischen Fiebers belegen, zur Zeit nicht vorhanden
  • bei der Otitis media
  • bei Haut- und Wundinfektionen
  • bei nicht-gonorrhoischer Urethritis und Cervicitis hervorgerufen durch Chlamydia trachomatis. Eine gleichzeitige Infektion mit Gonokokken oder Treponema pallidum sollte ausgeschlossen werden, da diese Erreger nicht beeinflusst werden.
  • Prophylaxe der intrazellulären Mycobacterium avium-Komplex-Infektion (MAK) bei HIV infizierten Patienten über 12 Jahren, die weniger als 100 CD4-Lymphozyten/µl haben.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Azithromycin Sandoz soll einmal täglich eingenommen werden.

Die Azithromycin Sandoz Filmtabletten können zur Erleichterung der Einnahme geteilt werden, nicht aber zur Verwendung einer halben Einheit.

Die Einnahme der zubereiteten Suspension erfolgt mit Hilfe einer Dosierspritze, die der Packung beiliegen.

Azithromycin Sandoz Filmtabletten und Suspension müssen nüchtern, d.h. mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen eingenommen werden.

Übliche Dosierung

a) Erwachsene

Alle Indikationen mit Ausnahme von Chlamydia trachomatis Infektionen und MAK-Prophylaxe

Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg und soll wie folgt verabreicht werden:

1.-3. Tag: 500 mg pro Tag (2 Filmtabletten zu 250 mg oder 1 Filmtablette zu 500 mg).

Chlamydia trachomatis Infektionen

Sexuell übertragbare Krankheiten, welche durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen werden, werden mit einer oralen Einmaldosis von 1000 mg Azithromycin (4 Filmtabletten zu 250 mg oder 2 Filmtabletten zu 500 mg) behandelt.

MAK-Prophylaxe

Zur Prophylaxe gegen MAK-Infektionen bei Patienten mit HIV-Infektionen beträgt die Dosis 1200 mg einmal pro Woche (30 ml Suspension [200 mg/5 ml]).

b) Pädiatrie

Alle Indikationen mit Ausnahme von MAK-Prophylaxe

Die Gesamtdosis bei Kindern älter als 6 Monate beträgt 30 mg/kg Körpergewicht (KG). Während 3 Tagen sollen einmal pro Tag 10 mg/kg KG verabreicht werden.

Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 45 kg sollten mit Azithromycin Sandoz Suspension behandelt werden. Resultate mit Kindern unter 6 Monaten fehlen.

Für Kinder, die weniger als 20 kg wiegen, soll die Azithromycin Sandoz Suspension so genau wie möglich mit Hilfe der beigelegten 10 ml Dosier-Spritze abgemessen werden. Die Dosierspritze ist mit 0,25 ml Markierungen eingeteilt. 0,25 ml Suspension entsprechen 10 mg Azithromycin.

Bei Kindern, die 20 kg oder mehr wiegen, soll die Azithromycin Sandoz Suspension mit Hilfe der beigelegten 10 ml Dosierspritze entsprechend den folgenden Dosierungsempfehlungen verabreicht werden.

Gewicht (kg)Alter (Jahre)DosierungPackung
<20>½-41.-3. Tag:einmal täglich 10 mg/kg KG(Dosierspritze verwenden;0,25 ml = 10 mg)Suspension 15 ml(600 mg Flasche)
20-254-71.-3. Tag:einmal täglich ½ Dosierspritze= 5 ml (200 mg)Suspension 15 ml(600 mg Flasche)
26-358-111.-3. Tag:einmal täglich ¾ Dosierspritze= 7,5 ml (300 mg)Suspension 22,5 ml(900 mg Flasche)
36-4512-141.-3. Tag:einmal täglich 1 Dosierspritze= 10 ml (400 mg)Suspension 30 ml(1200 mg Flasche)
>45Erwachsenen-Dosierung1.-3. Tag:einmal täglich 500 mgFilmtabletten6× 250 mgoder3× 500 mg

Azithromycin Sandoz Filmtabletten sollen nur an Kinder, die über 45 kg wiegen, verabreicht werden.

MAK-Prophylaxe (Kinder und Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin zur Prävention von MAK-Infektionen bei Kindern wurde nicht untersucht. Aufgrund von pharmakokinetischen Daten bei Kindern entspricht eine einmal wöchentliche Dosis von 20 mg/kg KG bei Kindern ungefähr einer einmal wöchentlichen Dosis von 1200 mg bei Erwachsenen, bei jedoch höheren Cmax Werten. Die Dosis von 1200 mg einmal wöchentlich darf nicht überschritten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Geriatrie

Es bedarf keiner Dosisanpassung beim älteren Patienten. Ältere Patienten sind anfälliger für Torsades de Pointes oder Arrhythmien als jüngere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Azithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <10 ml/min) verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik; Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Korrekte Einnahme

Die Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.

