Euphyllin Retard N Ret Filmtabl 250 Mg Neu 50 Stk

Euphyllin Retard N Ret Filmtabl 250 Mg Neu 50 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Theophyllinum anhydricum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Saccharinum, Color: E132, Excipiens pro compresso obducto.

Injektionslösung: Natrii acetas, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 1 Filmtablette Euphyllin retard N enthält: Theophyllinum anhydricum 250 mg.

Injektionslösung: 1 Ampulle à 10 ml enthält: Theophyllinum 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reversible Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale oder chronisch obstruktiver Pneumopathie (COPD). Theophyllin soll nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsanweisungen

Wegen grosser interindividueller Schwankungen der Pharmakokinetik muss die Dosierung von Theophyllin individuell angepasst werden. Die Dosierung sollte nach dem Eintitrieren (siehe nachfolgende Sektion «Dosiseinstellung») anhand der Theophillin-Blut-Spitzen-Spiegel (Plasma- oder Serumspiegel je nach Labor) entsprechend nachfolgender Tabelle ermittelt werden. Zur Messung der Spitzenspiegel sollte bei Euphyllin N Infusionslösung das Blut 30 Minuten nach i.v. Gabe und bei Euphyllin retard N Filmtabletten 4-6 Stunden nach der morgendlichen Gabe entnommen werden.

Anzustrebender Bereich bei Erwachsenen: 8 - maximal 20 µg/ml.

Anzustrebender Bereich bei Kindern: 5-12 µg/ml.

In einigen seltenen Fällen kann eine Plasmakonzentration bis zu 20 µg/ml notwendig sein um eine Wirksamkeit zu erhalten.

Dosisanpassung nach Spitzen-Spiegel:

Plasmakonzentration(µg/ml)Dosisanpassung
<10Falls Symptome nicht kontrolliert, Erhöhung um ca. 25%.
10-15Falls Symptome nicht kontrolliert und gut toleriert: Beibehaltung.
15-20Selbst bei guter Verträglichkeit Reduktion um 10%, um Sicherheitsabstand zu vergrössern.
20-25Reduktion um 25%, Spiegel-Kontrolle in 3 Tagen.
25-30Nächste Dosis auslassen und Reduktion um 25%, Spiegel-Kontrolle in 3 Tagen.

Die Dosis die benötigt wird, um adäquate Spiegel zu erreichen, kann je nach Metabolizer-Typ um einen Faktor 4 variieren.

Bei stabiler Einstellung und stabilen Bedingungen, guter Kontrolle der Bronchialobstruktion und Verträglichkeit ist eine Spiegelkontrolle alle 6 -12 Monate ausreichend. Eine engmaschigere Überwachung der Theophyllin-Blutspiegel ist unter anderem in folgenden Situationen angezeigt:

  • bei hohen Dosen
  • bei Komorbiditäten, die zu einer Verringerung der Theophyllin-Clearance führen können (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»),
  • bei Anwendung in Kombination mit Arzneimitteln, die die Theophyllin-Clearance verringern können, (siehe Rubrik «Interaktionen»),
  • bei unzureichender Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen (siehe Rubrik «Überdosierung»).

Kinder im Wachstum und Ältere (>60 Jahre)

Dosiseinstellung

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder einem anderen Präparat der Gruppe der Xanthine (Aminophyllin) zu berücksichtigen. Bei Dosierungen pro Körpergewicht ist das Idealgewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird. Werden hierbei die aufgeführten körpergewichtsbezogenen Werte überschritten, so ist eine Kontrolle der Theophyllinserum-Konzentration angezeigt. Oberhalb eines Plasmaspiegels von 15-20 µg/ml muss mit der Gefahr einer Intoxikation gerechnet werden.

Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegel sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Euphyllin retard N Filmtabletten

Zur Verminderung von Nebenwirkungen wird eine einschleichende Dosierung beginnend mit ca. der Hälfte der Erhaltungsdosis, jedoch keinesfalls mehr als 400 mg/Tag mit Dosiserhöhungen alle 2-3 Tage (ca. 2 mg/kg; sofern keine Anzeichen einer Unverträglichkeit) bis zum Erreichen einer ausreichenden Wirksamkeit bzw. der Zieldosis empfohlen. Nach 3 tägiger Verabreichung der Zieldosis (siehe nachfolgende Tabelle) sollte der Theophyllin-Spitzen-Blutspiegel kontrolliert und dann die Erhaltungsdosis entsprechend angepasst werden.

