Galantamin Sr Helvepharm Ret Kaps 16 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Galantaminum ut Galantamini hydrobromidum.

Hilfsstoffe

Retardkapseln zu 8 mg und 16 mg: Excipiens pro capsula.

Retardkapseln zu 24 mg: Color: E 127 und E 132; Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 weisse Retardkapsel zu 8 mg enthält: Galantamin hydrobromid 10,25 mg entsprechend Galantamin 8 mg.

1 rosa Retardkapsel zu 16 mg enthält: Galantamin hydrobromid 20,51 mg entsprechend Galantamin 16 mg.

1 orange Retardkapsel zu 24 mg enthält: Galantamin hydrobromid 30,76 mg entsprechend Galantamin 24 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ.

Dosierung/Anwendung

Galantamin SR Helvepharm Retardkapseln sollten 1× täglich morgens eingenommen werden, vorzugsweise mit dem Frühstück.

Während der Behandlung mit Galantamin SR Helvepharm muss auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden.

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg/Tag (1× täglich eine Retardkapsel à 8 mg) für 4 Wochen.

Erhaltungsdosis

Die initiale Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag (1× täglich eine Retardkapsel à 16 mg) für mindestens 4 Wochen.

Eine Erhöhung der Dosis bis zur maximal empfohlenen Erhaltungsdosis von 24 mg/Tag (1× täglich eine Retardkapsel à 24 mg) sollte erst nach sorgfältiger Abklärung unter Berücksichtigung des klinischen Nutzens und der Verträglichkeit erfolgen.

Bei Patienten, die auf die maximale Erhaltungsdosis nicht besser ansprechen oder diese nicht vertragen, kann eine Dosisreduktion auf 16 mg/Tag in Betracht gezogen werden. Die Behandlung kann so lange weitergeführt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Der klinische Nutzen von Galantamin sollte deshalb regelmässig überprüft werden. Sobald kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist, sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (s. «Eigenschaften/Wirkungen» [Klinische Wirksamkeit]).

Es wurde kein Rebound-Effekt bei abruptem Absetzen der Medikation (z.B. wegen Operationen) festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Galantamin SR Helvepharm Retardkapseln findet bei Kindern und Jugendlichen keine Anwendung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Die Plasmaspiegel von Galantamin können bei Patienten mit mittelschwerer (Kreatininclearance = 52-104 ml/min) bis schwerer (Kreatininclearance = 9-51 ml/min) Nierenfunktionsstörung erhöht sein.

Für Patienten mit einer Kreatininclearance ≥9 ml/min ist keine Dosisanpassung nötig. Die Anwendung von Galantamin SR Helvepharm ist bei Patienten mit einer Kreatininclearance <9 ml/min kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Leberfunktionsstörungen

Die Plasmaspiegel von Galantamin können bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) wird, basierend auf dem pharmakokinetischen Modell, empfohlen, die Dosierung eine Woche lang mit einer 8 mg Prolonged Release Kapsel einmal jeden zweiten Tag, vorzugsweise morgens, zu beginnen. Danach sollten die Patienten die Behandlung mit 8 mg einmal täglich über 4 Wochen fortsetzen. Eine Dosis von täglich 16 mg Galantamin sollte bei dieser Patientengruppe nicht überschritten werden.

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) ist Galantamin SR Helvepharm kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Co-Medikation

Bei Patienten, die starke CYP 2D6 Hemmer (z.B. Paroxetin) oder starke CYP 3A4 Hemmer (z.B. Ketoconazol) einnehmen, kann eine Dosisreduktion erwogen werden.

Kontraindikationen

Galantamin SR Helvepharm darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Galantamin-Hydrobromid oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden.

Da keine Daten über die Anwendung von Galantamin SR Helvepharm bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score >9) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Clcr <9 ml/min) vorliegen, ist Galantamin SR Helvepharm bei diesen Patienten kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Galantamin ist nur angezeigt für die Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ. In zwei placebo-kontrollierten Studien über 2 Jahre mit Personen mit milder kognitiver Beeinträchtigung unterschiedlicher Ursache («mild cognitive impairment») konnte ein Nutzen für Galantamin nicht nachgewiesen werden. Zusätzlich zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate unter Galantamin (s. ausführliche Beschreibung der Studien unter «Eigenschaften/Wirkungen» [Klinische Wirksamkeit]). Die Diagnose der Alzheimer-Demenz sollte daher nur durch einen erfahrenen Arzt/Ärztin und gemäss den aktuellen Richtlinien erfolgen. Die Behandlung mit Galantamin SR Helvepharm sollte durch einen Arzt/Ärztin überwacht werden. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die regelmässige Einnahme des Arzneimittels überwacht.

