Invokana Filmtabl 300 Mg Ds 100 Stk

Invokana Filmtabl 300 Mg Ds 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Canagliflozin (als Canagliflozin-Hemihydrat).

Hilfsstoffe: Laktose, Croscarmellose-Natrium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein), Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette zu 100 mg enthält: 100 mg Canagliflozin (als 102 mg Canagliflozin-Hemihydrat).

(100 mg Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, gelb, kapselförmig mit Beschriftung «CFZ» auf einer Seite und «100» auf der anderen Seite).

1 Filmtablette zu 300 mg enthält: 300 mg Canagliflozin (als 306 mg Canagliflozin-Hemihydrat).

(300 mg Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, weiss, kapselförmig mit Beschriftung «CFZ» auf einer Seite und «300» auf der anderen Seite).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus Typ 2

Diabetes mellitus Typ-2 bei Erwachsenen, wenn durch Diät und gesteigerte körperliche Aktivität keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird:

  • als Monotherapie bei Patienten, die nicht mit Metformin behandelt werden können;
  • in Kombination mit Metformin, mit einem Sulfonylharnstoff (mit oder ohne Metformin) oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn mit diesen Behandlungen keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Invokana beträgt 100 mg einmal täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen und die ein geringes Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einem reduzierten intravaskulären Volumen unter der Behandlung mit Invokana aufweisen und eine eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 haben, auf 300 mg erhöht werden (siehe unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Anzeichen einer Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Invokana eine Korrektur dieses Zustands empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Invokana sollte vor der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen werden. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.

Bei Anwendung von Invokana als Zusatztherapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. Sulfonylharnstoff) kann zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums erwogen werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Ausgelassene Dosis

Wenn eine Dosis ausgelassen oder vergessen wird, sollte sie eingenommen werden, sobald es dem Patienten einfällt. Es sollte keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer eGFR von 60 bis <90 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 45 bis <60 ml/min ist die Dosis von Invokana limitiert auf 100 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die eGFR dauerhaft <45 ml/min/1,73 m2 oder die CrCl dauerhaft <45 ml/min beträgt, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Eine Behandlung mit Invokana sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (end-stage renal disease, ESRD) oder bei Patienten unter Dialyse sollte Invokana ebenfalls nicht angewendet werden, da es bei diesen Patientengruppen voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.

Invokana wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Anwendung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrische Patienten (<18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Canagliflozin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana wurde nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 untersucht. Bei diesen Patienten sollte Invokana nicht angewendet werden.

Diabetische Ketoazidose

Invokana sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden.

In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10’687) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle von DKA für Invokana-behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Deshalb muss bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Invokana eine DKA auch bei Fehlen einer ausgeprägten Hyperglykämie in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit, fruchtig riechender Atem, ungewöhnliche Erschöpfung oder Müdigkeit aufweisen. Bei Invokana-behandelten Patienten mit dieser Symptomatik sollte unabhängig vom Blutzuckerwert umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden.

Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Invokana sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Invokana in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Invokana kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat.

Ein höheres Risiko für das Auftreten einer DKA unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor (z.B. Invokana) könnte für Patienten bestehen, die sich gleichzeitig sehr kohlenhydratarm ernähren (zusätzliche Begünstigung von Stoffwechselaktivität unter Bildung von Ketonkörpern), für stark dehydrierte Patienten, für Patienten mit einer DKA in der Anamnese und für Patienten mit signifikant verringerter Beta-Zell-Funktion. Invokana sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Reduzierung der Insulindosis von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Invokana zusätzlich zu Insulin erhalten.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Fällt die eGRF während der Behandlung dauerhaft <45 ml/min/1,73 m2 oder die CrCl dauerhaft <45 ml/min, sollte die Behandlung abgebrochen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist.

Eine Behandlung mit Invokana sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist und da in diesem Kollektiv unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (end-stage renal disease, ESRD) oder bei Patienten unter Dialyse wird eine Behandlung mit Invokana nicht empfohlen, da es bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten häufiger erhöhte Kaliumwerte und stärkere Zunahmen der Kreatininwerte im Serum und der BUN-Werte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

  • vor Beginn der Behandlung mit Invokana und danach mindestens jährlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»),
  • vor Beginn einer Behandlung mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und regelmässig danach,
  • mindestens zweimal jährlich bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min; bei Patienten mit niedrigeren eGFR-Werten auch häufiger. Wenn die eGFR dauerhaft <45 ml/min/1,73 m2 oder die CrCl dauerhaft <45 ml/min beträgt, sollte die Behandlung mit Invokana abgebrochen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer Volumendepletion

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Invokana über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Invokana wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Invokana im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Invokana erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sollten angewiesen werden, Symptome eines reduzierten intravaskulären Volumens zu melden. Diese unerwünschten Wirkungen führten in seltenen Fällen zum Abbruch der Therapie mit Invokana und wurden oft unter fortgesetzter Therapie mit Invokana durch eine Anpassung der antihypertensiven Therapie (inklusive Diuretika) behandelt. Bei Patienten mit Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Invokana eine Korrektur dieses Zustands empfohlen.