Azithromycin Sandoz Filmtabletten und Suspension müssen nüchtern, d.h. mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen eingenommen werden.

Anweisung zur Zubereitung der Azithromycin Sandoz Suspension (200 mg/5 ml) vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise; Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Azithromycin Sandoz ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, gegen Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen anderen Inhaltsstoff von Azithromycin Sandoz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Es wurden selten schwere allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter Azithromycin mit sich wiederholender Symptomatik auf und machten eine länger dauernde Überwachung und Therapie notwendig.

Beim Auftreten allergischer Reaktionen ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Während der Behandlung mit Azithromycin Sandoz kann es zu Licht­empfindlich­keits­reaktionen kommen. Während mindestens 7 Tagen nach Einnahme von Azithromycin Sandoz sollte deshalb direktes Sonnenlicht gemieden werden.

Lebertoxizität

Da die Leber den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Auffallende Leberfunktionswerte, Hepatitis, cholestatischer Ikterus, hepatische Nekrose und Leberversagen (teilweise mit tödlichem Ausgang) wurden beobachtet. Azithromycin ist sofort abzusetzen, wenn Symptome einer Hepatitis auftreten

Superinfektion

Wie bei jeder Antibiotikatherapie wird während einer Azithromycintherapie eine Überwachung im Hinblick auf Symptome einer Superinfektion mit resistenten Mikroorganismen, einschliesslich mit Pilzen, empfohlen.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö

Die Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen einschliesslich Azithromycin beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Überwuchern durch C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.

Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Ergotamin-Derivate

Wenn Patienten gleichzeitig Ergotamin oder Ergotamin-Derivate und gewisse Makrolidantibiotika einnehmen, kann ein Ergotismus auftreten. Untersuchungen über eine mögliche Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin fehlen. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus soll Azithromycin jedoch nicht zusammen mit Ergotamin oder einem anderen Mutterkornalkaloid-Derivat verabreicht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Unter Behandlung mit anderen Makroliden wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de Pointes führen können (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Medizinische Fachpersonen sollten das Risiko einer lebensbedrohenden QT-Verlängerung in Betracht ziehen wenn sie Nutzen und Risiken von Azithromycin bei Risikopatienten abwägen. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von:

  • Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung
  • Patienten, die bereits andere QT-Intervalls-verlängernde Wirkstoffe einnehmen, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Antipsychotika, Antidepressiva und Fluorchinolone
  • Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie
  • Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzarrhythmien oder Herzinsuffizienz
  • Älteren Patienten, welche empfindlicher auf arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall reagieren können.

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach Gabe von Azithromycin eine verminderte Schwangerschaftsrate festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.

Diabetes

Azithromycin Sandoz Filmtabletten enthalten Lactose und sollten Patienten mit dem seltenen hereditären Krankheitsbild der Galaktose-Intoleranz, einem Laktase-Mangel oder einer Glukose-/Galaktose-Malabsorption nicht verabreicht werden.

Azithromycin Sandoz Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension enthalten Sucrose und sollten Patienten mit den seltenen hereditären Krankheitsbildern der Fructose-Intoleranz, der Glucose-Galactose-Malabsorption oder dem Saccharase-Isomaltase-Mangel nicht verab­reicht werden.

Interaktionen

Interaktionen im Zusammenhang mit Cytochrom P-450

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.

Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels oder seines aktiven Metaboliten führt (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2).

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Cmax von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1334 ng/ml (834-1698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1651 ng/ml (1378-2228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC0-5 bzw. AUC0-unendl. von Ciclosporin 4922 ng/ml × h (2632-6824 ng/ml × h) bzw. 11'616 ng/ml × h (9138-14'486 ng/ml × h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5771 ng/ml × h (4742-7300 ng/ml × h) bzw. 11'557 ng/ml × h (8672-15'078 ng/ml × h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Rifabutin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet. Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Ergotamin

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin-Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Statine

Nach Markteinführung wurden Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten beobachtet, die Azithromycin gleichzeitig mit Statinen (wie z.B. Atorvastatin) erhielten.

Orale Antikoagulantien

In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.

Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Pro­thrombin­zeit­bestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Digoxin

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschliesslich Azithromycin zusammen mit P-Glykoprotein-Substraten wie beispielsweise Digoxin zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glykoprotein-Substrates führte. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und Digoxin die Möglichkeit erhöhter Digoxin­konzentrationen im Serum berücksichtigt werden.

Während und nach der Azithromycin-Behandlung ist eine klinische Überwachung und eventuell eine Kontrolle der Digoxinserumspiegel erforderlich.

Antacida

In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.

Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.

Tabelle 1

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter der gleichzeitig mit Azithromycin verabreichten Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes ArzneimittelDosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = Keine DosierungsempfehlungDosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = Keine DosierungsempfehlungNQuotient (mit/ohne Azithromycin) der pharmakokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels(90% Cl);Keine Auswirkung = 1.00
Mittlere CmaxMittlere AUC
Atorvastatin10 mg/Tag× 8 Tage500 mg/Tag p.o.an den Tagen 6-8120.83(0.63-1.08)1.01(0.81-1.25)
Carbamazepin200 mg/Tag× 2 Tage, danach200 mg BID × 18 Tage500 mg/Tag p.o.an den Tagen 16-1870.97(0.88-1.06)0.96(0.88-1.06)
Cetirizin20 mg/Tag× 11 Tage500 mg p.o.am 7. Tag, danach250 mg/Tag an den Tagen 8-11141.03(0.93-1.14)1.02(0.92-1.13)
Didanosin200 mg p.o. BID× 21 Tage1200 mg/Tag p.o.an den Tagen 8-2161.44(0.85-2.43)1.14(0.83-1.57)
Efavirenz400 mg/Tag× 7 Tage600 mg p.o.am 7. Tag141.04*0.95*
Fluconazol200 mg p.o.Einmaldosis1200 mg p.o.Einmaldosis181.04(0.98-1.11)1.01(0.97-1.05)
Indinavir800 mg TID× 5 Tage1200 mg p.o.am 5. Tag180.96(0.86-1.08)0.90(0.81-1.00)
Midazolam15 mg p.o.am 3. Tag500 mg/Tag p.o.× 3 Tage121.27(0.89-1.81)1.26(1.01-1.56)
Nelfinavir750 mg TID× 11 Tage1200 mg p.o.am 9. Tag140.90(0.81-1.01)0.85(0.78-0.93)
Rifabutin300 mg/Tag× 10 Tage500 mg p.o.am 1. Tag,danach 250 mg/Tagan den Tagen 2-106NAs. Fussnote
Sildenafil100 mgan den Tagen 1 und 4500 mg/Tag p.o.× 3 Tage121.16(0.86-1.57)0.92(0.75-1.12)
Theophyllin4 mg/kg i.v.an den Tagen 1, 11, 25500 mg p.o.am 7. Tag, 250 mg/Tagan den Tagen 8-11101.19(1.02-1.40)1.02(0.86-1.22)
Theophyllin300 mg p.o. BID× 15 Tage500 mg p.o.am 6. Tag,danach 250 mg/Tagan den Tagen 7-1181.09(0.92-1.29)1.08(0.89-1.31)
Triazolam0.125 mgam 2. Tag500 mg p.o.am 1. Tag,danach 250 mg/Tagam 2. Tag121.06*1.02*
Trimethoprim/Sulfamethoxazol160 mg/800 mg/Tag p.o.× 7 Tage1200 mg p.o.am 7. Tag120.85(0.75-0.97)/0.90(0.78-1.03)0.87(0.80-0.95)/0.96(0.88-1.03)
Zidovudin500 mg/Tag p.o.× 21 Tage600 mg/Tag p.o.× 14 Tage51.12(0.42-3.02)0.94(0.52-1.70)
Zidovudin500 mg/Tag p.o.× 21 Tage1200 mg/Tag p.o.× 14 Tage41.31(0.43-3.97)1.30(0.69-2.43)

NA – Not Available

*-90% Konfidenzintervall nicht berichtet

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin lagen die mittleren Rifabutin­konzentrationen einen halben Tag nach der letzen Rifabutindosis bei 60 ng/ml resp. 71 ng/ml bei gleichzeitiger Verabreichung mit Placebo.