Schwere Hautreaktionen: Über schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson Syndrom und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis) wurde bei Patienten, die Galantamin SR Helvepharm erhielten, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Patienten über die Anzeichen von schweren Hautreaktionen zu informieren und Galantamin SR Helvepharm beim ersten Auftreten von Hautausschlag abzusetzen.

Gewichtskontrolle: Alzheimerpatienten verlieren Gewicht. Die Behandlung mit Cholinesterase-Inhibitoren, einschliesslich Galantamin, wurde mit dem Gewichtsverlust dieser Patienten in Verbindung gebracht. Während der Therapie sollte das Gewicht dieser Patienten beobachtet werden.

Durch seine acetylcholinesterasehemmende Wirkung kann Galantamin die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Galantamin SR Helvepharm rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden.

Wie andere Cholinomimetika sollte Galantamin SR Helvepharm in den folgenden Fällen mit Vorsicht angewendet werden:

Kardiovaskuläre Beschwerden: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinomimetika eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben (z.B. Bradykardie) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Eigenschaft kann besonders wichtig sein für Patienten mit «Sick-Sinus-Syndrom» oder anderen Störungen des Reizleitungssystems oder solchen Patienten, die Arzneimittel mit herzfrequenzsenkender Wirkung einnehmen (z.B. Digoxin und Betablocker). Vorsicht ist deshalb bei der Verabreichung von Cholinomimetika an Herzinfarkt-Patienten geboten, die sich in der Periode unmittelbar post Infarkt befinden, bei denen Vorhofflimmern neu auftritt, die einen AV-Block II. Grades oder höher erlitten haben oder an einer instabilen Angina pectoris leiden. In klinischen Studien wurde die Anwendung von Galantamin mit Synkopen und selten mit schwerer Bradykardie in Verbindung gebracht.

Gastrointestinale Beschwerden: Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magengeschwüre, z.B. solche mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder einer entsprechenden Prädisposition, sollten auf derartige Symptome überwacht werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID) einnehmen. In klinischen Studien wurde jedoch im Vergleich zu Placebo keine erhöhte Inzidenz der Ulkusbildung oder gastro-intestinaler Blutungen beobachtet. Die Anwendung von Galantamin SR Helvepharm ist für Patienten mit gastro-intestinaler Obstruktion oder in der Rekonvaleszenz nach gastrointestinalen Operationen nicht angezeigt.

Neurologische Beschwerden: Über Konvulsionen wurde unter einer Therapie mit Galantamin SR Helvepharm berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Krampfanfälle können auch eine Manifestation der Alzheimer Krankheit sein. In seltenen Fällen kann es zu einer Verschlechterung von Parkinson-Symptomen kommen.

Pulmonologische Beschwerden: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung sollten Cholinomimetika nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma in der Anamnese, anderen obstruktiven Lungenerkrankungen oder aktiven pulmonologischen Infektionen (z.B. Pneumonie) verschrieben werden.

Urogenitale Beschwerden: Galantamin SR Helvepharm wird nicht für Patienten mit Harnstau oder in der Rekonvaleszenz nach Blasenoperationen empfohlen.

Psychiatrische Störungen: Da Cholinomimetika mit einer Verschlimmerung einer Depression in Zusammenhang stehen können, sollte die Verschreibung von Galantamin SR Helvepharm an Patienten mit Suizidneigung mit Vorsicht erfolgen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte Galantamin SR Helvepharm nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika verordnet werden. Galantamin antagonisiert die Wirkung anticholinerger Arzneimittel (z.B. Biperidon). Wie von Cholinomimetika erwartet werden kann, ist eine pharmakodynamische Interaktion mit herzfrequenzreduzierenden Arzneimitteln (z.B. Digoxin und Betablocker) möglich. Ebenso kann Galantamin die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ während der Anästhesie verstärken.