Bei Patienten unter Invokana wird im Fall von interkurrenten Erkrankungen, die eine Volumendepletion verursachen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus einschliesslich Nierenfunktion und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Invokana eine Volumendepletion entwickeln, kann eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung bis zur Korrektur des Zustandes in Erwägung gezogen werden. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, sollte ein intensiveres Glukose-Monitoring in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, für die eine zusätzliche Blutdrucksenkung ein erhöhtes Risiko darstellen kann, sollte vor Beginn der Behandlung mit Invokana eine Anpassung der begleitenden diätetischen Massnahmen (z.B. Salzaufnahme) und/oder der antihypertensiven Behandlung in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperkaliämie

Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Kaliumausscheidung, beispielsweise Kalium-sparende Diuretika, oder Arzneimittel mit Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem einnehmen, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hyperkaliämie unter einer Behandlung mit Invokana erhöht.

Die Kaliumspiegel sind nach dem Beginn einer Invokana-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund ihrer Medikation oder anderer Erkrankungen für Hyperkaliämie prädisponiert sind, regelmässig zu überprüfen.

Laktoseintoleranz

Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit hereditärer Galaktose-Unverträglichkeit, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom dürfen nicht mit Invokana behandelt werden.

Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämen Wirkstoffen

Insulin und Insulin-Sekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffe) können zu Hypoglykämien führen. Wenn Invokana als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. einem Sulfonylharnstoff) verwendet wird, liegt eine höhere Inzidenz von Hypoglykämien vor als unter Placebo plus Insulin oder Insulinsekretagogum.

Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Genitale Pilzinfektionen

Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel bedingter Glykosurie erhöht Invokana das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurden mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Invokana behandelt.

Bei Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden genitalen Pilzinfektionen muss im Rahmen einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Invokana angemessen ist.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Invokana beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Invokana abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Interaktionen

In vitro Beurteilung von Interaktionen

Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.

In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurden die CYP450 Isoenzyme 3A4, 2B6, 2C8 und 2C9 durch Canagliflozin leicht gehemmt. In einer klinischen Studie wurde jedoch keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Andere CYP450-Isoenzyme wurden durch Canagliflozin nicht induziert oder gehemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Canagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.

Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor der P-gp.

Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.

In vivo Beurteilung von Interaktionen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin

In klinischen Studien wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Invokana verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die mit Invokana 100 mg einmal täglich behandelt werden, überwacht und eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem eGFR-Wert von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2 oder einem CrCl-Wert von 45 ml/min bis <60 ml/min die unter einer Behandlung mit einem UGT-Enzyminduktor stehen, sollten andere antihyperglykämische Therapien erwogen werden.

Tabelle 1: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1

Dosis von Canagliflozin1

Geometrische mittlere Ratio(Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel)Keine Auswirkung=1.0

AUC2(90% KI)

Cmax(90% KI)

Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehenden Angaben im Text):

Rifampicin

600 mg einmal täglich während 8 Tagen

300 mg

0,49(0,44; 0,54)

0,72(0,61; 0,84)

Keine Dosisanpassung von Invokana nötig für:

Ciclosporin

400 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

1,23(1,19; 1,27)

1,01(0,91; 1,11)

Ethinylestradiol und Levonorgestrel

0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

0,91(0,88; 0,94)

0,92(0,84; 0,99)

Hydrochlorothiazid

25 mg einmal täglich während 35 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

1,12(1,08; 1,17)

1,15(1,06; 1,25)

Metformin

2000 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

1,10(1,05; 1,15)

1,05(0,96; 1,16)

Probenecid

500 mg zweimal täglich während 3 Tagen

300 mg einmal täglich während 17 Tagen

1,21(1,16; 1,25)

1,13(1,00; 1,28)

1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.

2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.

Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.

Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von P‑gp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Tabelle 2: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1

Dosis von Canagliflozin1

Geometrische mittlere Ratio(Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel)Keine Auswirkung = 1.0

AUC2(90% KI)

Cmax(90% KI)

Ad klinische Relevanz siehe Angaben im Text:

Digoxin

0,5 mg einmal täglich am ersten Tag gefolgt von 0,25 mg einmal täglich während 6 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Digoxin

1,20(1,12; 1,28)

1,36(1,21; 1,53)

Keine Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels nötig für:

Ethinylestradiol und Levonorgestrel

0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

Ethinylestradiol

1,07(0,99; 1,15)

1,22(1,10; 1,35)

Levonorgestrel

1,06(1,00; 1,13)

1,22(1,11; 1,35)

Glibenclamid

1,25 mg

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

Glibenclamid

1,02(0,98; 1,07)

0,93(0,85; 1,01)

3-Cis-hydroxy-Glibenclamid

1,01(0,96; 1,07)

0,99(0,91; 1,08)

4-Trans-hydroxy-Glibenclamid

1,03(0,97; 1,09)

0,96(0,88; 1,04)

Hydrochlorothiazid

25 mg einmal täglich während 35 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Hydrochlorothiazid

0,99(0,95; 1,04)

0,94(0,87; 1,01)

Metformin

2000 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

Metformin

1,20(1,08; 1,34)

1,06(0,93; 1,20)

Paracetamol

1000 mg

300 mg zweimal täglich während 25 Tagen

Paracetamol

1,063(0,98; 1,14)

1,00(0,92; 1,09)

Simvastatin

40 mg

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Simvastatin

1,12(0,94; 1,33)

1,09(0,91; 1,31)

Simvastatinsäure

1,18(1,03; 1,35)

1,26(1,10; 1,45)

Warfarin

30 mg

300 mg einmal täglich während 12 Tagen

(R)-Warfarin

1,01(0,96; 1,06)

1,03(0,94; 1,13)

(S)-Warfarin

1,06(1,00; 1,12)

1,01(0,90; 1,13)

INR

1,00(0,98; 1,03)

1,05(0,99; 1,12)

1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.

2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.

3 AUC0-12h.

Interferenzen des Arzneimittels mit Laboruntersuchungen

1,5-AG-Assay

Die Steigerung der Glukoseausscheidung im Urin durch Canagliflozin kann die renale 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Rückresorption vermindern und zu einer Unzuverlässigkeit der 1,5-AG-Messungen bei der Beurteilung der glykämischen Kontrolle führen. Daher sollten 1,5-AG-Assays bei Patienten unter Canagliflozin nicht zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle verwendet werden. Es kann ratsam sein, sich für genauere Informationen an den Hersteller des 1,5-AG-Assays zu wenden.

Harnglukosetest

Aufgrund des Wirkungsmechanismus fällt bei Patienten, die Invokana einnehmen, der Harnglukosetest positiv aus.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung bei schwangeren Frauen vor.

In entsprechenden Tierstudien konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»). Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus Tierstudien haben eine Ausscheidung von Canagliflozin in die Milch gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Invokana beendet werden soll (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Invokana als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Sicherheitsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Invokana wurde an 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3-Studien untersucht. Diese beinhalteten 3139 Patienten, die mit Invokana 100 mg und 3506 Patienten, die mit Invokana 300 mg behandelt wurden.

Die primäre Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde mittels einer gepoolten Analyse (n=2'313) der gepoolten Daten von vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien durchgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnweginfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Invokana behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% aller Männer).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den oben beschriebenen vier gepoolten, 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (n= 2'313) auftraten. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit und nach Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden in Anlehnung an folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abgeschätzt werden).

Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in Placebo-kontrollierten Studiena

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen.

Gelegentlich: Dehydrierung*.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Lageabhängiger Schwindel*, Synkope*.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Verstopfung, Übelkeit, Durstb.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlagc, Urtikaria.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Polyurie oder Pollakisuried, Harnwegsinfektione.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Sehr häufig: Vulvovaginale Candidiasis**,f.

Häufig: Balanitis oder Balanoposthitis**,g.

* In Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

a Die Sicherheitsdatenprofile aus den individuellen pivotalen Studien (einschliesslich Studien an Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten und Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den oben aufgelisteten unerwünschten Wirkungen überein.

b «Durst» beinhaltet die Termini Durst, trockener Mund und Polydipsie.

c «Ausschlag» beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulöser Ausschlag.

d «Polyurie oder Pollakisurie» beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge.

e «Harnwegsinfektion» beinhaltet die Termini Harnwegsinfekt, Zystitis, Niereninfektion und Urosepsis. Es bestand kein Ungleichgewicht zwischen Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und Placebo in Bezug auf Niereninfektionen oder Urosepsis.

f «Vulvovaginale Candidiasis» beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion.

g «Balanitis oder Balanoposthitis» beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Balanitis candida und genitale Pilzinfektion.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Diabetische Ketoazidose

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle von diabetischer Ketoazidose bei Patienten beobachtet, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Invokana behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen

In der Analyse der gepoolten Daten der vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz aller unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Invokana 100 mg, 1,3% für Invokana 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in den zwei aktiv kontrollierten Studien unter Invokana ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.