Durch die Verabreichung von Azithromycin stieg die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in den mononuklearen Zellen des peripheren Blutes von 2,24 auf 4,11 pmol/106 Zellen × h/ml deutlich an (p=0,0045). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Tabelle 2

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter von Azithromycin in Gegenwart von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes ArzneimittelDosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = Keine DosierungsempfehlungDosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = Keine DosierungsempfehlungNQuotient (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) der pharmakokinetischen Parameter von Azithromycin (90% Cl);Keine Auswirkung = 1.00
Mittlere CmaxMittlere AUC
Efavirenz400 mg/Tag× 7 Tage600 mg p.o.am 7. Tag141.22(1.04-1.42)0.92*
Fluconazol200 mg p.o.Einzeldosis1200 mg p.o. Einzeldosis180.82(0.66-1.02)1.07(0.94-1.22)
Nelfinavir750 mg TID× 11 Tage1200 mg p.o.am 9. Tag142.36(1.77-3.15)2.12(1.80-2.50)
Rifabutin300 mg/Tag× 10 Tage500 mg p.o.am 1. Tag,danach 250 mg/Tagan den Tagen 2-106NAs. Fussnote

NA – Not Available

*-90% Konfidenzintervall nicht berichtet

Bei gleichzeitiger täglicher Gabe von 300 mg Rifabutin lag die mittlere Azithro­mycin­konzentration einen Tag nach der letzten Dosis bei 53 ng/ml bzw. bei 49 ng/ml bei gleichzeitiger Gabe von Placebo.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Cimetidin

Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.

Orale Kontrazeptiva

Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax, Tmax) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat. Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden tierexperimentelle Reproduktionsstudien bis zu annähernd maternaltoxischen Konzentrationen durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Fetus durch Azithromycin. Bei schwangeren Frauen gibt es jedoch keine entsprechenden, gut kontrollierte Studien. Azithromycin sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Azithromycin geht bei Menschen in die Muttermilch über. Es existieren jedoch keine adäquat und zuverlässig kontrollierten Studien bei stillenden Frauen, welche die Pharmakokinetik des Übergangs von Azithromycin in die Muttermilch beschreiben. Daher soll Azithromycin bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Ist eine Behandlung unabdinglich, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Azithromycin Sandoz kann wegen der möglichen Nebenwirkungen die Aufmerksamkeit beeinträchtigen. Im Falle von möglichen Nebenwirkungen ist bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Gelegentlich: Moniliasis und Vaginitis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Neutropenie und Thrombozytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: Allergische Reaktionen einschliesslich Rash, Pruritus und Urtikaria.

Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Nervosität.

Selten: Aggressive Reaktionen, Erregung und Angst.

Nervensystem

Gelegentlich: Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Parästhesien.

Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivität, Hypästhesie, Unwohlsein und Asthenie. Selten wurde über Geruchs-/Geschmacksbeeinträchtigungen bzw. Geruchs-/Geschmacksverlust berichtet.

Ohr und Innenohr

Selten: Über Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.

Herz

Selten: Hypotonie, Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien, sind selten berichtet worden.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea, Erbrechen/Diarrhö (selten bis zur Dehydration), weicher Stuhl, abdominale Schmerzen oder Krämpfe, Dyspepsie und Obstipation.

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis und Verfärbungen der Zunge.

Leber und Galle

Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen.

Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.

Haut

Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem

Selten: Arthralgien.

Niere und Harnwege

Selten: Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Labor

Gelegentlich wurde eine erhöhte Serum Kreatinin-Phosphokinase Aktivität beobachtet.

Langzeit-Behandlung mit der Dosierung von 1200 mg wöchentlich:

Die Art der Nebenwirkungen unter der MAK-Prophylaxe (1200 mg/Woche) bei schwer immungeschwächten HIV infizierten Patienten war mit der Art der Nebenwirkungen unter einer Kurzzeittherapie vergleichbar. Die Inzidenz der Nebenwirkungen (Gastrointestinaltrakt, Neutropenie) kann jedoch erhöht sein. Die allgemeine Nebenwirkungsinzidenz war bei Patienten mit einer Azithromycin Monotherapie (78–80%) oder einer Azithromycin/Rifabutin Kombinationstherapie (83,5%) höher als bei Patienten mit einer Rifabutin Monotherapie (59,7%) oder einer Placebobehandlung (31,9%). Diese Unterschiede kamen hauptsächlich durch die hohe Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen zustande.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Taubheit, Beeinträchtigung des Gehörs, Tinnitus.

Überdosierung

Die meisten Nebenwirkungen, die unter höheren als den empfohlenen Dosen aufgetreten waren, entsprachen von der Art ungefähr den Nebenwirkungen unter normalen Dosen, traten aber häufiger auf. An zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei über längere Zeiträume gegebenen Dosen von 600 mg/Tag Sehstörungen und Neutropenien beobachtet. Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01FA10

Wirkungsmechanismus

Azithromycin ist ein Azalidantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin.

