Pravastatin Mepha Tabl 40 Mg 100 Stk

Pravastatin Mepha Tabl 40 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pravastatinum natricum.

Hilfsstoffe: Lactosum anhydricum, (Color.: E104, E133 für 40 mg), Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg (teilbar), 20 mg (teilbar) und 40 mg (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sekundärprophylaxe bei Status nach Myokardinfarkt bzw. Status nach Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris bei Patienten mit normalen bzw. leicht erhöhten Serumcholesterinspiegeln (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» die Ergebnisse der klinischen Studien hinsichtlich der Wirkung von Pravastatin auf die Mortalität, Morbidität usw.).

Koronare Herzkrankheit bei Hypercholesterinämie, die durch diätetische Massnahmen nicht ausreichend beeinflusst werden kann.

Bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie sowie kombinierter Hyperlipidämie (Fredrickson-Typ IIa, IIb und III), zur Reduktion von erhöhtem Gesamt- und LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden.

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Therapie sollen die Patienten auf eine cholesterinarme Diät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.

Zudem sollten andere Grundkrankheiten bzw. Störungen (z.B. Fettleibigkeit/Fettsucht, ungenügend kontrollierter Diabetes mellitus, Hypothyroidismus, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämie, obstruktive Lebererkrankungen, Begleittherapien, Alkoholismus), die ebenfalls zu Fettstoffwechselstörungen führen, ausgeschlossen werden und ein Lipidprofil erstellt werden.

Übliche Dosierung

Die Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt im Allgemeinen zwischen 10 und 40 mg pro Tag als Einzeldosis und wird unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Pravastatin-Mepha Tabletten werden abends, unabhängig von einer allfälligen Mahlzeit, eingenommen. Eine Einzeldosis vor dem Schlafengehen ist ebenso wirksam wie die 2× tägliche Verabreichung und zeigt eine geringfügig stärkere Wirkung als eine morgendliche Gabe (möglicherweise, weil Cholesterin hauptsächlich in der Nacht synthetisiert wird; siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»).

Eine Dosisanpassung soll individuell – frühestens nach 4 Wochen (Maximalwirkung) und abhängig von den Lipidwerten – vorgenommen werden.

Dosierung für die Indikation «Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt»: 40 mg pro Tag. Falls eine LDL-Konzentration von ca. 3.2 mmol/l erreicht wird, können evtl. auch Dosen unter 40 mg eine Reduktion des Risikos für Koronarereignisse bewirken (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen: Resultate der CARE-Studie»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie:

Bei Jugendlichen im Alter von 14–18 Jahren beträgt die empfohlene Dosierung 10–40 mg Pravastatin-Mepha 1× täglich. Dosen über 40 mg wurden nicht untersucht. Bei Kindern im Alter von 8–13 Jahren ist die maximale empfohlene Dosierung 20 mg 1× täglich (Dosierungen >20 mg wurden bei dieser Population nicht untersucht). Die Anwendung von Pravastatin-Mepha wird bei Kindern unter 8 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.

Patienten unter Ciclosporin-Behandlung:

Bei Patienten, die mit Ciclosporin allein oder in Kombination behandelt werden, sollte wie üblich mit einer Dosierung von 10 mg Pravastatin-Mepha täglich begonnen werden. Die Titration zu höheren Dosen sollte vorsichtig erfolgen. Die meisten Patienten, die mit einer Kombination von Ciclosporin und Pravastatin behandelt wurden, erhielten eine maximale Dosierung von 20 mg täglich; siehe auch «Interaktionen».

Ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz:

Aufgrund limitierter Daten empfiehlt es sich, bei älteren Patienten (>65 Jahre) und Patienten mit Niereninsuffizienz eine niedrigere Dosierung anzuwenden.

Patienten mit Lebererkrankung

Siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Kombinationstherapie mit Nikotinsäure, Probucol, Gemfibrozil und Ionenaustauscherharzen

Pharmakokinetische Interaktionsstudien, in welchen Pravastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Probucol und Gemfibrozil verabreicht wurde, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Pravastatin; siehe auch «Interaktionen».

Pravastatin-Mepha kann zur Wirkungsverstärkung (Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL-C) mit einem gallensäurebindenden Ionenaustauscherharz (Colestyramin, Colestipol) kombiniert werden. Bei Kombination mit einem Ionenaustauscherharz soll Pravastatin-Mepha mindestens 1 Stunde vor oder mehr als 4 Stunden nach diesem eingenommen werden; siehe auch «Interaktionen».

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile der Tabletten.