In der gezielten Herz-Kreislaufstudie (an im Allgemeinen älteren Patienten mit mehr diabetischen Komplikationen) betrug die Inzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 2,8% unter Invokana 100 mg, 4,6% unter Invokana 300 mg und 1,9% unter Placebo.

Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (n=9'439) von gepoolten Daten von Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 mL/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Invokana 100 mg und 8,8% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Angangs-eGFR von 30 bis <60 mL/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Invokana 100 mg und 8,1% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Invokana 100 mg und 8,7% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypoglykämie

Bei der Anwendung von Invokana als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten unter Invokana 100 mg, unter Invokana 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Genitale Pilzinfektionen

Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Invokana behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Invokana aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Invokana behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Invokana aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. In einer Analyse der gepoolten Daten von acht kontrollierten Studien wurde bei 0,3% der mit Invokana behandelten nicht beschnittenen männlichen Patienten über eine Phimose berichtet und 0,2% benötigten eine Beschneidung zur Behandlung der Phimose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Harnwegsinfektionen

Unter der Gabe von Invokana 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.

Knochenfrakturen

In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1.52 [1.0, 2.3]95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1.50 [0.99, 2.27] 95%CI. Die Imbalance der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 5800 Patienten umfassten, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.

Amputationen

In einer laufenden kardiovaskulären Studie bei 4‘327 Patienten mit bekanntem oder hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten von Amputationen an den unteren Gliedmassen, in erster Linie der Zehen, 7,3, 5,4 und 3,0 pro 1‘000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und einem Placebo, wobei die Imbalance bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auftrat. In anderen Studien mit Invokana bei Typ-2-Diabetes, in die eine allgemeine Population von 8‘111 Diabetespatienten aufgenommen wurde, war kein Unterschied in Bezug auf das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zur Kontrolle zu beobachten.

Photosensibilität

Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichteruption und Sonnenbrand) traten bei Anwendung der Vergleichspräparate und bei Anwendung von Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Invokana ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem begleitenden Abfall der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 3). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) waren die mittleren Veränderungen ausgeprägter.

Tabelle 3: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Invokana in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion

PlaceboN=646

Invokana100 mgN=833

Invokana300 mgN=834

Pool aus vier placebokontrollierten Studien

Baseline

Kreatinin (µmol/L)

74,5

72,9

72,6

eGFR (ml/min/1,73 m2)

87,0

88,3

88,8

Veränderung in Woche 6

Kreatinin (µmol/L)

1,05

2,93

4,08

eGFR (ml/min/1,73 m2)

-1,6

-3,8

-5,0

Veränderung zu Behandlungsende*

Kreatinin (µmol/L)

0,91

1,96

2,99

eGFR (ml/min/1,73 m2)

-1,6

-2,3

-3,4

PlaceboN=90

Invokana100 mgN=90

Invokana 300 mgN=89

Studie bei mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Baseline

Kreatinin (µmol/L)

142,0

143,5

144,2

eGFR (ml/min/1,73 m2)

40,1

39,7

38,5

Veränderung in Woche 3

Kreatinin (µmol/L)

2,91

16,21

25,10

eGFR (ml/min/1,73 m2)

-0,7

-4,6

-6,2

Veränderung zu Behandlungsende*

Kreatinin (µmol/L)

6,04

14,04

16,22

eGFR (ml/min/1,73 m2)

-1,5

-3,6

-4,0

* Woche 26 beim mITT LOCF-Kollektiv.

In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Invokana 100 mg 2,0% und unter Invokana 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Invokana 100 mg 0,7% und unter Invokana 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.

In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Invokana 100 mg 18% und unter Invokana 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Invokana 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.

In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1085) mit einer Baseline eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1,73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Die Anwendung von Invokana war mit einer erhöhten Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse (z.B. erhöhter Serum-Kreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen) verbunden, insbesondere bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

In der Analyse der gepoolten Daten von Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Invokana 100 mg 8,9% und unter Invokana 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Invokana 100 mg und bei 1,6% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laboruntersuchungen

Die unten beschriebenen Laborergebnisse stammen aus der Analyse der gepoolten Daten der 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (sofern nicht anders angegeben).

Erhöhte Kaliumwerte im Serum

Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/L und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6.5 mmol/L), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.