Chemisch wird es durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lakton-Ring von Erythromycin A erhalten. Die chemische Bezeichnung lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.

Azithromycin bindet an die 23S-rRNA der 50S-Ribosomenuntereinheit. Es blockiert die Proteinsynthese durch Hemmung des Transpeptidierungs-/Translokationsschritts der Proteinsynthese und durch Hemmung des Zusammenbaus der 50S-Ribosomenuntereinheit.

Pharmakodynamik

Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Parallel-Studie an 116 gesunden Probanden untersucht, die entweder Chloroquin (1000 mg) allein oder in Kombination mit Azithromycin (500 mg, 1000 mg bzw.1500 mg einmal täglich) erhielten. Co-Administration von Azithromycin erhöhte dosis- und konzentrationsabhängig das QTc-Intervall. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere QTcF Anstieg (95% Signifikanzniveau) bei Co-Administration von 500, 1000 bzw. 1500 mg Azithromycin 5 (10) ms, 7 (12) ms bzw. 9 (14) ms.

Resistenzmechanismus

Die Resistenz gegenüber Makroliden, wie z.B. Azithromycin, beruht vor allem auf zwei Mechanismen: zum einen der molekularen Veränderung der rRNA-Zielstruktur (meist durch Methylierung der 23S-rRNA) und zum anderen dem aktiven Efflux. Das Auftreten dieser Resistenzmechanismen variiert von Spezies zu Spezies und innerhalb einer Spezies variiert die Häufigkeit der Resistenz abhängig vom geografischen Standort.

Die Resistenzdaten des Schweizerischen Zentrums für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) für die Jahre 2010 bis 2012 sind in der Tabelle 1 aufgeführt, wobei sich die Angaben spezifisch auf Azithromycin* oder auf die Gruppe der Makrolide** (Azithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin, Erythromycin, Josamycin und Roxithromycin) beziehen.

Tabelle 1: Azithromycin* bzw. Makrolid**-Empfindlichkeit der Keime Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) in den Jahren 2010 bis 2012

Staphylococcus aureus**Staphylococcus aureus,Methicillin-resistent**Staphylococcus aureus,Methicillin-empfindlich**
Jahr%N%N%N
201085.32325131.6222091.120703
201185.32355633.3221390.720992
201285.22239238.1207990.119910
Staphylococcus saprophyticus**Haemophilus influenzae*Streptococcus pneumoniae**
Jahr%N%N%N
201058.543197.578784.32281
201157.354193.868284.22322
201259.557077553821968
Streptococcus pneumoniae, Penicillin-nicht empfindlich**Streptococcus pneumoniae,Penicillin-empfindlich**
Jahr%N%N
201036.318290.61777
201138.016690.61720
201235.315389.91383

Quelle anresis.ch

Breakpoints

Methode zur Bestimmung der In-vitro-Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Azithromycin

Untersuchungen auf Empfindlichkeit können unter Verwendung von standardisierten Laborverfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert sind. Dazu gehören Dilutions­verfahren (MHK-Ermittlung) und Testblättchen-Empfindlichkeitsverfahren.

Basierend auf einer Reihe von Studien wird empfohlen, die In-vitro-Aktivität von Azithromycin in Raumluft zu testen, um einen physiologischen pH-Wert des Wachstumsmediums zu gewährleisten. Erhöhte CO2-Spannungen, welche häufig bei Streptokokken und Anaerobiern sowie gelegentlich bei anderen Spezies verwendet werden, führen zu einer Senkung des pH-Wertes des Mediums. Dies beeinträchtigt die apparente Wirksamkeit von Azithromycin stärker als diejenige von anderen Makroliden.

EUCAST-Empfindlichkeits-Breakpoints für Azithromycin
MHK (mg/l)
EmpfindlichResistent
Staphylococcus Spezies≤1>2
Streptococcus pneumoniae≤0.25>0.5
β-hämolysierende Streptokokkena≤0.25>0.5
Haemophilus influenzae≤0.12>4
Moraxella catarrhalis≤0.25>0.5
Neisseria gonorrhoeae≤0.25>0.5

a Umfasst die Gruppen A, B, C, G. EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;

MHK = minimale Hemmkonzentration. Quelle: EUCAST-Website.

Antibakterielles Spektrum

Im Folgenden wird die Empfindlichkeit bakterieller Spezies gegenüber Azithromycin angegeben.