Aktive Lebererkrankung und nicht abgeklärte persistierende, erhöhte Transaminasenwerte (SGOT [AST], SGPT [ALT]; > das 3-fache der oberen Normalwerte) und Cholestase (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Leber»).

Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leber

Pravastatin-Mepha sollte bei anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Leber»).

Wie bei der Behandlung mit anderen Lipidsenkern sollten während der Einnahme von Pravastatin-Mepha regelmässig die Leberfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie Transaminasenanstiege entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Erhöhungen der Alanin- (ALT, SGPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT) bis über das 3-fache des Normalwertes fortschreiten oder persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Siehe auch «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen: Leber».

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statin-Therapie sein. Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Bei der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie fehlen zelluläre LDL-Rezeptoren, daher ist die Wirkung eines Statins geringer. Entsprechende klinische Erfahrungen mit Pravastatin-Mepha liegen nicht vor.

Ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz

Siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen».

Skelettmuskel

Myopathie/Rhabdomyolyse:

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP-450-Enzymsystems (insb. des CYP 3A4 Isoenzyms) sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibraten oder Cyclosporin kann erhöht sein (siehe auch «Interaktionen»).

Patienten, bei denen während der Therapie unerklärliche Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten sofort den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin konsultieren, damit in diesem Fall die entsprechenden Massnahmen getroffen werden können; siehe nachstehend «Messung und Interpretation der Kreatinkinase-Werte».

Messung und Interpretation der Kreatinkinase-Werte:

  • Eine routinemässige Überwachung der Kreatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten mit muskulären Symptomen unter Statin-Therapie (wie unten beschrieben) empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die Kreatinkinase ca. 5 bis 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller Faktoren erfolgen, die vorübergehende Muskelstörungen verursachen können, wie z.B. anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma.
  • Vor Behandlungsbeginn: Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (z.B. Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten, erbliche Muskelerkrankung des Patienten oder in seiner Familienanamnese, Alkoholmissbrauch). In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren in Betracht gezogen werden, besonders bei anderen prädisponierenden Faktoren in dieser Patientengruppe. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (Ausgangswerte >5× ULN), sollte die Behandlung nicht initiiert und die Ergebnisse sollten nach 5–7 Tagen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.
  • Während der Behandlung: Die Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt umgehend über alle Muskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu informieren. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Falls ein deutlich erhöhter (>5× ULN) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie abgebrochen werden. Ein Therapieunterbruch sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst bei einem CK-Wert ≤5× ULN. Wenn die Symptome nachlassen und sich die CK-Spiegel normalisieren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, empfiehlt sich die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht.

Kinder unter 8 Jahren

Die Anwendung von Pravastatin-Mepha wird bei Kindern unter 8 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.

Hinweis für Patienten mit Laktose-Intoleranz: Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 (wie Itraconazol, Diltiazem, Ciclosporin)

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Pravastatin nur eine schwache Affinität zum Cytochrom-P450 3A4 hat. Deshalb spielt der Cytochrom-P450-3A4-abhängige Metabolismus nur eine untergeordnete Rolle bei der Metabolisierung von Pravastatin (siehe auch «Pharmakokinetik: Metabolismus»).

Bei gesunden Probanden wurde keine signifikante Interaktion zwischen Pravastatin und Itraconazol oder Diltiazem beobachtet.

In einer Interaktionsstudie mit Ciclosporin wurde eine 2.3-fache Erhöhung der AUC und eine 2.6-fache Erhöhung der Cmax von Pravastatin festgestellt. Die Werte von Ciclosporin wurden nicht bestimmt.

Hingegen wurden in je einer Studie mit Nieren- bzw. Herztransplantations-Patienten erhöhte Pravastatinwerte (Erhöhung AUC Pravastatin um das 5-fache) gemessen. Myopathien wurden aber in keiner der klinischen Studien an 100 Transplantations-Patienten (76 Herz- und 24 Nierentransplantationen) beobachtet, die bis zu 2 Jahre mit Pravastatin (10–40 mg pro Tag) und Ciclosporin, gewisse gar zusätzlich mit weiteren Immunsuppressiva, behandelt wurden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Skelettmuskel»).

Antipyrine (Phenytoin, Chinidin usw.)

Die Antipyrin-Clearance, die über das Cytochrom-P450-System erfolgt, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Pravastatin nicht verändert. Ferner scheint Pravastatin keinen Induktionseffekt auf die metabolisierenden Leberenzyme aufzuweisen. Deshalb sind keine Interaktionen mit anderen über das Cytochrom-P450-System metabolisierten Substanzen zu erwarten.