Pharmakokinetische Interaktionen

Multiple metabolische Abläufe und die renale Ausscheidung sind an der Elimination von Galantamin beteiligt. Gemäss In-vitro-Studien sind CYP2D6 und CYP3A4 hauptsächlich an der Metabolisierung von Galantamin beteiligt.

Die Hemmung der Magensäureproduktion hemmt die Absorption von Galantamin nicht.

Die gleichzeitige Verabreichung mit dem Essen verlangsamt die Absorptionsrate von Galantamin, das Ausmass der Absorption wird hingegen nicht verändert. Um cholinergische Nebenwirkungen zu verringern, wird empfohlen, Galantamin mit dem Essen einzunehmen.

Andere, den Metabolismus von Galantamin beeinflussende Arzneimittel

Starke CYP2D6 (z.B. Paroxetin, Amitriptylin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Chinidin) und CYP3A4 (Ketoconazol, Erythromycin, Ritonavir) Hemmer können die AUC von Galantamin erhöhen. Pharmakokinetische Studien mit Mehrfachdosierung zeigten, dass die AUC von Galantamin bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol bzw. Paroxetin um 30% bzw. 40% zunimmt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Erythromycin nahm die AUC um 10% zu.

Pharmakokinetische Untersuchungen bei Alzheimerpatienten zeigten, dass die Galantamin-Clearance um 25–33% abnahm, wenn gleichzeitig Amitriptylin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin oder Chinidin verabreicht wurde.

Deshalb können bei Therapiebeginn mit starken CYP2D6 oder CYP3A4 Hemmern vermehrt cholinerge Nebenwirkungen auftreten, vor allem Übelkeit und Erbrechen. Unter diesen Umständen kann aus Gründen der Verträglichkeit eine Reduktion der Erhaltungsdosis von Galantamin in Erwägung gezogen werden.

Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist, zeigte in einer Phase I Studie mit 15 gesunden, jungen Probanden in einer Dosierung von 10 mg/Tag für zwei Tage, gefolgt von 2× 10 mg/Tag für zwölf Tage keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Galantamin 16 mg/Tag im Steady State.

Effekt von Galantamin auf den Metabolismus anderer Arzneimittel

Therapeutische Dosen von täglich 24 mg Galantamin haben keine Auswirkung auf die Kinetik von Digoxin und Warfarin. Galantamin hat keinen Einfluss auf die durch Warfarin verursachte Erhöhung der Prothrombinzeit.

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Galantamin nur eine sehr geringe Hemmwirkung auf die wesentlichen Isoenzyme des menschlichen Cytochrom P450-Systems ausübt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: In tierexperimentellen Untersuchungen haben sich Hinweise auf eine leichte Entwicklungsverzögerung von Föten und neugeborenen Tieren ergeben (s. «Präklinische Daten»).

Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Galantamin SR Helvepharm darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Galantamin in die Muttermilch übertritt. Daher sollten Patientinnen während der Behandlung mit Galantamin SR Helvepharm nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer Krankheit kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder Maschinen zu bedienen graduell beeinträchtigen. Darüber hinaus kann Galantamin SR Helvepharm wie andere Cholinomimetika besonders zu Beginn der Behandlung unerwünschte Wirkungen (wie Schläfrigkeit oder Benommenheit) verursachen, deshalb sollte die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vom behandelnden Arzt/Ärztin beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die unten aufgeführte Liste wiederspiegelt die mit Galantamin erhaltenen Daten aus acht Placebo-kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien (n= 6502), fünf offenen klinischen Studien (n= 1454) und Spontanberichten nach der Markteinführung.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (20,7%) und Erbrechen (10,5%). Sie traten meist in der Titrationsphase auf, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an und die Mehrheit der Patienten hatten eine solche Episode. Die Verschreibung von Antiemetika und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr können in diesen Fällen hilfreich sein.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie war das Sicherheitsprofil der 1× täglichen Dosierung von Galantamin Retardkapseln vergleichbar mit demjenigen der Tabletten bezüglich Häufigkeit und Art.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (mit Symptomen wie z.B. Angioödem, Dyspnoe, Urtikaria, Ekzem, Pruritus).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitabnahme.