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für bestimmte Spezies geografisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schwerwiegenden Infektionen. Gegebenenfalls sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn eine lokale Resistenz so häufig auftritt, dass der Nutzen des Wirkstoffs zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheint.

Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen. Wie oben beschrieben bestimmen einige ribosomale Modifikationen häufig eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika-Klassen, deren ribosomale Bindungsstellen sich mit denen der Makrolide überlappen: Lincosamide (einschliesslich Clindamycin) und Strepto­gramine der Gruppe B. Eine allmählich abnehmende Empfindlichkeit gegenüber Makroliden wurde insbesondere bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus aber auch bei Streptococcus viridans und Streptococcus agalactiae beobachtet.

Zu den Organismen, die im Allgemeinen empfindlich gegenüber Azithromycin sind, zählen:

Aerobe und fakultativ grampositive Bakterien (Erythromycin-resistente Erreger): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* andere β-hämo­lysierende Streptokokken (Gruppen C, F, G) und Streptococcus Viridans-Gruppe.

Makrolid-resistente Erreger wurden bei den aeroben und fakultativ grampositiven Bakterien relativ häufig festgestellt, insbesondere bei Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) und Penicillin-resistenten S. pneumoniae (PRSP).

Aerobe und fakultativ gramnegative Bakterien: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* und Neisseria gonorrhoeae*.

Pseudomonas spp. und die meisten Enterobacteriaceae besitzen eine inhärente Resistenz gegen Azithromycin, auch wenn Azithromycin zur Behandlung von Infektionen mit Salmonella enterica eingesetzt wird.

Anaerobier: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. und Prevotella bivia.

Andere bakterielle Spezies: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum und Ureaplasma urealyticum.

Mit HIV-Infektionen assoziierte opportunistische Pathogene: MAC* und die eukaryontischen Mikroorganismen Pneumocystis jirovecii und Toxoplasma gondii.

* Die Wirksamkeit von Azithromycin gegen die angegebenen Spezies wurde in klinischen Studien gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Die «in vivo» Wirksamkeit von Azithromycin korreliert mit den anhaltend hohen Azithromycin-Gewebekonzentrationen, einschliesslich den «in vivo» gemessenen intrazellulären Konzentrationen in Phagozyten. Nach oraler Verabreichung von 1,2 g Azithromycin an HIV positive Patienten überschritten die Azithromycin-Konzentrationen in den Leukozyten den MHK90-Wert von M. avium. Nach einer Einmalgabe von 1200 mg Azithromycin blieben die durchschnittlichen Spiegel in den Leukozyten über 32 µg/ml beziehungsweise 16 µg/ml nach 60 Stunden beziehungsweise 4-5 Tagen.

In einer Placebokontrollierten Studie an Patienten mit CD4-Zahl <100/µl zeigte sich, dass die mit Azithromycin behandelten Patienten signifikant weniger häufig eine MAK-Bakteriämie entwickelten als die mit Placebo therapierten Patienten. Die kumulative Einjahres-Inzidenzrate einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 8,24% und in der Placebo-Gruppe bei 20,22%.

Bei Patienten mit einer Kombinationstherapie von Azithromycin und Rifabutin war die Wahrscheinlichkeit, eine MAK-Bakteriämie zu entwickeln, geringer als bei Patienten unter Monotherapie mit Azithromycin.

Die kumulative Einjahresinzidenz einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 7,62% und in der mit Azithromycin und Rifabutin behandelten Gruppe bei 2,75%. Die Prophylaxe beeinflusste die Überlebenszeit jedoch nicht. Aufgrund schlechter Verträglichkeit brachen jedoch die Patienten mit einer Kombinationstherapie die Behandlung häufiger ab.

In Prophylaxe-Studien gegen MAK-Infektionen war das Auftreten von anderen bakteriellen Infektionen unter der Behandlung mit Azithromycin ebenfalls verringert.

Pharmakokinetik

Absorption

Azithromycin weist eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 37% (13-56%) auf.

Die maximale Plasmakonzentration wird 2-3 Stunden nach Azithromycineinnahme erreicht.

Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin hängt von der verabreichten galenischen Form ab:

Da derzeit keine Untersuchungsergebnisse zum Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin Sandoz Filmtabletten und Suspension vorliegen, soll Azithromycin Sandoz nur im Nüchternzustand eingenommen werden.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereiche der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0,02 mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 mg/l.

Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31,1 l/kg) sowie die grosse Plasma-Clearance (630 ml/min.) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin-Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.

