Intelence Tabl 25 Mg 120 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etravirinum.

Hilfsstoffe

In Tabletten zu 25 mg: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Lactosum, Excipiens pro compresso.

In Tabletten zu 200 mg: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette zu 25 mg (weiss bis gebrochen weiss, oval gekerbte Tabletten mit der Prägung «TMC» auf der einen Seite).

Tablette zu 200 mg (weiss bis gebrochen weiss, bikonvex, länglich mit der Prägung «T200» auf einer Seite).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Intelence ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln indiziert zur Behandlung von Infektionen mit dem Humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (Human Immunodeficiency Virus Type 1 – HIV-1) bei Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren), die bereits andere antiretrovirale Therapien erhalten haben, darunter auch Patienten mit Resistenz gegenüber Nicht-Nukleosid reverse Transkriptasehemmern (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI).

Diese Indikation basiert auf Analysen nach 48 Wochen von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrol­lierten Phase III-Studien an vorbehandelten erwachsenen Patienten mit NNRTI-Resistenz (beim Screening und/oder mit sog. archivierter Resistenz) und Resistenz gegenüber Proteasehemmern (Proteaseinhibitoren – PI). Intelence, das zusammen mit einem Hintergrundregime (background regimen – BR) bestehend aus mindestens 3 antiretroviralen Wirkstoffen verabreicht wurde, war der Behandlung mit Placebo plus Hintergrundregime bezüglich des Anteils an Patienten, die eine bestätigte Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA Kopien/ml) erreichten, sowie bezüglich des Anstiegs der CD4-Zellzahl gegenüber dem Anfangswert statistisch überlegen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zusätzlich wurde eine Analyse nach 48 Wochen einer einarmigen Phase-II-Studie mit antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren durchgeführt. Intelence war zusammen mit einem optimierten Hintergrundregime (OBR) verabreicht worden, das aus mindestens 2 antiretroviralen Wirkstoffen bestand.

Die Anwendung von Intelence sollte unter Berücksichtigung der Vorbehandlungen und, soweit verfügbar, Untersuchungen zur Resistenz erfolgen. Aufgrund der Analyse einer sondierenden Phase II-Studie (s. «Pharmakodynamik, Klinische Wirksamkeit») an Patienten, bei denen es unter einem Regime mit NNRTI und Nukleosid oder Nukleotid reverse Transkriptasehemmern (N[t]RTI) zu einem virologischen Versagen gekommen ist, soll Intelence nicht in Kombination mit N(t)RTI allein verwendet werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Intelence mit anderen NNRTIs wird nicht empfohlen.

Dosierung/Anwendung

Intelence muss stets in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene: Die empfohlene Dosierung von Intelence für Erwachsene beträgt 200 mg 2× täglich oral nach dem Essen (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren): Die empfohlene Dosierung von Intelence für pädiatrische Patienten (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mindestens 16 kg schwer) basiert auf dem Körpergewicht (siehe nachfolgende Tabelle). Intelence Tablette(n) sollten oral nach dem Essen eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Empfohlene Dosierung von Intelence für pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren

Gewicht

Dosis

≥16 bis <20 kg

100 mg zweimal täglich

≥20 bis <25 kg

125 mg zweimal täglich

≥25 bis <30 kg

150 mg zweimal täglich

≥30 kg

200 mg zweimal täglich

Kinder (unter 6 Jahren): Die Behandlung mit Intelence wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Intelence bei Kindern unter 6 Jahren werden derzeit untersucht (s. «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Zur Anwendung in dieser Population stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung (s. «Pharmakokinetik»).

In den Phase III-Studien wurden nur 6 Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit Intelence behandelt; 53 Patienten waren 56–64 Jahre alt.