Gallensäurebindende Ionenaustauscherharze (Colestyramin, Colestipol)

Wenn Pravastatin mindestens 1 Stunde vor, bzw. 4 Stunden nach Colestyramin, bzw. 1 Stunde vor Colestipol und einer Standardmahlzeit eingenommen wurde, konnte keine klinisch signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit oder der klinischen Wirkung festgestellt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert (AUC um 40–50% geringer).

Cumarinderivate (Warfarin)

In einer Studie mit normalen älteren Probanden, die auf Warfarin eingestellt waren, führte die gleichzeitige Gabe von Pravastatin 40 mg täglich zu keinem klinisch signifikanten Effekt auf die Prothrombinzeit.

Nikotinsäure

Bei der kombinierten Anwendung mit Nikotinsäure an einer beschränkten Patientenzahl wurden keine Myopathien beobachtet.

Acetylsalicylsäure und Antacida (1 Stunde vor der Pravastatin-Verabreichung), Cimetidin, Gemfibrozil, Nikotinsäure oder Probucol

Keine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Pravastatin.

Erythromycin/Clarithromycin

In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der AUC (70%) und der Cmax (121%) von Pravastatin festgestellt, während in einer Studie mit Clarithromycin diese Pravastatin-Parameter um 110% (AUC) bzw. 127% (Cmax) statistisch signifikant erhöht wurden. T½ wurde dabei jedoch nicht erhöht.

Diese moderaten Veränderungen der Pravastatin-Bioverfügbarkeit sind möglicherweise auf eine erhöhte Magenentleerung durch «Mycine» zurückzuführen; es wird aber nicht angenommen, dass dies klinisch signifikant ist.

Fibrate

In einer klinischen Studie an einer limitierten Anzahl Patienten, in der die Kombination von Pravastatin (40 mg/Tag) und Gemfibrozil (1200 mg/Tag) untersucht wurde, wurden keine Fälle von Myopathie beobachtet, obwohl ein Hinweis auf eine Erhöhung der CPK-Aktivität und von muskuloskeletalen Symptomen (z.B. Muskelschmerzen) festgestellt wurde.

Die gemeinsame Verabreichung von Pravastatin-Mepha und Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden.

Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit Myopathie assoziiert.

Antifungale Azolderivate

Statine und antifungale Azolderivate hemmen die Biosynthese von Cholesterin auf verschiedenen Stufen. Bei Patienten unter Ciclosporin sollte Pravastatin-Mepha vorübergehend abgesetzt werden, wenn eine systemische Behandlung gegen Pilze mit einem Wirkstoff der Azol-Gruppe notwendig wird. Patienten ohne Ciclosporin sollten bei systemischer Behandlung gegen Pilze mit Wirkstoffen der Azol-Gruppe sorgfältig überwacht werden.

Andere Therapeutika

Es wurden keine Hinweise auf klinisch signifikante Interaktionen zwischen Pravastatin und den folgenden Therapeutika festgestellt: Diuretika, Antihypertensiva, Digitalisglykoside, ACE-Hemmer, Calciumantagonisten, Betablocker oder Nitroglyzerin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Pravastatin-Mepha ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und ein Unterbruch der lipidsenkenden Behandlung während der Schwangerschaft hat einen geringen Einfluss auf das Langzeitergebnis der primären Hypercholesterinämie. Cholesterin und dem Cholesterin verwandte Substanzen sind essentiell für die Entwicklung des Föten (inkl. die Synthese von Steroiden und Zellmembranen). Da Statine möglicherweise auch die Synthese anderer biologisch aktiver Cholesterin-Abkömmlinge hemmen, kann eine Schädigung des Fötus bei Verabreichung der Wirkstoffe während der Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.

Einige Berichte über kongenitale Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft ein Statin erhalten hatten, liegen vor.

Aus diesen Gründen ist bei gebärfähigen Patientinnen während der Pravastatin-Mepha-Behandlung eine zuverlässige Kontrazeption erforderlich. Patientinnen sollen auf die erwähnten Risiken und auf die Wichtigkeit einer geeigneten Kontrazeption hingewiesen werden.

Wird eine Patientin während der Behandlung mit Pravastatin-Mepha schwanger, so muss das Medikament abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Föten hingewiesen werden.

Stillzeit

Obwohl nur geringe Mengen an Pravastatin in die Muttermilch übertreten, soll aufgrund potentieller unerwünschter Wirkungen auf den Säugling während der Behandlung nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen kontrollierter, offener klinischer Prüfungen wurde Pravastatin bei rund 2% der Patienten wegen Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Behandlung standen, abgesetzt.