Beim Teilen der Filmtablette Euphyllin retard N wird diese entlang der Bruchkerbe gebrochen.

Empfohlene Ziel-Dosis:

Theophyllin in mg/kg des IdealgewichtsAnzahl Tabletten pro Tag
Kinder 12-16 Jahre, junge Erwachsene12-202× 1 bis 2× 2
Erwachsene, Nichtraucher9-132× 1 bis 3× 1
Erwachsene, Raucher12-202× 1 bis 2× 2
Ältere Patienten und Cor pulmonale62× ½ bis 2× 1
Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung2-41× ½ bis 1× 1

Übertragbarkeit

Die Bioäquivalenz unterschiedlicher Präparate mit kontrollierter Theophyllin-Freisetzung ist nicht sichergestellt. Bei einem Präparatewechsel sollte eine Neueinstellung unter klinischer Beobachtung erfolgen.

Euphyllin N Injektionslösung

Die parenterale Verabreichung von Theophyllin bleibt dem Status asthmaticus vorbehalten.

Euphyllin N Injektionslösung gibt man intravenös als Injektion (bewusst langsam, am liegenden Patienten, 16,5 mg/min nicht überschreiten) oder als Dauertropfinfusion (in physiologischer NaCl-Lösung). Man sollte den Patienten nach der Injektion kurz ruhen lassen. Die Infusionsdauer richtet sich nach Art und Schwere des Krankheitsbildes. Im Notfall kann die Ampullenlösung oral eingenommen werden.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin-Derivaten zu berücksichtigen.

Anfallstherapie

Die Dosierung ist für Erwachsene und Kinder auf das Körpergewicht zu beziehen:

Bestimmung der «loading dose»

Dosis/kg Körpergewicht i.v.
Ohne Vorbehandlung mit Theophyllin4-5 mg innerhalb von 20-30 Minuten i.v.

Wenn eine Vorbehandlung mit Theophyllin bekannt bzw. nicht sicher ist, muss die Theophyllin-Konzentration vorher bestimmt werden und kann wie folgt abgeschätzt werden:

«loading dose» = (Gewünschte-gemessene Blutkonzentration [mcg/ml]) × Verteilungsvolumen

Für das Verteilungvolumen kann 500 ml/kg Idealgewicht eingesetzt werden.

Abschätzung der parenteralen Erhaltungsdosis vor Korrektur anhand der maximalen Blutspiegel:

Stündl. Dosis in mg/kg Körpergewicht Theophyllin i.v.Tägl. Erhaltungsdosis in mg/kg Körpergewicht Theophyllin i.v.
1.-12. Std.Ab 13. Std.

Kinder:

2½ Jahre - 9 Jahre1,000,8019
9 Jahre - 16 Jahre0,800,6515

Erwachsene:

Raucher0,800,6515
Nichtraucher0,550,409,5
Alter über 60 Jahre o./u. Cor pulmonale0,500,255,5
Bei obstruktiver Kardiomyopathie oder schwerer Leberfunktionsstörung0,400,10-0,152-4

Gewöhnlich wird der Inhalt einer Ampulle Euphyllin N Injektionslösung ein- bis dreimal täglich intravenös injiziert oder in Form einer intravenösen Infusion appliziert. Im Notfall kann die Ampullenlösung verdünnt in Flüssigkeit oral eingenommen werden.

Dabei ist zu berücksichtigen, dass bei Kindern der Abbau von Theophyllin rascher als bei Erwachsenen verläuft.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Raucher:

Raucher benötigen wegen rascherer Elimination von Theophyllin häufig höhere Dosen als Nichtraucher. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels deshalb vorsichtig dosiert werden.

Ältere Patienten, Patienten mit Herzinsuffizienz, Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen und anderen Zuständen:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), bei älteren Patienten und während der gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln (siehe «Interaktionen») ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von Theophyllin-Stoffwechselprodukten kommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Solche Patienten benötigen daher niedrigere Dosen und Dosissteigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen. Die Erhaltungsdosis ist vorsichtig zu titrieren.