Patienten mit Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Intelence bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class C) ist bisher nicht geprüft worden. Daher wird Intelence bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Korrekte Art der Anwendung

Vergessene Dosis

Wenn der Patient die Einnahme von Intelence versäumt und seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt weniger als sechs Stunden vergangen sind, muss er die versäumte Dosis so bald wie möglich nach einer Mahlzeit nachholen und anschliessend die Einnahme nach dem vorgesehenen Zeitplan fortsetzen. Wenn der Patient eine Einnahme von Intelence um mehr als sechs Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt versäumt, soll er die versäumte Dosis auslassen und die Einnahme nach dem vorgesehenen Zeitplan fortsetzen.

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Intelence-Tabletten als Ganzes mit einer Flüssigkeit (wie z.B. Wasser) zu schlucken. Patienten, denen es unmöglich ist, die Intelence-Tablette als Ganzes zu schlucken, können die Tabletten in einem Glas Wasser dispergieren. Der Patient sollte angewiesen werden, wie folgt vorzugehen:

  • die Tablette(n) in 5 ml (1 Teelöffel) Wasser geben, beziehungsweise in so viel Wasser, bis die Tablette vollständig bedeckt ist;
  • gut umrühren bis das Wasser milchig aussieht,
  • falls gewünscht kann mehr Wasser oder auch Orangensaft oder Milch hinzugefügt werden (die Tabletten nicht ohne vorgängige Zugabe von Wasser in Orangensaft oder Milch auflösen),
  • die Flüssigkeit sofort trinken,
  • das Glas mehrmals mit Wasser, Orangensaft oder Milch spülen und jedes Mal vollständig austrinken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.

Die Verwendung von warmen (>40 °C) oder kohlensäurehaltigen Getränken sollte vermieden werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind darüber zu informieren, dass die aktuelle antiretrovirale Therapie keine Heilung der HIV-Infektion darstellt und kein Nachweis dafür vorliegt, dass die Übertragung der HIV-Infektion durch Blut oder sexuellen Kontakt verhindert wird. Daher sind auch weiterhin ausreichende Vorsichtsmassnahmen einzuhalten.

Klinische Studien werden derzeit mit HIV-1-infizierten Kindern im Altern von unter 6 Jahren durchgeführt.

Schwerwiegende Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter der Einnahme von Intelence wurde von schweren, potentiell lebensbedrohlichen und tödlichen Hautreaktionen berichtet; Berichte von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse waren selten (<0,1%). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), wurden ebenfalls berichtet und waren charakterisiert durch Hautausschläge, konstitutionelle Befunde und in einigen Fällen durch Funktionsstörungen von Organen, einschliesslich Leberversagen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Setzen Sie die Behandlung mit Intelence unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf schwere Hautausschläge oder Hautauschläge, die von Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- und Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis, Eosinophilie begleitet sind). Der klinische Status, einschliesslich Lebertransaminasen, ist zu kontrollieren und eine angemessene Therapie einzuleiten. Eine Verzögerung beim Absetzen der Intelence-Behandlung nach dem Auftreten eines schweren Hautausschlages kann zu lebensbedrohlichen Reaktionen führen.

Hautausschlag

Unter der Einnahme von Intelence wurde von Hautausschlag berichtet. Meist waren die berichteten Hautausschläge leichter bis mässiger Natur und traten in der zweiten Therapiewoche und selten nach Woche 4 auf. Die Hautausschläge waren grösstenteils selbst-limitierend und klangen im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb von 1–2 Wochen wieder ab. Die Häufigkeit von Hautausschlag war bei Frauen höher (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Umverteilung von Körperfett

Die antiretrovirale Kombinationstherapie (Combination antiretroviral therapy – CART) kann bei HIV-Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) führen. Die langfristigen Folgen einer solchen Umverteilung sind derzeit nicht bekannt und das Wissen über die Mechanismen ist lückenhaft. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PI) sowie zwischen der Lipatrophie und Nucleosid reverse Transkriptasehemmern (NRTI) vermutet. Das Lipodystrophie-Risiko steigt durch individuelle Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelbezogene Faktoren wie längere antiretrovirale Therapie und begleitende Stoffwechselstörungen. Im Rahmen der klinischen Untersuchung ist auf körperliche Zeichen einer Fettumverteilung zu achten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie kann es zu einer Entzündungsreaktion durch asymptomatische oder opportunistische Residualkeime und dadurch zu einer schweren klinischen Erkrankung oder Verschlimmerung der Symptome kommen. Solche Reaktionen wurden typischerweise innerhalb der ersten Wochen oder Monate einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci-Pneumonie. Etwaige Entzündungssymptome sind diesbezüglich zu beurteilen und bei Bedarf ist eine entsprechende Therapie einzuleiten. Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms auch gemeldet worden. Der Zeitpunkt des Beginns ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Koinfektion mit HBV oder HCV