Über Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Polyneuropathie und Arthralgien wurde unter der Anwendung von Statinen berichtet (siehe auch nachstehend unter «Skelettmuskel» sowie im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber

Über Einzelfälle von Hepatitis wurde berichtet.

Statine wurden mit erhöhten Leberenzymspiegeln in Verbindung gebracht. Unter Pravastatin wurde gelegentlich ein Anstieg der Serumtransaminasen auf weniger als das 3-fache des oberen Normalwertes beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhung, die üblicherweise in den ersten Behandlungsmonaten auftritt, ist bisher nicht bekannt. Bei 0.5% (6 von 1139) der Patienten kam es im Rahmen von klinischen Prüfungen zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes), persistierenden Enzymanstiegen, wobei keine klinischen Symptome einer Lebererkrankung manifest wurden und sich die erhöhten Werte, mit Ausnahme von 2 Patienten, nach Absetzen der Therapie normalisierten. Siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Leber».

Pankreas

Im Zusammenhang mit Pravastatin wurden Einzelfälle von Pankreatitis beobachtet, wobei ein kausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff nicht gesichert ist.

Skelettmuskel

Unkomplizierte Myalgien wurden unter Pravastatin beobachtet (gleiche Inzidenz wie Placebo). Unter Pravastatin traten Myopathien, definiert als Muskelschmerz oder Muskelschwäche in Verbindung mit einer Erhöhung der Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK) um das 10-fache des oberen Normalwertes, möglicherweise mit Pravastatin korreliert, im Rahmen von klinischen Prüfungen bei weniger als 0.1% der Patienten auf.

Über Rhabdomyolyse mit gestörter Nierenfunktion, als Folge einer Myoglobinurie, wurde sehr selten unter Pravastatin berichtet.

Die Rhabdomyolyse ist eine lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn gewisse Statine gleichzeitig mit Fibraten, Immunsuppressiva (inkl. Ciclosporin), Erythromycin oder Niacin (Nikotinsäure) verabreicht werden.

Auge

Bei 820 bis zu 1 Jahr und mehr mit Pravastatin behandelten Patienten konnte kein Hinweis auf eine Kataraktbildung festgestellt werden.

In einer placebo-kontrollierten Studie bei ca. 300 Patienten wurde die Linsentrübung nach 6 bzw. 12 Monaten beurteilt.

Pravastatin Anzahl Patienten(%)Placebo/KontrolleAnzahl Patienten(%)
Verbessert29 (14%)13 (14%)
Unverändert142 (70%)63 (68%)
Verschlechtert31 (15%)16 (17%)
Total20292

Der Unterschied zwischen der Pravastatin- und der Placebogruppe war statistisch nicht signifikant.

Haut

Unter Pravastatin wurden Hautausschlag und Pruritus beobachtet.

Der Hautausschlag war meist leichter Natur. Eine Abhängigkeit von der verabreichten Dosis und der Dauer der Behandlung konnte nicht festgestellt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In Einzelfällen kann es unter der Behandlung mit Pravastatin zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einhergehen können: Angioödem, anaphylaktoide Reaktionen (Blutdruckabfall), Dermatomyositis.

Laborbefunde

Transaminasen- und CPK-Erhöhungen: siehe «Leber» und «Skelettmuskel».

Unerwünschte Begleiterscheinungen in placebokontrollierten Langzeitstudien

In 7 randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Morbiditäts- und Mortalitäts-Studien mit insgesamt über 21'400 Patienten, die mit Pravastatin (n= 10'764) oder Placebo (n= 10'719) behandelt wurden, war die Verträglichkeit und die Sicherheit in der Pravastatin- und der Placebogruppe vergleichbar. Mehr als 19'000 Patienten wurden während einer medianen Dauer von 4.8–5.9 Jahren therapiert, während die restlichen Patienten über 2 oder mehr Jahre behandelt wurden.