Gelegentlich: Dehydrierung.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Halluzinationen, Depression.

Nervensystem

Häufig: Synkope, Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Somnolenz, Lethargie.

Gelegentlich: Parästhesien, Störung des Geschmacksempfindens, Hypersomnie, Konvulsionen.

Augen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: supraventrikuläre Extrasystolen, atrioventrikulärer Block I. Grades, Palpitationen.

Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, Flushing.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen (10,5%), Übelkeit (20,7%).

Häufig: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Beschwerden im Abdominalbereich.

Gelegentlich: Brechreiz.

Leber und Galle

Selten: Hepatitis.

Haut

Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, Erythema multiforme.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Muskelschwäche.

Allgemeine Störungen

Häufig: Sturz, Fatigue, Asthenie, Unwohlsein, Lazerationen.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Erhöhung der Leberenzymwerte.

Überdosierung

Symptome

Die Symptome einer signifikanten Galantamin Überdosis werden voraussichtlich dieselben wie bei anderen Cholinomimetika sein. Sie betreffen im Allgemeinen das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskuläre Synapse.

Ausser Muskelschwäche und faszikulären Zuckungen können einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise auftreten: schwere Übelkeit, Erbrechen, gastro-intestinale Krämpfe, Speichelfluss, Tränenfluss, Urinieren, Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotension, Kollaps und Konvulsionen. Zunehmende Muskelschwäche zusammen mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmus können zu lebensbedrohlichen Luftwegsproblemen führen.

Post-Marketing-Reports berichten im Zusammenhang mit versehentlicher Einnahme von Galantamin-Überdosierungen von Torsade de Pointes, QT-Verlängerung, Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie und von kurzem Bewusstseinsverlust. Bei einem Fall mit bekannter Dosis wurden 8 Tabletten zu 4 mg (insgesamt 32 mg) an einem Tag eingenommen.

Zwei zusätzliche Fälle mit akzidentieller Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen und substernale Brustschmerzen) und ein Fall mit 40 mg (Erbrechen) führten zu kurzer Hospitalisation (zur Beobachtung) mit vollständiger Erholung. Ein Patient, dem 24 mg pro Tag verschrieben wurden, und welcher während zwei Jahren zuvor unter Halluzinationen litt, erhielt irrtümlicherweise 2× täglich 24 mg während 34 Tagen und bekam Halluzinationen, welche eine Hospitalisation nötig machten. Ein anderer Patient, welchem 16 mg/Tag verschrieben worden waren, nahm versehentlich 160 mg ein und zeigte Schwitzen, Erbrechen, Bradykardie und eine Stunde später eine drohende Synkope, welche eine Behandlung im Spital notwendig machte. Seine Symptome verschwanden innerhalb von 24 Stunden.

Behandlung

Wie bei jeder Art von Überdosierung sollten die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. In schweren Fällen können Anticholinergika, wie Atropin als generelles Antidot gegeben werden. Es werden eine Initialdosis von 0,5 bis 1,0 mg intravenös und in Abhängigkeit von der klinischen Reaktion nachfolgend zusätzliche Dosen empfohlen.

Da die Strategie für die Behandlung von Überdosierungen sich laufend weiter entwickelt, ist es ratsam, ein Tox-Zentrum zu konsultieren, um die neusten Empfehlungen für die Behandlung von Überdosierungen zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06DA04

Pharmakodynamische Eigenschaften und Wirkungsmechanismus

Galantamin, ein Alkaloid mit tertiärer Aminogruppe, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich steigert Galantamin die intrinsische Acetylcholinwirkung auf die Nicotin-Rezeptoren, wahrscheinlich durch die Bindung an eine allosterische Stelle des Rezeptors. Demzufolge kann bei Patienten mit einer Demenz des Alzheimer-Typs eine erhöhte Aktivität des cholinergen Systems verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Funktion erreicht werden.

Klinische Wirksamkeit

Galantamin wurde ursprünglich als Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung für die zweimal tägliche Einnahme entwickelt.