In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinität der Substanz besteht).

Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin-Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum):

Azithromycin-Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung:

Gewebe od. FlüssigkeitZeit nach Dosierung(h)Konzentration im Gewebe oderin der Körperflüssigkeit mg/kg oder mg/L

Entsprechende Plasma oderSerumkonzentration mg/L

Verhältnis von Gewebe (Körperflüssigkeit)zu Plasma (Serum)
Haut72-960.40.01235
Lunge72-964.00.012>100
Sputum2-41.00.642
Sputum10-122.90.130
Tonsillen*9-184.50.03>100
Tonsillen*1800.90.006>100
Cervix192.80.0470

* Dosierungsschema: 2× 250 mg mit einem Dosisintervall von 12 Stunden.

Die gute Gewebediffusion wurde durch weitere Konzentrationsbestimmungen in Geweben bzw. in Körperflüssigkeiten (Knochen, Ejakulat, Prostata, Ovarien, Uterus, Tuben, Magen, Leber und Gallenblase) bestätigt. Da entsprechende gut kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Azithromycin bei Infektionen in den obenerwähnten zusätzlichen Geweben bzw. Organen untersuchen, fehlen, bleibt die klinische Bedeutung dieser Gewebe­konzentrationen unbekannt.

Bei nicht entzündeten Meningen waren die Liquorkonzentrationen sehr tief (kleiner 0,01 mg/l).

Die Konzentrationen von Azithromycin im Lungen-, Tonsillen- und Prostata-Gewebe bleiben hoch, auch wenn die Serum- oder Plasmakonzentrationen unter die Nachweisgrenze absinken.

Nach oraler Verabreichung täglicher Dosen von 600 mg Azithromycin lagen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) am 1. Tag bei 0,33 µg/ml und am 22. Tag bei 0,55 µg/ml. Die mittleren Spitzenkonzentrationen, welche in Leukozyten, dem hauptsächlichen Ort von disseminierten MAK-Infektionen, gemessen wurden, lagen bei 252 µg/ml (± 49%) und blieben im Steady State über 24 Stunden oberhalb 146 µg/ml (± 33%).

Die durchschnittlichen Spitzen-Konzentrationen in den peripheren Leukozyten betrugen 140 µg/ml. Die Konzentrationen blieben über 32 µg/ml während ungefähr 60 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einmaldosis von 1200 mg.

Tierstudie: Phagozyten

In Tierstudien wurden hohe Azithromycinkonzentrationen in Phagozyten nachgewiesen. In Versuchsmodellen setzten stimulierte Phagozyten während der aktiven Phagozytose grössere Azithromycinmengen frei als nicht stimulierte. Dies führte im Tiermodell zu einer hohen Azithromycinkonzentration am Ort der Infektion.

Metabolismus und Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit widerspiegelt die Gewebshalbwertszeit von 2 bis 4 Tagen.

In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10% der intravenös verabreichten Dosis).

Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.

Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18,6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1. Tag 500 mg, 2.-5. Tag 250 mg) die AUC-Werte um durchschnittlich 29%, die Tmax-Werte um durchschnittlich 37,5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.

Kinder

Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 mg/kg KG Tag 1, 5 mg/kg KG Tag 2-5) waren die AUC-Werte (0-24 h) bei Kindern (6-15 Jahre) lediglich 13% höher als bei Erwachsenen (22-39 Jahre). Der durchschnittliche Tmax-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Filmtabletten, Kinder: Suspension).

Leberinsuffizienz

Bei einer leichten (Child Pugh Klasse A) bis mittelschweren (Child Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung unterschied sich die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachapplikation fehlen. Es scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin-Ausscheidung gesteigert ist, möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit geringgradiger bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0-120 (8,8 µg × h/ml vs. 11,7 µg × h/ml), Cmax (1,0 µg/ml vs. 1,6 µg/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Azithromycin ist gering. Die LD50 liegt nach oraler Gabe bei Maus und Ratte bei über 2 g freier Base/kg, bei parenteraler Gabe (i.p.) bei männlichen Mäusen über 400 mg/kg und bei Ratten über 500 mg/kg Körpergewicht.

Chronische Toxizität

Die Azithromycin-Gewebespiegel in den bis zu 6-monatigen Studien an Ratten und Hunden zeigten eine Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer. Nach mehrfacher Gabe von Dosen über 10 mg/kg KG stiegen die Konzentrationen bei beiden Spezies überproportional. Bei diskontinuierlicher Gabe (10 Tage Substanzgabe, dann 10 Tage ohne Azithromycin, dann wieder 10 Tage Substanz usw.) von 30 mg/kg KG betrugen die Azithromycin-Konzentrationen nach 100 Dosierungen nur ¼ bis ½ der Werte, die nach kontinuierlicher Behandlung über den gleichen Zeitraum (182 Dosierungen) gemessen wurden.