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten aufgetreten sind (Kausalität wahrscheinlich, möglich oder ungewiss):

KörperregionPravastatin(n= 10'764)%Placebo(n= 10'719)%

Gastrointestinale Störungen:

Dyspepsie/Sodbrennen3.53.7
Abdominale Schmerzen2.42.5
Nausea/Erbrechen1.61.6
Flatulenz1.21.1
Verstopfung1.21.3

Muskelskelettsystem:

Muskel-/Skelettschmerzen (inkl. Arthralgie)6.05.8
Muskelkrämpfe2.01.8
Myalgie1.41.4

Atmungsorgane:

Dyspnoe1.61.6
Infektion des oberen Respirationstraktes1.31.3
Husten1.01.0

Nervensystem:

Benommenheit2.22.1
Kopfschmerzen1.91.8
Schlafstörungen1.00.9
Depression1.01.0
Angst/Nervosität1.01.2

Haut:

Ausschlag (Rash)2.12.2

Herz:

Angina pectoris3.13.4

Nieren und Harnwege:

Miktionsstörungen (inkl. Dysurie, Nocturie)1.00.8

Augen:

Sehstörungen (inkl. verschwommenes Sehen, Diplopie)1.61.3

Allgemeine Störungen:

Müdigkeit3.43.3
Brustschmerz2.62.6

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen, die bei <1.0% (Gesamtinzidenz) der Patienten aufgetreten sind; diese unerwünschten Wirkungen wurden auch mit anderen Statinen und in der Postmarketing-Phase beobachtet:

KörperregionPravastatin(n= 10'764)%Placebo(n= 10'719)%

Gastrointestinale Störungen:

Verminderter Appetit0.30.3

Muskelskelettsystem:

Muskelschwäche0.1<0.1

Nervensystem:

Parästhesien0.90.9
Schwindel0.40.4
Schlaflosigkeit0.30.2
Gedächtnisstörungen0.30.3
Tremor0.10.1
Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie)0.10.1

Haut:

Pruritus0.91.0
Dermatitis0.40.5
Trockene Haut0.20.1
Veränderungen im Bereich der Kopfhaut und Haare (inkl. Alopezie)0.10.1
Urtikaria0.10.1

Augen:

Linsentrübung0.50.4

Immunsystem:

Allergie0.10.1
Oedeme im Kopf- und Halsbereich0.10.1

Endokrine Störungen:

Sexuelle Dysfunktion0.70.7
Veränderte Libido0.30.3

Allgemeine Störungen:

Geschmacksstörungen0.10.1
Fieber0.20.2
Flushing0.10.1

Weitere unerwünschte Begleiterscheinungen im Postmarketing

Sehr selten wurde auch über Angioödem, Gelbsucht (inkl. cholestatische), Hepatitis und fulminante hepatische Nekrosen, lupus-erythematosis-ähnliche Symptome, Pankreatitis und Thrombozytopenie berichtet, ohne dass ein Kausalzusammenhang etabliert werden konnte.

Vereinzelte Fälle von Sehnenbeschwerden, manchmal durch Ruptur kompliziert, wurden berichtet.

Kombinationstherapie mit Colestyramin, Colestipol, Nikotinsäure und Probucol

Pravastatin wurde in Kombination mit Colestyramin, Colestipol, Nikotinsäure und Probucol eingesetzt. Keine für eine Kombination spezifische unerwünschte Wirkung oder eine andere als die bereits für die einzelnen Substanzen genannten unerwünschten Wirkungen wurde beobachtet.

Überdosierung

Bisher liegen beschränkte Erfahrungen hinsichtlich Überdosierung mit Pravastatin vor.

Bei einer Überdosierung empfiehlt sich eine symptomatische Therapie mit Überwachung der Laborparameter sowie gegebenenfalls zusätzliche unterstützende Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA03, HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin)

Pravastatin-Mepha mit dem Wirkstoff Pravastatin ist ein HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin) und hemmt kompetitiv das Enzym HMG-CoA-Reduktase, welches den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Cholesterin-Biosynthese katalysiert. Pravastatin führt aufgrund zweier Mechanismen zu einer Lipidsenkung: Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt via eines mässigen Rückgangs des intrazellulären Cholesterin-Pools zu einer kompensatorischen Zunahme von LDL-Rezeptoren auf den Zelloberflächen, und die Clearance sowie der Katabolismus von zirkulierendem LDL wird gefördert. Zudem hemmt Pravastatin die LDL-Neusynthese, indem es die Synthese von VLDL, einer Vorstufe von LDL, in der Leber hemmt. In-vitro Versuche und Tierversuche zeigten, dass das hydrophile Pravastatin eine hohe Gewebeselektivität zu Leber und Ileum aufweist, d.h. zu denjenigen Geweben mit der höchsten Cholesterin-Synthese im Körper. Im Gegensatz zu anderen Statinen wird in den übrigen Geweben (z.B. Linse, Testes, Muskeln) nur eine geringe oder keine Aktivität beobachtet.