Aufgrund der derzeit begrenzten Verfügbarkeit von Daten ist bei Patienten, die mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus koinfiziert sind, Vorsicht geboten. Ein potentiell erhöhtes Risiko für eine Erhöhung der Leberenzyme kann nicht ausgeschlossen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Interaktionen mit Arzneimitteln

Für Informationen zu Interaktionen mit Arzneimitteln (s.«Interaktionen»).

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Etravirin-Exposition beeinflussen

Etravirin wird durch Cytochrom P450 (CYP) CYP3A, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert. Die Metaboliten werden anschliessend durch die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UDPGT) glukuronidiert. Durch Arzneimittel, die CYP3A, CYP2C9 oder CYP2C19 induzieren, kann die Clearance von Etravirin ansteigen, sodass die Plasmakonzentration von Etravirin abnimmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Arzneimitteln, die hemmend auf CYP3A, CYP2C9 oder CYP2C19 wirken, kann eine Verringerung der Etravirin-Clearance zur Folge haben und auf diese Weise zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Etravirin führen.

Arzneimittel, die durch Etravirin beeinflusst werden

Etravirin ist ein schwacher Induktor von CYP3A. Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und überwiegend durch CYP3A metabolisierten Arzneimitteln kann zu einer verringerten Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirkung abnehmen oder verkürzt werden kann. Etravirin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19.

Daneben ist Etravirin auch ein schwacher Inhibitor des P-Glycoproteins, jedoch selbst kein Substrat. Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP2C9 oder CYP2C19 metabolisiert oder durch das P-Glykoprotein transportiert werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich ihre therapeutische Wirkung oder das Nebenwirkungsprofil erhöhen oder verlängern können.

Bekannte und theoretisch zu erwartende Interaktionen mit bestimmten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Interaktionstabelle

Interaktionen zwischen Etravirin und gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angegeben. Auswirkung auf die Wirkstoffspiegel: Anstieg: «+», Abfall: «–», keine Änderung «=», nicht durchgeführt: «ND» (berechnet nach dem Least-square-Prinzip [Verfahren kleinster Fehlerquadrate]).

Tabelle 1

Interaktionen zwischen Etravirin und gleichzeitig verabreichten anderen antiretroviralen Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels (mg)

Beurteiltes Arzneimittel

AUC

Cmin

HIVNichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)

Efavirenz,Nevirapin

Die Kombination zweier NNRTIs hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen. Die Kombination von Intelence mit Efavirenz oder Nevirapin kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Etravirin und zum Verlust des therapeutischen Effekts von Intelence führen. Intelence und andere NNRTIs sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Delavirdin

Die Kombination zweier NNRTIs hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen. Intelence und Delvaridin sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden. Die Etravirin-Plasmakonzentration steigt unter dieser Kombination an.

Rilpivirin

Es ist nicht empfohlen, Intelence mit anderen NNRTIs zu verabreichen.

HIV Proteaseinhibitoren (PI) – «unboosted» (ohne gleichzeitige Gabe von niedrigdosiertem Ritonavir)

Atazanavir, «unboosted»

400 mg 1× täglich

Atazanavir

–17%

–47%

Etravirin

+50%

+58%

Die Kombination von «unboosted» Atazanavir und Intelence wird nicht empfohlen.

Ritonavir

Die Kombination von Intelence mit Ritonavir in voller Dosierung (600 mg 2× täglich) kann einen signifikanten Abfall der Etravirin-Plasmakonzentration zur Folge haben. Dadurch kann es zu einer Minderung des therapeutischen Effekts von Intelence kommen. Die Kombination von Ritonavir in voller Dosierung (600 mg 2× täglich) und Intelence wird nicht empfohlen.