Auch nach Tuberkulose- und Grippeimpfungen wurde über eine verminderte Theophyllinausscheidung berichtet. Bei gleichzeitiger Behandlung könnte deshalb eine Dosisreduktion angezeigt sein.

Kinder:

Theophyllin sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern angewendet werden. Kinder von über 6 Monaten benötigen im Vergleich zu nicht rauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Dosis Theophyllin infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Bei Kindern von unter 6 Monaten ist die Theophyllin-Ausscheidung hingegen verlangsamt. Die parenterale Verabreichung wird erst bei Kindern ab 2½ Jahren und die orale Verabreichung bei Kindern ab 12 Jahren empfohlen.

Kontraindikationen

Euphyllin retard N und Euphyllin N dürfen nicht angewendet werden bei akutem Myokardinfarkt (akuter Koronarverschluss), bei Arrhythmien und bei Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Theophyllin bzw. Aminophyllin oder einem anderen Inhaltsstoff.

Kinder unter 12 Jahren sollen nicht mit Euphyllin retard N, Filmtabletten behandelt werden und Kinder unter 2½ Jahren sollten nicht mit Euphyllin N, Injektionslösung behandelt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, schwerer Niereninsuffizienz, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), nach Tuberkulose- und Grippeschutzimpfungen sowie bei höherem Lebensalter und während der gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln (siehe «Interaktionen») ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Theophyllin kann Arrhythmien verursachen oder bestehende verschlimmern.

Theophyllin sollte nur bei strenger Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei: instabiler Angina pectoris, Neigung zu tachykarden Arrhythmien, schwerem Bluthochdruck, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, Hyperthyreose, epileptischen Anfallsleiden, Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Porphyrie.

Patienten mit viralen Infektionen der Atemwege und anhaltendem Fieber sollen niedrigere Dosen erhalten.

Patienten mit migräneartigen Kopfschmerzen können erhöhte Frequenzen von Kopfschmerzattacken haben.

Die Anwendung von Euphyllin retard N bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensiv therapierten Patienten ist mit erhöhtem Intoxikationsrisiko verbunden. Diese Patienten sind deshalb engmaschig zu überwachen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Bei anhaltend hohem Fieber >38 °C besteht v.a. bei Kindern die Gefahr einer Überdosierung, weshalb bei solchen Zuständen die Dosis halbiert werden soll.

Interaktionen

Da Theophyllin über das Cytochrom-P450-System der Leber metabolisiert wird, sind zahlreiche Interaktionen mit Medikamenten, die diese Enzyme entweder induzieren oder hemmen, möglich.

Beschleunigter Theophyllin-Abbau und verminderte Wirksamkeit können bei Rauchern und/oder gleichzeitiger Medikation mit Antiepileptika (Barbituraten, besonders Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Fosphenytoin, Primidon), Antibiotika (Rifampicin und Rifapentin), Urikosurika (Sulfinpyrazon), Aromatasehemmern (Aminoglutethimid) und hypericinhaltigen Mitteln (Johanniskraut-Präparaten) auftreten. Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis ist evtl. angezeigt.

Eine synergistische Wirkung ist mit Beta-Sympathikomimetika und mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten (z.B. Koffein) zu erwarten. Gleichzeitige Verabreichung der erwähnten Substanzklassen können die Haupt- und Nebenwirkungen von Theophyllin verstärken.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:

  • orale Kontrazeptiva.
  • Antiinfektiva: Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Troleandomycin), Chinolone (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin, siehe auch weiter unten), andere Antibiotika (Imipenem, Isoniazid).

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60%, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30% der empfohlenen Dosis zu reduzieren.

Andere Chinolone können die Wirkung von Theophyllin-haltigen Arzneimitteln ebenfalls verstärken. Während der gleichzeitigen Anwendung mit Chinolonen werden deshalb häufige Kontrollen der Theophyllin-Spiegel dringend empfohlen.

  • Anthelminthika: Thiabendazol.
  • Calcium-Antagonisten: z.B. Verapamil, Diltiazem.
  • H2-Rezeptorantagonisten: Cimetidin, Ranitidin, Etintidin.
  • Sympathomimetika: Isoprenalin.
  • Antiarrhythmika: Mexiletin, Propafenon.
  • Urikostatika: Allopurinol, Febuxostat.
  • Immunmodulatoren: Alpha-Interferon, Peginterferon alpha-2.
  • Leukotrien-Antagonisten: Zafirlukast, Zileuton.