Im Tierversuch war Pravastatin in der Zerebrospinalflüssigkeit nicht nachweisbar.

Pravastatin beeinflusst die Plasmaspiegel von Lipoprotein (a) und Fibrinogen, welche bekannte unabhängige biochemische Risiko-Marker für koronare Herzkrankheit sind, nicht nachteilig.

Klinische Studie zur primären Hypercholesterinämie bei Erwachsenen

Dosis-/Wirkungsbeziehung von Pravastatin*, Verabreichung 1× täglich vor dem Schlafengehen:

DosisGesamt-cholesterinLDL-CHDL-CTG
10 mg–16%–22%+ 7%–15%
20 mg–24%–32%+ 2%–11%
40 mg–25%–34%+12%–24%

* Abweichung vom Basiswert nach 8-wöchiger Behandlung.

Eine therapeutische Wirkung ist innerhalb von 1 Woche erkennbar. Die maximale Wirkung tritt oft bereits nach 4 Wochen Therapie auf und wird über ausgedehnte Behandlungszeiträume aufrechterhalten. Zusätzlich vermindert Pravastatin die Plasmakonzentration von Apolipoprotein B.

Weitere klinische Studien

Pravastatin reduzierte bei Patienten mit mässiger Hypercholesterinämie und atherosklerose-bedingter kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten nach Myokardinfarkt mit durchschnittlichem (normalem) Cholesterin sowohl die Atherosklerose-Progression als auch die kardiovaskulären Ereignisse. Zudem reduziert Pravastatin das Risiko für Gesamtmortalität, Tod durch koronare Herzkrankheit (KHK), wiederholte koronare Ereignisse (inkl. Myokardinfarkt) sowie die Häufigkeit eines Hirnschlags oder transienter ischämischer Attacken (TIA), die Notwendigkeit für myokardiale Revaskularisationsinterventionen (Bypass, PTCA) und die Notwendigkeit einer Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris.

In der WOSCOP-Studie (West of Scotland Coronary Prevention Study) wurden 6595 männliche Patienten (45–64 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin 7.0 ± 0.6 mmol/l) ohne vorangegangenem Myokardinfarkt untersucht.

Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung (inkl. Diätempfehlungen) entweder Pravastatin (n= 3302) 1× täglich 40 mg oder Placebo (n= 3293) während einer medianen Zeitdauer von 4.8 Jahren.

Resultate der WOSCOP-Studie:

Reduktionp-Wert

Primärer Endpunkt:

Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt–31%<0.001
Kardiovaskuläre Mortalität (inkl. Hirnschlag)–32%0.03
Gesamtmortalität*–24%0.04
Bypass oder PTCA–37%0.009
Koronarangiographie–31%0.007
Nicht-kardiovaskuläre Mortalität–11%p= 0.54(nicht signifikant)

* korrigiert nach Risikofaktoren.

Der Effekt trat bereits innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf. Pravastatin reduzierte das Risiko für schwere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von LDL-Cholesterin und unabhängig von den untersuchten Altersgruppen.

PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) und PLAC-II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sind randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Regressionsstudien bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Resultate der PLAC-I und PLAC-II-Studien:

PLAC-IPLAC-II
Koronare Herzkrankheit, AngiographieStatus nach Myokard-Infarkt oder angiographischekoronare Herz-krankheit undKarotis-Sklerose
Patientenzahl408151
Dosierung40 mg10–40 mg
Myokardinfarkt*Placebo: 10.5%Placebo: 13.3%
Pravastatin: 2.7%Pravastatin: 2.7%
p= 0.006p= 0.018
Nicht-tödlicher Myokardinfarkt und GesamtmortalitätPlacebo: 11.6%Placebo: 17.1%
Pravastatin: 4.4%Pravastatin: 6.7%
p= 0.02p= 0.049

* 3-Jahres-Rate nach Kaplan-Meier.

In der CARE-Studie (Cholesterol and Recurrent Events) wurden 4159 Männer und Frauen, die nach einem Myokardinfarkt einen Gesamtcholesterinspiegel unter 6.2 mmol/l hatten (d.h. mit einer nach einem Myokardinfarkt üblichen Cholesterinkonzentration) während durchschnittlich 4.9 Jahren mit Pravastatin 1× 40 mg täglich behandelt. Der durchschnittliche Gesamtcholesterin-Ausgangswert lag bei 5.4 mmol/l. Die Risikoreduktion für diesen Endpunkt war sowohl bei den Frauen als auch bei den Männern signifikant.