Nelfinavir

Die Kombination von Intelence und Nelfinavir kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Nelfinavir führen. Es wird nicht empfohlen, Intelence zusammen mit Nelfinavir einzunehmen.

Andere «unboosted» Proteaseinhibitoren

Die Kombination von Intelence und anderen «unboosted» Proteaseinhibitoren (einschliesslich Indinavir und Saquinavir) wird nicht empfohlen.

Proteaseinhibitoren (PI) – «boosted» (mit gleichzeitiger Gabe von niedrigdosiertem Ritonavir)

Tipranavir/Ritonavir

500/200 mg 2× täglich

Tipranavir

+18%

+24%

Etravirin

–76%

–82%

Die Kombination von Tipranavir/Ritonavir und Intelence kann zu einer signifikanten Abnahme der Etravirin-Plasmakonzentration und einer Abnahme des therapeutischen Effektes von Intelence führen. Intelence und Tipranavir/Ritonavir sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Fosamprenavir/Ritonavir

700/100 mg 2× täglich

Amprenavir

+69%

+77%

Etravirin

=

=

Die richtige Dosierung von Intelence bei Applikation in Kombination mit Fosamprenavir/Ritonavir wurde nicht ermittelt. Intelence und Fosamprenavir/Ritonavir sollten nicht in Kombination verabreicht werden.

Atazanavir/Ritonavir

300/100 mg 1× täglich

Atazanavir

–14%

–38%

Etravirin

+30%

+26%

Die Kombination von Intelence und Atazanavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2× täglich

Darunavir

=

=

Etravirin

–37%

–49%

Die Kombination von Intelence und Darunavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Lopinavir/Ritonavir(Filmtablette)

400/100 mg 2× täglich

Lopinavir

=

–20%

Etravirin

–35%

–45%

Die Kombination von Intelence und Lopinavir/Ritonavir (Filmtabletten) kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Saquinavir/Ritonavir(Softgel-Kapsel)

1000/100 mg 2× täglich

Saquinavir

=

–20%

Etravirin

–33%

–29%

Die Kombination von Intelence und Saquinavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Doppelt «boosted» Proteaseinhibitoren

Lopinavir/ Saquinavir/ Ritonavir

400/800–1000/100 mg 2× täglich

Lopinavir

–18%

–24%

Saquinavir

–13%

–13%

Etravirin

=

=

Die Kombination von Intelence und Lopinavir/Saquinavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

CCR5 Antagonisten

Maraviroc

300 mg 2× täglich

Maraviroc

–53%

–39%

Etravirin

=

=

Die gleichzeitige Anwendung von Intelence und Maraviroc kann zu einer signifikanten Abnahme der Maraviroc-Plasmakonzentration führen. Wenn Intelence in Abwesenheit eines potenten CYP3A-Hemmers (z.B. ein «boosted»Proteaseinhibitor) zusammen mit Maraviroc verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosierung von Maraviroc 600 mg 2× täglich. Für Intelence ist keine Dosisanpassung notwendig.

Maraviroc/Darunavir/Ritonavir

150/600/100 mg 2× täglich

Maraviroc

+3,1-fach*

+5,3-fach*

Etravirin

=

=

Wird Intelence zusammen mit Maraviroc und einem «boosted» Proteaseinhibitor verabreicht, sollte die Dosis von Maraviroc auf 150 mg 2× täglich reduziert werden, ausser in Kombination mit Fosamprenavir/Ritonavir, wobei die Dosis für Maraviroc 300 mg 2× täglich sein sollte. Für Intelence ist keine Dosisanpassung notwendig. * Verglichen mit Maraviroc 150 mg 2× täglich.

Fusionsinhibitoren

Enfuvirtid

90 mg 2× täglich

Enfuvirtid

ND

ND

Etravirin*

=

=

Bei Kombination von Intelence und Enfuvirtid sind für keines der beiden Arzneimittel Interaktionen zu erwarten. * Gemäss populations-pharmakokinetischen Analysen.