Kapseln

Die Wirksamkeit von Galantamin Retardkapseln wurde in einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten 6-monatigen Studie zur Alzheimer Demenz untersucht, bei der eine Dosissteigerung nach 4 Wochen möglich war und ein flexibles Dosierungsschema von 16 mg oder 24 mg/Tag angewendet wurde. Galantamin Retardkapseln waren nach 6 Monaten bezüglich der ADAScog Bewertung gegenüber Placebo statistisch signifikant überlegen und zeigte einen numerischen Trend zugunsten von Galantamin Retardkapseln bezüglich der CIBICplus Bewertung (statistische Signifikanz wurde nicht erreicht). Darüber hinaus waren Galantamin Retardkapseln bezüglich Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADCS-ADL) statistisch signifikant besser als Placebo. Die Wirksamkeit von Galantamin Retardkapseln und Galantamin Filmtabletten, der aktiven Kontrollmedikation in dieser Studie, waren ähnlich.

Filmtabletten

Die in klinischen Studien zur Alzheimer Demenz wirksamen Dosen für Galantamin Filmtabletten betrugen 16 mg, 24 mg und 32 mg/Tag. Davon wiesen 16 und 24 mg/Tag das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis auf und werden deshalb als Erhaltungsdosis empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Wirksamkeit von Galantamin wurde anhand von vier spezifischen Erfolgsvariablen untersucht:

Die Alzheimer Disease Assessment Scale – ADAScog – (eine leistungsbezogene Messung der kognitiven Funktion) und das Clinician Interview Based Impression of Change-Plus; – CIBICplus – (eine globale Bewertung mittels eines klinischen Interviews des Patienten und des Betreuers durch einen unabhängigen Arzt), verschiedene Messungen der Aktivitäten im täglichen Leben und Neuropsychiatric Inventory – NPI – (eine Skala, mit welcher Verhaltensstörungen gemessen werden).

In klinischen Studien waren die Ergebnisse auf den Skalen der mit Galantamin behandelten Patienten bezüglich der ADAScog und der CIBICplus Variablen durchwegs statistisch signifikant besser als diejenigen der Patienten, die Placebo erhalten hatten. Bei Patienten, welche während 6 Monaten mit Galantamin behandelt wurden, waren die ADAScog Bewertungen im Vergleich zur Basisbewertung signifikant besser. Im Vergleich mit den unbehandelten Patienten zeigte sich ein substantieller und anhaltender Nutzen bezüglich der kognitiven Funktionen.

Die Behandlung mit Galantamin trägt signifikant zur Aufrechterhaltung der Aktivitäten des täglichen Lebens, wie Ankleiden, Hygiene, Zubereiten von Mahlzeiten, Einkaufen bei. Diese Bewertung wurde mit Hilfe von DAD (Disability Assessment in Dementia) und dem ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study), Beurteilungen, welche durch Betreuer abgegeben werden, durchgeführt. Mit Galantamin Dosen von 16 mg und 24 mg pro Tag konnten die NPI-Werte während der gesamten Beobachtungszeit aufrechterhalten werden. Bei den Patienten, welche Placebo erhielten, verschlechterte sich hingegen die Bewertung, als Resultat von auftretenden Verhaltensstörungen, deutlich.

Langzeitwirksamkeit und -sicherheit (2 Jahre) bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten multizentrischen Studie mit Parallelgruppen wurden die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit (2 Jahre) von Galantamin-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz evaluiert. In die Placebogruppe wurden 1023 Patienten randomisiert und 1028 in die Galantamingruppe. Die meisten Patienten waren weiblich (65%) und weiss (99,9%). Das mediane Alter war 74 Jahre.

In Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt betrug der mittlere MMSE-Index zu Studienbeginn 19 in der mit Placebo und in der mit Galantamin behandelten Gruppe. Nach 24 Monaten hatte sich der Index [Last Observation Carried Forward (LOCF)] in der Placebogruppe auf 16,9 und in der Galantamingruppe auf 17,5 verschlechtert. Basierend auf der Veränderung des MMSE-Indexes nach 24 Monaten gegenüber dem Ausgangswert (-2,14 vs. -1,41; p<0,001) ergab sich für die Placebo-Behandlungsgruppe eine signifikant stärkere kognitive Beeinträchtigung verglichen mit der Galantamin-Behandlungsgruppe.