Resultate der CARE-Studie:

Reduktionp-Wert

Primärer Endpunkt:

Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt–24%0.003
Bypass oder PTCA–27%<0.001
Hirnschlag–31%0.03

Eine Multivarianz-Analyse der CARE-Daten zeigte, dass die erreichte LDL-Konzentration (Senkung auf ca. 3.2 mmol/l) ein signifikanter, aber nicht linearer Indikator für die Rate von Koronarereignissen ist. Unter der Voraussetzung, dass eine LDL-Konzentration von ca. 3.2 mmol/l erreicht wird (in CARE bei über 90% der Patienten unter Pravastatin erreicht), können evtl. auch Dosen von unter 40 mg Pravastatin eine Reduktion des Risikos für Koronarereignisse bewirken.

In der LIPID-Studie (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) wurde der Effekt von Pravastatin an 9014 Männern und Frauen mit normalem bis erhöhtem Serumcholesterinwert (Ausgangswert des Gesamt-Cholesterins = 4.0–7.0 mmol/l oder 155–271 mg/dl; durchschnittliches Gesamt-Cholesterin = 5.6 mmol/l oder 218 mg/dl) untersucht, welche während der vorangegangenen 3–36 Monate entweder einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder wegen instabiler Angina pectoris hospitalisiert wurden. Patienten mit einem weiten Bereich an Triglycerid-Ausgangswerten wurden eingeschlossen (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), und die Aufnahme wurde nicht durch die HDL-Cholesterin-Ausgangswerte eingeschränkt. Bei Studienbeginn nahmen 82% der Patienten Aspirin, 47% einen β-Blocker, 35% einen Kalzium-Antagonisten und 16% einen ACE-Hemmer ein. Die Patienten dieser multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie nahmen durchschnittlich 5.6 Jahre (Median = 5.9 Jahre) an der Studie teil.

Resultate der LIPID-Studie:

Reduktionp-Wert

Primärer Endpunkt:

Tod wegen koronarer Herzkrankheit–24%<0.001
Koronare Ereignisse (Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt)–24%<0.001
Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt–29%<0.001
Kardiovaskuläre Mortalität–25%<0.001
Gesamtmortalität–23%<0.0001
Myokardiale Revaskularisationsinterventionen (Bypass oder PTCA)–20%<0.001
Hirnschlag–19%<0.05
Hospitalisation–15%<0.001
Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt–21%<0.01
Tödlicher oder nicht- tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt–25%<0.001
Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris–26%<0.01
Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris–37%<0.001

Die Reduktion von KHK-Ereignissen durch Pravastatin in gewissen Subgruppen von LIPID (Alter, Geschlecht oder diabetischer Status) war konsistent, aber aufgrund der kleinen Patientenzahlen nicht signifikant.

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen

In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 214 pädiatrische Patienten ab 8 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie während 2 Jahren untersucht.

Diese Studie zeigte sowohl bei Kindern (ab 8 Jahren) als auch bei Jugendlichen eine signifikante durchschnittliche Reduktion des LDL-C um 22.9% und des Gesamt-Cholesterins um 17.2% und eine Reduktion von Apolipoprotein B.

Es zeigte sich keine Beeinflussung der untersuchten endokrinen Parameter [ACTH, Hydrocortison, DHEAS, FSH, LH, TSH, Östradiol (weibliche Population) oder Testosteron (männliche Population)]. Es fanden sich keine Unterschiede in der Entwicklung, der Testes (Grösse) oder in der Klassifizierung nach Tanner (Tanner's Score).

Pharmakokinetik

Absorption

Pravastatin ist die aktive Wirkstoff-Form. Nach oraler Verabreichung wird Pravastatinsalz rasch absorbiert, wobei maximale Blutspiegel 1–1.5 Stunden nach Applikation erreicht werden. Basierend auf der Wiederfindungsrate von radioaktiv markiertem Wirkstoff im Urin wurde ermittelt, dass durchschnittlich 34% des oral verabreichten Pravastatins absorbiert werden; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 17%.

Die Senkung erhöhter Blutfettwerte durch Pravastatin ist unabhängig von der An- resp. Abwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt. Daher ist der pharmakokinetische Befund, dass Nahrung im Gastrointestinaltrakt die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert, ohne klinische Bedeutung.

Die Serumkonzentration von Pravastatin (AUC = area under the curve), maximale Serumkonzentration (Cmax) und minimale Steady-State-Konzentration (Cmin) sind direkt proportional zur verabreichten Dosis.