Integrase-Inhibitoren

Dolutegravir

50 mg 1× täglich

Dolutegravir

-71%

-88%

Etravirin*

=

=

Dolutegravir/Darunavir/Ritonavir

50 mg 1× täglich + 600/100 mg 2× täglich

Dolutegravir

-25%

-37%

Etravirin*

=

=

Dolutegravir/Lopinavir/Ritonavir

50 mg 1× täglich + 400/100 mg 2× täglich

Dolutegravir

=

+28%

Etravirin*

=

=

Etravirin führte zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen. Studienübergreifende Vergleiche mit historischen pharmakokinetischen Daten für Etravirin ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik von Etravirin. Die Wirkung von Etravirin auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir wurde durch gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir abgeschwächt. Es wird erwartet, dass Atazanavir/Ritonavir die Wirkung von Etravirin auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir ebenfalls abschwächt. Dolutegravir sollte nur dann zusammen mit Intelence angewendet werden, wenn gleichzeitig Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir verabreicht wird.

Elvitegravir/Ritonavir

150/100 1× täglich

Elvitegravir

=

ND

Ritonavir

=

ND

Etravirin

=

ND

Die Kombination von Intelence und Elvitegravir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassungen erfolgen.

Raltegravir

400 mg 2× täglich

Raltegravir

–10%

–34%

Etravirin

=

=

Die Kombination von Intelence und Raltegravir kann ohne Dosisanpassungen erfolgen.

Interaktionen zwischen Etravirin und gleichzeitig verabreichten nicht-antiretroviralen Arzneimitteln

GleichzeitigverabreichtesArzneimittel

Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels (mg)

BeurteiltesArzneimittel

AUC

Cmin

Antiarrhythmika

Digoxin

0,5 mg Einzeldosis

Digoxin

+18%

ND

Etravirin

=

=

Die Kombination von Intelence und Digoxin kann ohne Dosisanpassungen erfolgen. Bei Kombination von Digoxin mit Intelence wird empfohlen, die Digoxinspiegel zu kontrollieren.

AmiodaronFlecainidLidocain(systemisch)Propafenon

Die Plasmakonzentration dieser Antiarrhythmika kann bei Kombination mit Intelence abnehmen. Daher ist bei der Verabreichung von Antiarrhythmika in Kombination mit Intelence Vorsicht geboten und es wird, wenn möglich, eine Überwachung der therapeutischen Konzentration empfohlen.

Antikonvulsiva

Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sind Induktoren der CYP450-Enzyme. Intelence soll nicht in Kombination mit Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin gegeben werden, da es dadurch zu einem signifikanten Abfall der Etravirin-Plasmakonzentration kommen kann. Dies kann eine Verminderung des therapeutischen Effekts von Intelence zur Folge haben.

Antimykotika

Fluconazol

200 mg 1× morgens

Fuconazol

=

=

Etravirin

+86%

+109%

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen war ähnlich bei Patienten, die Fluconazol und Intelence oder Plazebo in einer Phase III Studie erhalten hatten. Die Kombination Intelence und Fluconazol kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Voriconazol

200 mg 2× täglich

Voriconazol

+14%

+23%

Etravirin

+36%

+52%

Die Kombination Intelence und Voriconazol kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

ItraconazolKetoconazolPosaconazol

Posaconazol ist ein potenter Inhibitor von CYP3A und kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Etravirin führen. Itraconazol und Ketoconazol sind potente Inhibitoren sowie Substrate von CYP3A. Die gleichzeitige systemische Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol und Intelence kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Etravirin zur Folge haben. Die Kombination von Intelence mit diesen Antimykotika kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Antiinfektiva

Clarithromycin

500 mg 2× täglich

Clarithromycin

–39%

–53%

14-Hydroxy-Clarithromycin

+21%

=

Etravirin

+42%

+46%

Die Clarithromycin-Exposition wurde durch Etravirin gesenkt, wohingegen die Konzentration des aktiven Metaboliten, 14-Hydroxy-Clarithromycin anstieg. Da 14-Hydroxy-Clarithromycin über eine geringere Aktivität gegen den Mycobacterium avium-Komplex (MAC) verfügt, kann die Gesamtaktivität gegen diesen Keim verändert sein. Daher sind Alternativen zu Clarithromycin, wie Azithromycin, zur MAC-Behandlung in Betracht zu ziehen.