Die Mortalität war in der Galantamingruppe nicht erhöht. Es gab 56/1021 (5,5%) Todesfälle in der Placebogruppe und 33/1024 (3,2%) Todesfälle in der Galantamingruppe.

In einer weiteren, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie zeigte das Präparat gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit Alzheimer Demenz mit vaskulärer Komponente (nach ICD-10 Klassifikation: F00.2).

Mild Cognitive Impairment

In zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurde über einen Zeitraum von jeweils zwei Jahren die Wirksamkeit und Sicherheit von Galantamin bei milder kognitiver Beeinträchtigung («mild cognitive impairment») untersucht. Bei dieser Störung handelt es sich um eine mögliche Vorstufe einer dementiellen Entwicklung, wobei bei der Mehrheit der Personen mit dieser Störung eine Demenz vom Alzheimer Typ im weiteren Verlauf eintreten kann. In beiden Studien konnte eine Wirksamkeit von Galantamin im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die primären Endpunkte (u.a. Verzögerung einer dementiellen Entwicklung) nicht belegt werden. Weiterhin zeigte sich in der doppel-blinden Phase (plus 30 Tage nach letzter Medikamenteneinnahme) eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate unter Galantamin (13/1026) im Vergleich zu Placebo (1/1022). Auffällig waren die sehr niedrigen Gesamtmortalitätsraten in den beiden Studien. Ein spezifisches Risikoprofil für das vermehrte Auftreten der Todesfälle unter Galantamin war nicht erkennbar, jedoch stellte möglicherweise die cholinerge Therapie mit Galantamin bei Patienten mit kardialen, pulmonalen oder psychiatrischen Vorerkrankungen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten der Todesfälle dar (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hingegen war in den Placebo-kontrollierten Studien zur Demenz vom Alzheimer Typ über maximal 6 Monate eine erhöhte Mortalität unter Galantamin im Vergleich zu Placebo nicht nachweisbar.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption einer oralen Einzeldosis von 8 mg Galantamin aus Galantamin Filmtabletten erfolgt rasch. Die maximale Plasmakonzentration von 43 ± 13 ng/ml wird nach 1–2 Stunden erreicht, die mittlere AUC0–Inf beträgt 427 ± 102 ng × h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Galantamin beträgt 88,5%.

Galantamin Retardkapseln sind mit den b.i.d. Filmtabletten bezüglich AUC24 h und Cmin bioäquivalent. Die maximale Plasmakonzentration Cmax nach Einnahme von Galantamin Retardkapseln wird nach 4,4 Stunden erreicht und liegt etwa 24% tiefer als derjenige der Galantamin Filmtabletten.

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die AUC der Retardkapseln. Cmax war um 12% erhöht und die Tmax um 30 Minuten verlängert.

Die Pharmakokinetik von Galantamin aus den Galantamin Retardkapseln ist innerhalb des untersuchten Dosisbereichs von 8 bis 24 mg bei älteren und jüngeren Probanden dosisproportional. Die Steady-State Plasmakonzentration wurde innerhalb von 6 Tagen erreicht.

Nach Einzeldosierung oder wiederholter Verabreichung von Galantamin Retardkapseln 1× täglich, konnten keine Unterschiede der Pharmakokinetik festgestellt werden; dies deutet darauf hin, dass keine signifikante Akkumulation des Arzneimittels stattfindet. Die AUC24 h und die terminale Halbwertszeit nach Einzeldosierung und wiederholter Verabreichung erreichen ähnliche Werte.

ParameterGalantamin SR Helvepharm Retardkapseln24 mg mit Nahrung(n= 22)Galantamin SR Helvepharm Retardkapseln24 mg nüchtern(n= 22)
AUC 24 h, ng × h/ml1015 ± 214968 ± 193
Cmax, ng/ml70,6 ± 15,063,0 ± 12,0
Cmin, ng/ml19,9 ± 7,218,8 ± 4,6
Tmax, h4,9 ± 1,74,4 ± 1,7
t½, h8,0 ± 2,0 (n= 8)8,3 ± 1,2 (n= 7)

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Galantamin beträgt: 17,7 ± 0,8%. In Vollblut ist Galantamin hauptsächlich (zu 52,7%) auf Blutzellen und auf Plasmaflüssigkeit (zu 39%) verteilt und nur zu 8,4% an Plasmaprotein gebunden. Die Blut/Plasma Konzentrationsrate von Galantamin beträgt 1,17.