Es wurden histopathologische Veränderungen gefunden, die als Phospholipidose bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um die intrazelluläre Aufnahme von Azithromycin in Gewebelysosomen, die lichtmikroskopisch durch das Auftreten von zytoplasmatischen Vakuolen nachweisbar ist. Elektronenmikroskopisch stellen sich diese als vergrösserte Vakuolen dar, die ein lamellenartig angeordnetes Muster von Myelinkörpern beinhalten. Die Phospholipidose wurde mit Ausnahme von Gehirn und Lunge in allen Geweben gefunden, die untersucht worden sind. Ihre Ausprägung war dosisabhängig, und sie war nach Absetzen von Azithromycin reversibel.

Bei Ratten blieb die Phospholipidose nach den Dosen 20 mg/kg KG/Tag (kontinuierliche Gabe) und 40 mg/kg KG/Tag (diskontinuierliche Gabe, Schema s.o.) über 6 Monate ohne Folgeerscheinungen für die Organe.

Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperplasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Gewebe, in denen nach 61 auf­einander folgenden Dosen von 100 mg/kg KG/Tag die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind (bis über 5000 µg/g Gewebe). Nach diskontinuierlicher Gabe (Schema s.o., insgesamt 100 Dosen) mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/Tag wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

Reproduktionstoxizität

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht.

Mutagenität

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Azithromycin Sandoz darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Azithromycin Sandoz muss ausserhalb der Reichweite von Kindern in der Original­verpackung aufbewahrt werden.

Azithromycin Sandoz Filmtabletten, das Pulver zu Herstellung einer Suspension sowie die zubereitete Suspension sollen bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Azithromycin Sandoz-Suspension (200 mg/5 ml)

1. Flasche kräftig schütteln um das Pulver aufzulockern.

2. Die untenstehende Tabelle gibt das Volumen des Trinkwassers an, welches zur Zubereitung der Suspension verwendet werden muss:

Volumen des Trinkwassers,das mit beigepackter Dosierspritzehinzugefügt werden mussAzithromycin Gehalt
15 ml Flasche8 ml600 mg
22,5 ml Flasche11 ml900 mg
30 ml Flasche14 ml1200 mg

3. Gut schütteln.

4. Beiliegenden gelochten Stopfen (Adapter) in den Flaschenhals drücken. Der Stopfen verbindet die Dosierspritze mit der Flasche und bleibt im Flaschenhals.

5. Jeweils unmittelbar vor Gebrauch schütteln.

Die Einnahme der zubereiteten Suspension erfolgt mit Hilfe einer Dosierspritze, die der Packung beiliegt.

Entnahme der gebrauchsfertigen Suspension mittels Dosierspritze

  • Flasche unmittelbar vor jeder Entnahme schütteln.
  • Dosierspritze fest in die Öffnung des Stopfens stecken. Der Spritzenkolben soll dabei bis zum Anschlag in der Spritze stecken.
  • Flasche mit der aufgesetzten Dosierspritze vorsichtig umdrehen. Den Spritzenkolben langsam bis zur verordneten Anzahl Milliliter (ml) nach unten ziehen. Bei Luftblasen im aufgezogenen Saft, den Kolben wieder in die Spritze drücken und erneut langsam füllen.
  • Flasche mit der aufgesetzten Dosierspritze wieder aufrecht stellen und die Spritze aus dem gelochten Kolben herausziehen.

Einnahme der gebrauchsfertigen Suspension mittels Dosierspritze

Der Saft kann direkt aus der Dosierspritze in den Mund entleert werden oder zur Einnahme auf einen Löffel gegeben werden. Bei der direkten Gabe in den Mund sollte der Patient aufrecht sitzen.

Flasche nach jedem Gebrauch gut verschliessen. Die Dosierspritze nach der Einnahme durch mehrmaliges Füllen und Entleeren mit klarem Wasser reinigen.

Nach der Zubereitung mit Wasser bleibt die Suspension bei Zimmertemperatur während 5 Tagen stabil.

Nach dieser Zeit sollte die Suspension nicht mehr verwendet werden.

Zulassungsnummer

57482 (Filmtabletten), 57627 (Suspension) (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2014.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.