Artemether/Lumefantrin

80/480 mg, 6 Dosen zu 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden

Artemether

–38%

–18%

Dihydroartemisin

–15%

–17%

Lumefantrin

–13%

=

Etravirin

=

=

Für Intelence ist keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht ist geboten, wenn Intelence zusammen mit Artemether/Lumefantrin gegeben wird, da nicht bekannt ist, ob die Abnahme in der Exposition von Artemether oder des aktiven Metaboliten, Dihydroartemisin, zu einer verminderten Antimalariawirkung führen könnte.

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifampicin

Rifampicin ist ein potenter Induktor der CYP450-Enzyme. Intelence soll nicht in Kombination mit Rifampicin gegeben werden, da es dadurch zu einem signifikanten Abfall der Etravirin-Plasmakonzentration kommen kann. Dies kann eine Verminderung des therapeutischen Effekts von Intelence zur Folge haben. Zudem ist Rifampicin kontraindiziert in Kombination mit geboosteten PIs.

Rifabutin

300 mg 1× täglich

Rifabutin

–17%

–24%

25-O-Desacetylrifabutin

–17%

–22%

Etravirin

–37%

–35%

Falls Intelence nicht zusammen mit einem «boosted» Proteaseinhibitor gegeben wird, können Intelence und Rifabutin ohne Dosisanpassung zusammen eingesetzt werden. Falls Intelence zusammen mit «boosted» Darunavir, Lopinavir oder Saquinavir eingesetzt wird, sollte die Kombination mit Rifabutin mit Vorsicht verwendet werden, da das Potential für eine signifikante Reduktion der Etravirin-Exposition besteht. Wenn Intelence zusammen mit Rifabutin und einem «boosted» Proteaseinhibitor gegeben wird, ist für die empfohlene Dosierung von Rifabutin die Fach­information des «boosted» Protease­inhibitor entscheidend.

Benzodiazepine

Diazepam

Die gleichzeitige Anwendung von Intelence und Diazepam kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Diazepam führen.

Kortikosteroide

Dexamethason (systemisch)

Systemisch gegebenes Dexamethason induziert CYP3A4 und kann zu einem Abfall der Etravirin-Plasmakonzentration führen. Dies kann eine Ver­minderung des therapeutischen Effekts von Intelence zur Folge haben. Daher ist bei der systemischen Verabreichung von Dexamethason Vorsicht geboten oder es sollten, insbesondere für die Langzeitanwendung, Alternativen in Betracht gezogen werden.

Kontrazeptiva auf Östrogenbasis

EthinylestradiolNorethindron

0,035 mg 1× täglich

Ethinyl-estradiol

+22%

=

1 mg 1× täglich

Norethindron

=

–22%

Etravirin

=

=

Die Kombination von Kontrazeptiva auf Östrogen- und/oder Progesteronbasis und Intelence kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen

Boceprevir

800 mg 3× täglich

Boceprevir

+10%

-12%

Etravirin

-23%

-29%

Die Kombination von Intelence und Boceprevir kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.Vorsicht ist geboten, wenn Intelence zusammen mit Boceprevir und einem anderen Arzneimittel, das die Plasmakonzentration von Etravirin vermindern kann, verabreicht wird. Es wird eine engmaschige Überwachung des virologischen Ansprechens hinsichtlich HIV und HCV empfohlen. Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen der Begleitmedikationen.

Ribavirin

Aufgrund des renalen Ausscheidungsweges von Ribavirin, sind keine Arzneimittelinteraktionen zwischen Ribavirin und Intelence zu erwarten.

Telaprevir

750 mg q 8 h

Telaprevir

–16%

–25%

Etravirin

=

=

Die Kombination von Intelence und Telaprevir kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.