Resultate von klinischen Studien bei Patienten zeigen, dass die Plasmakonzentrationen von Galantamin bei Alzheimer Patienten 30–40% höher liegen als diejenigen von gesunden jungen Probanden. Die Halbwertszeit ist ebenfalls leicht verlängert. Diese Effekte sind nicht auf die Alzheimer Demenz, sondern auf das erhöhte Alter und die eingeschränkte Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen.

Metabolismus

Die Wirksubstanz wird hauptsächlich durch N-Oxidation, N-Demethylierung, O-Demethylierung, Glucuronidierung und Epimerisation metabolisiert. Die O-Demethylierung war viel ausgeprägter bei Personen mit extensivem CYP2D6 Metabolismus. Nach Einnahme von radioaktiv markiertem Galantamin war der Ausscheidungsgrad der totalen Radioaktivität in Urin und Fäzes nicht verschieden bei schwachen und starken Metabolisierern.

In in-vitro Studien wurde bestätigt, dass es sich bei Cytochrom P450 2D6 und 3A4 um die wichtigsten Cytochrom P450 Isoenzyme handelt, die am Metabolismus von Galantamin beteiligt sind.

Im Plasma von schwachen und starken Metabolisierern stellten unverändertes Galantamin und sein Glucuronid den grössten Anteil an Radioaktivität. Im Plasma von starken Metabolisierern war das Glucuronid von O-Desmethylgalantamin ebenfalls beträchtlich.

Keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethylgalantamin und O-Desmethylnorgalantamin) konnte nach einer Einzeldosis in seiner unkonjugierten Form im Plasma von schwachen oder starken Metabolisierern entdeckt werden. Norgalantamin war nach mehrfacher Applikation im Plasma von Patienten nachweisbar, betrug jedoch nicht mehr als 10% der Galantamin Werte.

Elimination

Galantamin zeigt eine Plasma Clearance von ca. 300 ml/min und ein Verteilungsvolumen von durchschnittlich 175 l. Die Elimination von Galantamin erfolgt bi-exponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit in der Grössenordnung von 7–8 h (bei Patienten mit Alzheimer-Demenz ca. 10–11 h).

7 Tage nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg ³H-Galantamin wurden 90–97% der Radioaktivität im Urin und 2,2–6,3% in den Fäzes wiedergefunden.

Nach i.v. und oraler Applikation wurden 18–22% der Dosis als unverändertes Galantamin innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden mit einer renalen Clearance von 65 ml/min, entsprechend 20–25% der totalen Plasma Clearance. Die terminale Halbwertszeit von Galantamin Retardkapseln entspricht in etwa derjenigen der Galantamin Filmtabletten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score von 5–6) ist vergleichbar mit der von gesunden Probanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score von 7–9) waren AUC und Halbwertszeit von Galantamin um ca. 30% erhöht.

Die Disposition auf Galantamin wurde bei jungen Probanden mit verschieden schweren Nierenfunktionsstörungen untersucht. Mit abnehmender Kreatininclearence, verringerte sich die Elimination von Galantamin. Die Plasmakonzentration von Galantamin erhöhte sich bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clcr = 52–104 ml/min) um 38% und bei jenen mit schwerer Niereninsuffizienz (Clcr= 9–51 ml/min) um 67% im Vergleich zu alters- und gewichtsmässig vergleichbaren gesunden Probanden (Clcr ≥121 ml/min). Pharmakokinetische Untersuchungen in der Bevölkerung und Simulationen wiesen darauf hin, dass bei Alzheimer Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung nötig ist, vorausgesetzt die Kreatininclearance beträgt mindestens 9 ml/min, da die Galantamin-Clearance in Alzheimer Patienten tiefer ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zeigten keine anderen speziellen Risiken für den Menschen als die, die aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Galantamin zu erwarten sind. Dieser Aussage liegen konventionelle Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität zugrunde.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine leichte Entwicklungsverzögerung bei Ratten und Kaninchen, nach Dosierungen, die unter der Toxizitätsschwelle für die trächtigen Weibchen liegen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

62890 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

November 2014.

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