In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1.73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Invokana 100 mg und bei 27,0% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/L und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Invokana 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/L). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auswirkungen auf die Lipide

Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/L (4,5%) unter Invokana 100 mg bzw. +0,21 mmol/L (8,0%) unter Invokana 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. Die Zunahmen des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) betrugen im Vergleich zu Placebo 5,4% unter Invokana 100 mg bzw. 6,3% unter Invokana 300 mg. Die Zunahmen des Non-HDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo 0,05 mmol/L (1,5%) unter Invokana 100 mg bzw. 0,13 mmol/L (3,6%) unter Invokana 300 mg. Das LDL-C/HDL-C-Verhältnis veränderte sich unter keiner der Invokana-Dosen im Vergleich zu Placebo. Die Konzentrationen der ApoB- und LDL-C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) sowie der Non-HDL-C-Partikelzahlen stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass an.

Erhöhte Hämoglobinwerte

Unter Invokana 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g g/L bzw. +3,8% oder 5,1 g/L), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (‑1,1% oder -0,18 g/L). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.

Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der Patienten unter Invokana 100 mg, 2,7% der Patienten unter Invokana 300 mg bzw. 0,8% der Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.

Erhöhungen des Serummagnesiums

Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Invokana 100 mg +8,1% und unter Invokana 300 mg +9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Invokana 100 mg um 9,2% und unter Invokana 300 mg um 14,8%.

Erhöhungen des Serumphosphats

Unter Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Invokana 100 mg 3,6% und unter Invokana 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Invokana 100 mg um 5,0% und unter Invokana 300 mg um 9,3%.

Unerwünschte Wirkungen bei spezifischen Populationen

Ältere Patienten

Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,9%, 8,7% bzw. 2,6% unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Invokana 100 mg um 3,6%, unter Invokana 300 mg um 5,2% und unter Placebo um 3,0% festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit verminderter Nierenfunktion (eGFR <60 mL/min/1,73 m2 oder CrCl <60 mL/min)

Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 mL/min/1,73 m2 oder CrCl <60 mL/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,7%, 8,1% bzw. 1,5% unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Gesamtinzidenz von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 7,5%, 12,3% bzw. 8,1% unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.

Unter beiden Dosen von Invokana wurden Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 10-11% und von Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 12% beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 9,3% unter Invokana 100 mg und 12,2% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 4,9% unter Placebo. Zum Ende der Studie wiesen 3,0% der Patienten unter Invokana 100 mg und 4,0% unter Invokana 300 mg eine solche Abnahme auf, verglichen mit 3,3% unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung

Nach Markteinführung von Invokana gab es Spontanmeldungen zu unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet worden waren. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig ≥1/10 (≥10%), häufig ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%), gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 (≥0,1% und <1%), selten ≥1/10000 und <1/1000 (≥0,01% und <0,1%), sehr selten <1/10000, einschliesslich von Einzelfällen (<0,01%) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von Invokana nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Diabetische Ketoazidose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Angioödem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Pyelonephritis, Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Volumendepletion), Urosepsis.

Überdosierung

Symptome und klinische Zeichen

Einzeldosen von bis zu 1600 mg Invokana bei gesunden Probanden und Invokana 300 mg zweimal täglich während 12 Wochen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 waren im Allgemeinen gut verträglich.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, z.B. die Entfernung nicht absorbierter Substanzen aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und unterstützende Therapie in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten. Canagliflozin wurde während einer vierstündigen Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass aus dem Körper entfernt. Es ist nicht zu erwarten, dass Canagliflozin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX11

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, andere blutzuckersenkende Arzneimittel, ausschliesslich Insuline.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Der Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2), in den proximalen renalen Tubuli exprimiert, ist für einen Grossteil der Resorption der filtrierten Glukose aus dem Tubuluslumen verantwortlich. Canagliflozin ist ein oral aktiver Inhibitor von SGLT2. Durch die Inhibition von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Reabsorption der filtrierten Glukose und senkt die renale Schwelle für Glukose (RTG), was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin (UGE: urinary glucose excretion) führt. Hierdurch wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der Glukosespiegel im Plasma gesenkt. Dieser Mechanismus ist nicht abhängig von Insulin. Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) durch die Inhibition von SGLT2 führt darüber hinaus zu einer osmotischen Diurese, und über einen diuretischen Effekt zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks. Die vermehrte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) verursacht einen Kalorienverlust. Die UGE erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen und für genitale mykotische Infektionen.

In den Studien konnte unter Canagliflozin keine Glukose-Malabsorption beobachtet werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/L wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/L beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 mL) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13). In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.