Pflanzliche Mittel

Johanniskraut(Hypericumperforatum)

Intelence soll nicht in Kombination mit Johanniskrauthaltigen Mitteln gegeben werden, da es dadurch zu einem signifikanten Abfall der Etravirin-Plasmakonzentration kommen kann. Dies kann eine Verminderung des therapeutischen Effekts von Intelence zur Folge haben.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Atorvastatin

40 mg 1× täglich

Atorvastatin

–37%

ND

2-Hydroxy-Atorvastatin

+27%

ND

Etravirin

=

=

Bei Kombination mit Intelence sind unter Umständen Dosisanpassungen von Atorvastatin erforderlich, um das klinische Ansprechen anzupassen.

Fluvastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin

Es sind keine Interaktionen zwischen Pravastatin und Intelence zu erwarten. Rosuvastatin und Simvastatin sind Substrate von CYP3A4 und die Kombination mit Intelence kann zu einem Abfall der Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren führen. Fluvastatin und Rosuvastatin werden durch CYP2C9 metabolisiert und die Kombination mit Intelence kann höhere Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zur Folge haben. Für diese HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können daher Dosisanpassungen erforderlich sein.

H2-Rezeptorantagonisten

Ranitidin

150 mg 2× täglich

Etravirin

–14%

ND

Die Kombination von Intelence und H2-Rezeptorantagonisten kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Immunsuppressiva

Cyclosporin Sirolimus Tacrolimus

Die Verabreichung von systemischen Immunsuppressiva in Kombination mit Intelence hat mit Vorsicht zu erfolgen, da die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin, Sirolimus oder Tacrolimus durch die gleichzeitige Gabe von Intelence beeinflusst werden können.

Narkotische Analgetika

Methadon

Individuelle Dosen zwischen 60 und 130 mg/d

R (–) Methadon

=

=

S (+) Methadon

=

=

Etravirin

=

=

Während oder nach der gleichzeitigen Gabe von Intelence waren aufgrund klinischer Beobachtung keine Änderungen der Methadon-Dosierung erforderlich.

Phosphodiesterase Typ-5 (PDE-5)-Inhibitoren

Sildenafil Vardenafil Tadalafil

50 mg Einzeldosis

Sildenafil

–57%

ND

N-Desmethyl-Sildenafil

–41%

ND

Bei Kombination von PDE-5-Inhibitoren und Intelence ist unter Umständen eine Dosisanpassung des PDE-5-Inhibitors erforderlich, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.

Thrombozytenaggregationshemmer

Clopidogrel

Die Umwandlung von Clopidogrel in seinen aktiven Metaboliten kann durch die gleichzeitige Verabreichung mit Intelence vermindert sein. Alternativen zu Clopidogrel sollten in Erwägung gezogen werden.

Protonenpumpenhemmer

Omeprazol

40 mg 1× täglich

Etravirin

+41%

ND

Die Kombination von Intelence und Protonenpumpenhemmern kann ohne Dosisanpassungen erfolgen.

Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI)

Paroxetin

20 mg 1× täglich

Paroxetin

=

–13%

Etravirin

=

=

Die Kombination von Intelence und Paroxetin kann ohne Dosisanpassungen erfolgen.

Zusätzlich zu den in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimitteln wurde die Interaktion von Intelence mit den folgenden Wirkstoffen in klinischen Studien untersucht, wobei für keinen der Wirkstoffe eine Dosisanpassung notwendig ist: Didanosin und Tenofovir Disoproxil Fumarat. Basierend auf dem primär renalen Ausscheidungsweg von Azithromycin, Ribavirin und den NRTIs Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin wird keine Interaktion zwischen diesen Arzneistoffen und Intelence erwartet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und gut-kontrollierten Studien zur Anwendung von Etravirin in der Schwangerschaft vor (s. «Präklinische Daten»).