Pravastatin, 1× täglich vor dem Schlafengehen verabreicht, zeigt eine marginal bessere Wirksamkeit als eine morgendliche Gabe, trotz einer geringeren systemischen Bioverfügbarkeit.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Pravastatin im Steady-State beträgt 0.5 l/kg (VDss). Aufgrund der extensiven Aufnahme von Pravastatin in die Leber sowie seines Metabolismus besitzen Plasmakonzentrationswerte nur beschränkte Aussagekraft hinsichtlich lipidsenkender Wirkung.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 50%, ein kleiner Anteil der oralen Dosis tritt in die Muttermilch über.

In-vitro-Studien zeigten ferner, dass Pravastatin deutlich mehr in Hepatozyten aufgenommen wird als in andere Zellen.

Metabolismus

In der Leber unterliegt Pravastatin einem extensiven First-Pass-Effekt von ca. 66% der absorbierten oralen Dosis.

Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-hydroxyisomer. Dieser Metabolit zeigt 1/10–1/40 der HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung von Pravastatin.

Pravastatin wird nicht signifikant über das CYP-P450-System metabolisiert und ist kein Substrat oder Hemmer von P-Glykoprotein.

Elimination

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (T½β) von Pravastatin nach oraler Verabreichung beträgt 1.5 bis 2 Stunden, wobei ungefähr 20% der radioaktiv markierten Substanz über den Urin und 70% über die Faeces ausgeschieden werden. Nach intravenöser Applikation von radioaktiv markiertem Wirkstoff an gesunden Freiwilligen teilte sich die totale Körperclearance folgendermassen auf: 47% renale Exkretion, 53% nicht-renale Eliminationswege (z.B. biliäre Exkretion und Biotransformation).

Eine Kumulierung der Substanz im Blut konnte bei 1 oder 2× täglicher Verabreichung nicht festgestellt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann es zu einer Wirkstoffkumulation kommen, obwohl es aufgrund der zwei Eliminationswege von Pravastatin möglich erscheint, dass ein kompensatorischer Mechanismus eine ausreichende Ausscheidung ermöglicht.

Patienten mit einer alkoholisch bedingten Leberzirrhose wiesen eine verminderte hepatische Clearance mit einer grösseren AUC und höheren Spiegeln der Metaboliten von Pravastatin auf; kompensatorisch resultierte ein Anstieg der renalen Exkretion.

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurde ebenfalls eine grössere AUC festgestellt.

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur limitierte Daten vor. In einer Pharmakokinetik-Studie mässiggradiger (n= 8) und schwerer (n= 6) Niereninsuffizienz waren AUC und Cmax mehr als 2-fach erhöht.

Präklinische Daten

Studien an Mäusen mit Pravastatin-Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg/tägl. zeigten kein karzinogenes Potential, während Dosierungen von 250 und 500 mg/kg/tägl. (ca. 310× die maximale Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme hepatozellulärer Karzinome bei Weibchen und Männchen zeigte. Zudem war bei den letztgenannten Dosierungen die Inzidenz von Lungenadenomen bei den Weibchen signifikant erhöht.

Bei männlichen Ratten zeigten Pravastatin-Dosierungen von 100 mg/kg/tägl. (ca. 125× die maximale Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme von hepatozellulären Karzinomen. Solche Veränderungen wurden weder bei männlichen Ratten mit Pravastatin-Dosierungen von ≤40 mg/kg/tägl. (50× die maximale Humandosis in mg/kg) noch bei weiblichen Ratten in irgendeiner Dosierung festgestellt.

Gentoxikologische Studien mit Pravastatin ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

In einer Studie bei Ratten wurden mit Pravastatin-Dosierungen bis zu 500 mg/kg täglich (625× die maximale Humandosis in mg/kg) keine Nebenwirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktion nachgewiesen.

Eine Studie mit trächtigen Ratten, denen während der Tage 7 bis 17 der Gestation täglich eine Dosierung bis zu 1000 mg/kg (1250× die maximale Humandosis in mg/kg) verabreicht wurde, ergab keine Hinweise auf eine embryofoetale Toxizität oder Teratogenität.

Eine Studie mit trächtigen Kaninchen, denen während der Tage 6 bis 18 der Gestation täglich eine Dosierung bis zu 50 mg/kg (ca. 60× die maximale Humandosis in mg/kg) verabreicht wurde, ergab keine Hinweise auf eine embryofoetale Toxizität oder Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Pravastatin-Mepha Tabletten sollen nicht über 30 °C in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

60070 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2013.

Interne Versionsnummer: V3.2

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