Propanolol, Pentoxifyllin, Furosemid, Disulfiram, Fluvoxamin, Grippeimpfungenen, Idrocilamid.

In solchen Fällen kann eine Dosisreduktion von Theophyllin indiziert sein.

Theophyllin hemmt die hämodynamischen Effekte von Adenosin, so dass dessen Dosis eventuell erhöht werden muss.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat und Beta-Blockern kann durch die gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden.

Beta-Blocker (z.B. Propranolol) heben die bronchialerweiternden Eigenschaften des Theophyllins auf. Da sie aber auch einen Bronchospasmus auslösen können, sind sie bei Asthma im Allgemeinen kontraindiziert.

Die Wirkung und das Risiko von Nebenwirkungen der folgenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Verabreichung verstärkt sein: Diuretika (Furosemid). Die Kalium-senkenden Wirkungen von Theophyllin und Furosemid können sich addieren.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

Antazida vermindern die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder postnatale Entwicklung vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Euphyllin retard N und Euphyllin N sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Theophyllin in dieser Zeit vermieden werden.

Während des 2. und 3. Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig sein kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen.

Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden.

Stillzeit

Theophyllin geht in die Muttermilch über (Verhältnis Muttermilch/Serum ca. 0.7), und es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden.

Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten, und das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Medikaments erfolgen. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

Das gestillte Kind ist sorgfältig auf das Auftreten von Theophyllin-Wirkungen zu überwachen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemässer Anwendung das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei Zusammenwirken mit Alkohol oder Arzneimittel, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% bis <10%, gelegentlich ≥0.1% bis <1%, selten ≥0.01% bis <0.1%, sehr selten/Einzelfälle <0.01%.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium, sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie, Veränderungen der Serumelektrolyte.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Gliederzittern, Exzitationen, Unruhe.

Häufig: Schwindel, Epileptische Anfälle: diese sind in der Regel dosisabhängig. Prädisponierende Faktoren sind oft vorhanden: Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz, Cor pulmonale.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Palpitationen (Schwindel, Herzklopfen). Theophyllin kann Arrhythmien verursachen oder vorbestehende verschlimmern.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall. Infolge Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.

Gelegentlich: Orales und intravenöses Theophyllin erhöhen die Magensäuresekretion. Patienten mit peptischem Ulkus sind daher gefährdet.

Selten: Ösophageale Ulzerationen wurden beschrieben.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Allergische Reaktionen wie generalisiertes papulöses Ekzem und Kontaktdermatitis oder exfoliative Dermatitis wurden beschrieben. In einem Fall wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr häufig: Verstärkte Diurese, Anstieg von Serumkreatinin.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Bewusstlosigkeit und Herzstillstand können als Folge von zu schneller Injektion auftreten.

Verstärkte Nebenwirkungen können infolge einer relativen Überdosierung (bei individuell stärkerer Reaktion auf den Wirkstoff) oder einer absoluten Überdosierung (Theophyllin-Konzentration im Plasma über 20 µg/ml) auftreten.

Bei Theophyllin-Plasmaspiegeln höher als 20 µg/ml können toxische Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutduckabfall, ventrikuläre Arrhythmien und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u.a gastrointestinale Blutungen) auftreten (siehe auch unter «Überdosierung»).

Überdosierung

Die Frequenz und Schwere der Theophyllin-Toxizität nimmt mit Serum-Konzentrationen >20 µg/ml zu.

Symptome:

Bei Theophyllin-Serumspiegeln von 20-25 mg/l treten in der Regel die bekannten Theophyllin-Nebenwirkungen mit gesteigerter Intensität auf. Insbesondere bei Serumspiegeln von mehr als 25 mg/l können toxische Symptome wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darmsymptome (u.a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer unerwünschter Wirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllin-Überdosierungen.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerer Überdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Es wurde im Zusammenhang mit schweren Theophyllin-Intoxikationen über Todesfälle berichtet.

Massnahmen:

Leichte Symptomatik

Absetzen von Euphyllin retard N und Euphyllin N und Bestimmung des Theophyllin-Serumspiegels. Bei Wiederaufnahme der Therapie ist die Dosis entsprechend zu reduzieren.