In einer Einzeldosisstudie an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Verabreichung von 300 mg vor einer gemischten Mahlzeit zu einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption und zu einer Reduktion der postprandialen Blutzuckerwerte.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin) erhielten 60 gesunde Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1'200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1'200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1'200 mg betrugen die Spitzenkonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4-fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt nahmen 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien teil, in denen die Wirkung von Invokana auf die glykämische Kontrolle beurteilt wurde. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit entsprach 72% Weissen, 16% Asiaten, 4% Schwarzen und 8% Angehörigen anderer Gruppen. 16% der Patienten waren hispanischer Herkunft. Ungefähr 58% der Patienten waren männlich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59,6 Jahre (Bandbreite 21 bis 96 Jahre). 3'082 Patienten waren 65 Jahre und älter und 510 Patienten waren ≥75 Jahre. 58% der Patienten wiesen einen Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m2 oder höher auf. Für die Untergruppe der Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz mit einer Anfangs-eGFR von 30 bis <60 mL/min/1,73 m2 wurden Daten von 1'085 Patienten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm gepoolt und analysiert.

Placebo-kontrollierte Studien

Invokana wurde als Monotherapie, als duale Therapie mit Metformin, als duale Therapie mit Sulfonylharnstoff, als dreifache Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff, sowie als zusätzliche Therapie zu Insulin untersucht (Tabelle 4). Zusammenfassend führte die Behandlung mit Invokana im Vergleich zu Placebo zu klinisch und statistisch signifikanten (p<0,001) Ergebnissen bei der glykämischen Kontrolle, einschliesslich HbA1c, Anteil der Patienten mit einem HbA1c <7%, Veränderungen der Nüchternglukose (FPG) gegenüber dem Ausgangswert sowie postprandiale Glukosewerte (PPG) (nach 2 Stunden). Zusätzlich wurden relativ zu Placebo auch Abnahmen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate aus Placebo-kontrollierten klinischen Studiena

Monotherapie (26 Wochen)

Invokana

Placebo(N=192)

100 mg(N=195)

300 mg(N=197)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

8,06

8,01

7,97

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑0,77

‑1,03

0,14

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

‑0,91b(‑1,09; ‑0,73)

‑1,16b(‑1,34; ‑0,99)

N/Ac

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

44,5b

62,4b

20,6

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,57

9,57

9,20

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,51

-1,94

0,46

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-1,97b(-2,34; -1,60)

-2,41b(-2,78; -2,03)

N/Ac

2-Stunden postprandiale Glukose (mmol/L)

Ausgangswert (Mittelwert)

13,87

14,10

12,74

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-2,38

-3,27

0,29

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-2,67b(-3,28; -2,05)

-3,55b(-4,17; -2,94)

N/Ac

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

85,9

86,9

87,5

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑2,8

‑3,9

‑0,6

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

‑2,2b(‑2,9; ‑1,6)

‑3,3b(‑4,0; ‑2,6)

N/Ac

Duale Therapie mit Metformin (26 Wochen)

Invokana + Metformin

Placebo + Metformin(N=183)

100 mg(N=368)

300 mg(N=367)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

7,94

7,95

7,96

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑0,79

‑0,94

‑0,17

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

‑0,62b(‑0,76; ‑0,48)

‑0,77b(‑0,91; ‑0,64)

N/Ac

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

45,5

57,8

29,8

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,36

9,59

9,12

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,52

-2,10

0,14

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-1,65b(-1,99; -1,32)

-2,23b(-2,57; -1,90)

N/Ac

2-Stunden postprandiale Glukose (mmol/L)

Ausgangswert (Mittelwert)

14,30

14,54

13,81

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-2,66

-3,17

-0,55

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-2,12b(-2,73; -1,51)

-2,62b(-3,24; -2,01)

N/Ac

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

88,7

85,4

86,7

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑3,7

‑4,2

‑1,2

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

‑2,5b(‑3,1; ‑1,9)

‑2,9b(‑3,5; ‑2,3)

N/Ac

Dreifache Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff (26 Wochen)

Invokana + Metformin und Sulfonylharnstoff

Placebo + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=156)

100 mg(N=157)

300 mg(N=156)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

8,13

8,13

8,12

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑0,85

‑1,06

‑0,13

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

‑0,71b(‑0,90; ‑0,52)

‑0,92b(‑1,11; ‑0,73)

N/Ac

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

43,2b

56,6b

18,0

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,60

9,34

9,42

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,01

-1,69

0,23

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-1,24b(-1,75; -0,73)

-1,92b(-2,43; -1,41)

N/Ac

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

93,5

93,5

90,8

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑2,1

‑2,6

‑0,7

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

‑1,4b(‑2,1;‑0,7)

‑2,0b(‑2,7;‑1,3)

N/Ac

Zusatztherapie zu Insulind (18 Wochen)

Invokana + Insulin

Placebo + Insulin(N=565)

100 mg(N=566)

300 mg(N=587)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

8,33

8,27

8,20

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑0,63

‑0,72

0,01

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-0,65b(‑0,73; ‑0,56)