Aufgrund der verzögerten Wirkstofffreigabe aus Euphyllin retard N muss die Möglichkeit verlängerter Intoxikationssymptomen und eines allfälligen weiteren Anstiegs des Theophyllinspiegels im Plasma berücksichtigt werden. Die nachfolgend aufgeführten Massnahmen müssen deshalb bei diesen Patienten speziell abgewogen werden.

Schwere Symptomatik

Bei schweren Überdosierungen sollten folgende Einzelmassnahmen in Betracht gezogen werden:

  • Kontinuierliche EKG-Überwachung
  • Überwachung der Vitalfunktionen
  • Freihalten der Atemwege (Intubation)
  • Zufuhr von Sauerstoff
  • Gabe von Aktivkohle
  • Einnahme von Natriumhydrogencarbonat zur pH-Korrektur bei metabolischer Azidose
  • bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern
  • Kontrolle und ggf. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts
  • Hämoperfusion (vgl. unten)

Bei zentralnervösen Reaktionen (z.B. Unruhe und Krämpfe): Diazepam i.v. (0.1-0.3 mg/kg KG bis zu 15 mg) sowie Kontrolle und allfällige Korrektur des Elektrolytenhaushaltes.

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen: i.v.-Gabe eines Beta-Blockers titrierend nach Herstellerangabe bei Nicht-Asthmatikern. Vorsicht: Beta-Blocker können bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen.

Bei Asthma-Patienten: Gabe von Verapamil.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Massnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann jedoch hiervon abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Therapie der Intoxikation erfolgt symptomatisch, basierend auf Ausmass und Verlauf des Zustandes.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03DA04

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik

Die perorale Anwendung von Theophyllin erfolgt vorwiegend zur Prophylaxe der Häufigkeit und Schwere von Asthmaanfälle sowie zum Vorbeugen des nächtlichen Asthmas.

Die parenterale Verabreichung bleibt schweren bronchospastischen Zuständen, bzw. dem Status asthmaticus vorbehalten.

Theophyllin hat eine bronchodilatierende Wirkung. Zurzeit werden folgende Wirkungsmechanismen des Theophyllins postuliert: Durch Erhöhung des intrazellulären zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) kommt es zu einer vermehrten Einwanderung von freiem Calcium in das sarkoplasmatische Retikulum und damit zur Relaxation der glatten Muskulatur (Bronchodilatation). Gleichzeitig führt der direkte Antagonismus an purinergenen Rezeptoren zu einer Stabilisierung der Mastzellmembran und damit zu einer Verhinderung der Freisetzung von Mediatoren wie z.B. Histamin (Mastzellinhibition).

Es besteht ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirksamkeit. Therapeutischer Bereich: 5–20 µg/ml (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Bioverfügbarkeit liegt bei 96 (83–111)%.

Distribution

Theophyllin wird zu ca. 60% an Plasmaproteine gebunden (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz ca. 40%); Blut, Extrazellulärflüssigkeit und Muskelgewebe stellen den primären Verteilungsraum für Theophyllin dar. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,5 l/kg.

Eine Anreicherung von Theophyllin in anderen Geweben ist nach heutigem Erkenntnisstand nicht anzunehmen.

Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften ist eine Penetration der Blut-Hirn-Schranke zu erwarten.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin ist plazentagängig.

Theophyllin geht verzögert in die Muttermilch über. Der Milch/Plasma-Quotient variiert zwischen 0,6 und 0,9. Da die Halbwertszeit beim Säugling länger ist als beim Erwachsenen, kann eine Theophyllinkumulation in Abhängigkeit von der Stillfrequenz zustande kommen.

Metabolismus (aktive und inaktive Metaboliten)

Die Metabolisierung von Theophyllin erfolgt hauptsächlich durch mikrosomale Enzyme der Leber (CYP1A2 und in geringem Ausmass CYP2E1). Die Ausscheidung verläuft im wesentlichen über die Nieren, wobei ca. 8% unverändert, ca. 40% als Dimethylharnsäure, ca. 36% als 3-Methylxanthin und ca. 16% als 1-Methylharnsäure eliminiert werden. 3-Methylxanthin besitzt 20–50% der Wirksamkeit von Theophyllin.

Die Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentration und Eliminationshalbwertszeit erheblich variieren.

Elimination

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden ca. 10% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Koffein eliminiert.

Entscheidender Parameter für die biologische Halbwertszeit ist die Theophyllin-Clearance. Diese kann durch zahlreiche individuelle Faktoren beeinflusst werden (Tab. 1 und 2). Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind Alter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchgewohnheiten, Einnahme anderer Arzneimittel sowie Erkrankungen von Herz, Lunge, Leber und Niere.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist ferner dosisabhängig, so dass bei hohen Serumkonzentrationen schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels infolge reduzierter Clearance verursachen können.

Die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt grosse Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, ansonsten gesunden, erwachsenen Asthmatikern 7–9 Stunden, bei Rauchern 4–5 Stunden, bei Kindern 3–5 Stunden und kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Die Clearance beim gesunden Erwachsenen beträgt ca. 0,65 ml/kg/min.

Tab. 1. Beeinflussung der Theophyllin-Clearance

FaktorenClearance
erhöhterniedrigt

Alter

½-16 Jahre

Über 40 Jahre

Frühgeborene

Säuglinge

Gewicht

Obesität

Ernährung

proteinreich

kohlenhydratarm

auf Holzkohle gegrilltes Fleisch

kohlenhydratreich

methylxanthinhaltig

Gewohnheiten

Rauchen

Alkoholkonsum

Pharmaka

Carbamazepin

Phenobarbital

Phenytoin

Primidon

Rifampicin

Sulfinpyrazon

Allopurinol

Beta-Blocker

Calcium-Antagonisten

Chinolone

Cimetidin

Ciprofloxacin

Enoxacin

Erythromycin

Interferon

Isonikotinsäurehydrazid

Isoprenalin

Lithiumcarbonat

Orale Kontrazeptiva

Propanolol

Erkrankungen

Leberzirrhose

Herzinsuffizienz

Akutes Lungenödem

Chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen

Pneumonie

hohes Lebensalter

eingeschränkte Leberfunktion

Virusinfektionen

schwerer Sauerstoffmangel

Die Liste der oben aufgeführten Arzneimittel hat Beispielcharakter und ist nicht abschliessend (für weitergehende Informationen siehe «Interaktionen»).

Tab. 2. Mittlere Clearancewerte verschiedener Patientengruppen

PersonengruppeClearance (ml × kg-1 × h-1)
Unter 20jährige91,9 (±28,1)
20–40jährige Nichtraucher51,7 (±18,2)
20–40jährige Raucher67,3 (±28,4)
Über 40jährige, ohne Herz- und Leberinsuffizienz54,3 (±23,4)
Über 40jährige, mit Herzinsuffizienz33,8 (±15,2)
Patienten mit schwerer Atemwegsobstruktion32,0
Über 40jährige mit Leberzirrhose, Alkoholiker22,4 (±10,5)
Patienten mit schwerer Pneumonie12,6

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

Nur etwa 7–13% Theophyllin werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist daher keine Dosisanpassung notwendig.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion

Einschränkungen der Leberfunktion jeglicher Art haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin.

Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Stunden sein. Die Dosierung ist in diesen Fällen streng am klinischen und laborchemischen Befund zu orientieren.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfung) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Theophyllin wirkt am Säuger bei in-vivo- und in-vitro-Versuchen unter Einbezug des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive in-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter in-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese in-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier wurden im Hinblick auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugen kann.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, soll Euphyllin N Injektionslösung als Infusion mit isotonischer Natriumchloridlösung (physiologischer Kochsalzlösung) und ohne Zusatz weiterer Substanzen vorgenommen werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Euphyllin N Injektionslösung:

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Zubereitung (unverdünnt) nach Anbruch: die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Die unverdünnte Injektionslösung ist unmittelbar nach Anbruch zu verwenden; verbleibende Reste müssen verworfen werden.

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Verdünnung: die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Sie ist während 24 Stunden bei 15–25 °C chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Die verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Euphyllin retard N Filmtabletten:

Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Euphyllin N Injektionslösung:

Bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.

Durch Transport oder Lagerung bei zu kalten Temperaturen kann es in seltenen Fällen zu Ausfällungen in Euphyllin N Ampullenlösungen kommen. Diese Niederschläge können durch Einstellen in warmes Wasser und kurzes Schütteln der Lösung beseitigt werden.

Zulassungsnummer

39694, 18056 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

Juli 2015.

Verwendung dieser Informationen

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