‑0,73b(‑0,82; -0,65)

N/Ac

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

19,8

24,7

7,7

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,43

9,33

9,38

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,03

-1,39

0,22

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI)

-1,25b(-1,55; -0,96)

-1,61b(-1,90; -1,31)

N/Ac

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

96,9

96,7

97,7

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑1,8

‑2,3

0,1

Unterschied zu Placebo (LS Mean) (97.5% KI)

-1,9b(‑2,2; ‑1,5)

‑2,4b(‑2,8; ‑2,0)

N/Ac

a Intent‑to‑treat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.

b p<0.001 im Vergleich zu Placebo.

c Nicht anwendbar.

d Invokana als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne andere antihyperglykäme Arzneimittel).

Aktiv-kontrollierte Studien

Invokana wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als dreifache Therapie (zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 5).

Tabelle 5: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten Studiena

Im Vergleich zu Glimepirid als duale Therapie zusammen mit Metformin (52 Wochen)

Invokana + Metformin

Glimepirid (titriert) + Metformin (N=482)

100 mg(N=483)

300 mg(N=485)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

7,78

7,79

7,83

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑0,82

‑0,93

‑0,81

Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI)

‑0,01b(−0,11; 0,09)

‑0,12b(−0,22; −0,02)

N/Ac

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

53,6

60,1

55,8

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,18

9,09

9,20

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,35

-1,52

-1,02

Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI)

‑0,33(−0,56; -0,11)

‑0,51(−0,73; −0,28)

N/Ac

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

86,8

86,6

86,6

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑4,2

‑4,7

1,0

Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI)

‑5,2d(−5,7; −4,7)

‑5,7d(−6,2; −5,1)

N/Ac

Im Vergleich zu Sitagliptin als Dreifachtherapie zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff (52 Wochen)

Invokana 300 mg + Metformin undSulfonylharnstoff(N=377)

Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff(N=378)

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert)

8,12

8,13

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑1,03

‑0,66

Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI)

‑0,37e(‑0,50; ‑0,25)

N/Ac

Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten

47,6

35,3

Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)

Ausgangswert (Mittelwert)

9,42

9,09

Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

-1,66

-0,32

Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI)

-1,34(‑1,66; ‑1,01)

N/Ac

Körpergewicht

Ausgangswert (Mittelwert) in kg

87,6

89,6

% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean)

‑2,5

0,3

Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI)

‑2,8d(‑3,3; ‑2,2)

N/Ac

a Intent‑to‑treat-Population LOCF in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.

b Invokana + Metformin wird gegenüber Glimepirid+Metformin als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.

c Nicht anwendbar.

d p<0.01.

e Invokana+Metformin+Sulfonylharnstoff wird gegenüber Sitagliptin+Metformin+Sulfonylharnstoff als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.

Spezifische Populationen

In drei Studien an spezifischen Populationen (ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis <50 mL/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.

Ältere Patienten

An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämen Wirkstoffen) teil. Unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von HbA1c von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte ein HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit eGFR 45 <60 mL/min/1,73 m2

In einer gepoolten Analyse der Daten von Patienten (n=721) mit Baseline-eGFR 45 mL/min/1,73 m2 bis <60 mL/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo Reduzierung des HbA1c um ‑0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit Baseline-eGFR 45 mL/min/1,73 m2 bis <60 mL/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um ‑1,8% verglichen mit Placebo.

Eine Mehrheit der Patienten mit Ausgangs-eGFR von 45 bis <60 mL min/1,73 m2 wurde mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen therapiert (85% [614/721]). In dieser Analyse von gepoolten Daten hatten 27,3% der Patienten unter Placebo ≥1 Hypoglykämie, versus 39,8% unter 100 mg Invokana und 41,8% unter Invokana 300 mg. Diese erhöhte Inzidenz von Hypoglykämien ist erklärbar durch die gleichzeitige Behandlung mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Blutdruck

In den Placebo-kontrollierten Studien wurden relativ zu Placebo folgende mittlere Senkungen des systolischen Blutdrucks beobachtet: unter Invokana 100 mg -3,9 mmHg, unter Invokana 300 mg -5,3 mmHg und unter Placebo -0,1 mmHg. In der gleichen Population war die Wirkung auf den diastolischen Blutdruck geringer ausgeprägt, mit mittleren Veränderungen von -2,1 mmHg unter Invokana 100 mg, -2,5 mmHg unter Invokana 300 mg und -0,3 mmHg unter Placebo. Es kam zu keinen merklichen Veränderungen der Herzfrequenz.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Wesentlichen vergleichbar.

Absorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin; daher kann Invokana mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Aufgrund des Potentials für eine Reduktion postprandialer Glukoseexkursionen durch die verzögerte intestinale Glukoseabsorption wird jedoch empfohlen, Invokana vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (median Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (Cmax) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83.5 L, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.

Metabolismus

Die O-Glukuronidierung ist der wichtigste metabolische Pfad für die Elimination von Canagliflozin, welches hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Bei Trägern des UGT1A9*3-Allels bzw. des UGT2B4*2-Allels wurden Anstiege der AUC von Canagliflozin (um 26% bzw. 18%) beobachtet. Diese Steigerungen der Exposition gegenüber Canagliflozin werden nicht als klinisch relevant angesehen. Der CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).

Elimination

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C] Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O-Glukuronid-Metabolit. Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 mL/min.

Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 mL/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.

Die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease(MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 mL/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 mL/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 mL/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse teil.

Die Cmax von Canagliflozin war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 13%, bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um 29% und bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 29% erhöht, jedoch nicht bei Probanden unter Hämodialyse. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die AUC von Canagliflozin im Plasma bei Probanden mit leicht, mässig bzw. schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 17%, 63% und 50% erhöht, jedoch bei Probanden mit ESRD und gesunden Probanden ähnlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Canagliflozin wurde durch Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.

Diese Unterschiede werden als klinisch nicht bedeutsam beurteilt. Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C (schwer eingeschränkte Leberfunktion) vor, und aus diesem Grund wird Invokana für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Das Alter hatte, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten unter 18 Jahren

Es wurden keine Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Andere Populationen

Es ist keine Dosisanpassung basierend auf Geschlecht, Ethnizität oder Body Mass Index (BMI) nötig. Diese Charakteristika hatten, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Präklinische Daten

Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten (Knochenbildung) nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie bei juvenilen Ratten, an welche Canagliflozin von Tag 21 postnatal bis Tag 90 verabreicht wurde, ergab keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den Wirkungen, die bei adulten Ratten beobachtet wurden.

Karzinogenität und Mutagenität

Canagliflozin führte in einer Zweijahresstudie unter Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu keiner Zunahme der Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen CDI-Mäusen. Die höchste Dosis von 100 mg/kg entsprach dem bis zu 14-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Unter Canagliflozin kam es bei allen getesteten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu einer erhöhten Inzidenz von testikulären Leydigzelltumoren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten; die niedrigste Dosis von 10 mg/kg entsprach ungefähr dem 1,5-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Die höhere Dosen von Canagliflozin (100 mg/kg) führten bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und renalen tubulären Tumoren; auf der Basis der Exposition gemäss AUC entspricht der No-Observable-Effect-Level (NOEL) von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und renale tubuläre Tumoren etwa dem 4,5‑Fachen der Exposition unter der klinischen Tagesdosis von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien sind die Leydigzell-Tumoren, die renalen tubulären Tumoren und Phäochromozytome spezifisch für Ratten. Die Ursache für Canagliflozin-induzierte renale tubuläre Tumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheint in einer Kohlehydrat-Malabsorption als Folge der inhibitorischen Wirkung von Canagliflozin auf intestinales SGLT1 im Darm der Ratte zu liegen; mechanistische klinische Studien haben beim Menschen unter Dosen von Canagliflozin von bis zum Doppelten der maximalen empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlehydrat-Malabsorption nachgewiesen. Die Leydigzell-Tumoren sind mit einer Zunahme des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden, einem bekannten Entstehungsmechanismus von Leydigzell-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie kam es zu keiner Erhöhung des basalen LH bei mit Canagliflozin behandelten Männern.

Canagliflozin war im Ames-Assay mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Canagliflozin war im in vitro Maus-Lymphom-Assay mutagen, jedoch nur nach metabolischer Aktivierung. Canagliflozin war in einem oralen in vivo Mikronukleus-Assay sowie einem oralen in vivo Comet-Assay bei Ratten weder mutagen noch klastogen.

Reproduktionstoxikologie

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie führte Canagliflozin, welches von Tag 6 der Gestation bis Tag 20 der Laktation an weibliche Ratten verabreicht wurde, in maternal toxischen Dosen >30 mg/kg/Tag (entsprechend dem ≥5.9‑Fachen der menschlichen Exposition gegenüber Canagliflozin unter der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD]) zu vermindertem Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität war auf verminderte Körpergewichtszunahme beschränkt.

In Studien mit Ratten hatte Canagliflozin bis zu den höchsten Dosen von 100 mg/kg [dem bis zu 19-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg] keine nachteilige Wirkung auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten und die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalverpackung bei 15-30 °C lagern.

Zulassungsnummer

62956 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

August 2016.

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