Intelence sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etravirin in die Muttermilch übertritt. Auf Grund der möglichen HIV-Übertragung und des Risikos unerwünschter Ereignisse beim gestillten Säugling sollen Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Intelence erhalten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es liegen keine Hinweise vor, dass Intelence die Fahrtüchtigkeit des Patienten und seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Allerdings ist das Nebenwirkungsprofil von Intelence zu berücksichtigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

In diesem Abschnitt sind durchgehend unerwünschte Wirkungen aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind Nebenwirkungen, von denen auf der Grundlage der umfassenden Beurteilung der vorliegenden Daten zu Nebenwirkungen begründbar davon auszugehen war, dass sie mit der Anwendung von Etravirin in Zusammenhang stehen. In Einzelfällen kann ein ursächlicher Zusammenhang mit Etravirin nicht zuverlässig festgestellt werden. Da klinische Studien darüber hinaus unter stark variierenden Bedingungen durchgeführt werden, können Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit einem bestimmten Wirkstoff festgestellt werden, nicht direkt mit den Häufigkeiten in den klinischen Studien eines anderen Wirkstoffes verglichen werden und spiegeln die in der klinischen Praxis festgestellten Häufigkeiten unter Umständen nicht wider.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit erwachsenen Patienten

Die Beurteilung der Sicherheit basiert auf sämtlichen Daten von 1203 Patienten der placebokontrollierten Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2 an antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen, von denen 599 Intelence erhielten (200 mg 2× täglich) (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). In diesen gepoolten Studien betrug der Medianwert der Exposition für Patienten im Intelence- und im Placebo-Arm 52,3 bzw. 51,0 Wochen.

Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelreaktionen (≥5%) von mindestens Schweregrad 2 waren Hautausschlag (10% im Intelence-Arm und 3,5% im Placebo-Arm), Durchfall (7% im Intelence-Arm und 11,3% im Placebo-Arm), Hypertriglyzeridämie (6,3% im Intelence-Arm und 4,3% im Placebo-Arm), und Übelkeit (5,2% im Intelence-Arm und 4,8% im Placebo-Arm) (siehe folgende Tabelle).

Der überwiegende Teil der angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter der Behandlung mit Intelence waren vom Schweregrad 1 bis 2. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Grad 3 oder 4 wurden von 22,2% und 17,2% der mit Intelence bzw. mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 3 oder 4 waren Hypertriglyzeridämie (4,2% im Intelence-Arm und 2,3% im Placebo-Arm), Hypercholesterinämie (2,2% im Intelence-Arm und 2,3% im Placebo-Arm), Nierenversagen (2,0% im Intelence-Arm und 1,2% im Placebo-Arm) und Anämie (1,7% im Intelence-Arm und 1,3% im Placebo-Arm). Die unter der Behandlung auftretenden klinischen Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), die bei ≥2% der mit Intelence behandelten Patienten auftraten, sind in der Tabelle «Unter der Behandlung auftretende Laborwertabweichungen» aufgeführt. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 3 und/oder 4 wurden von <1,5% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben. 5,2% der Patienten im Intelence-Arm brachen die Behandlung auf Grund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ab, gegenüber 2,6% der Patienten im Placebo-Arm. Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die zum Abbruch der Studie führte, war Hautausschlag (2,2% im Intelence-Arm gegenüber 0% im Placebo-Arm).

Der Hautausschlag war im Allgemeinen makulös bis makulopapulös oder erythematös und vorwiegend von leichter bis mässiger Natur; meist trat er in der zweiten Behandlungswoche, selten nach der vierten Behandlungswoche auf. Der Hautausschlag war überwiegend selbstlimitierend und klang im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb von 1–2 Wochen ab (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz des Hautausschlags war im Intelence-Arm der DUET-Studien bei Frauen höher als bei Männern (Hautausschlag ≥Grad 2 wurde bei 9/60 [15.0%] Frauen versus 51/539 [9.5%] Männern berichtet; Therapieabbrüche wegen Hautausschlag wurde bei 3/60 [5.0%] Frauen versus 10/539 [1.9%] Männern berichtet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).. Bei Patienten mit einem NNRTI-bedingten Hautausschlag in der Vorgeschichte war im Vergleich zu Patienten ohne NNRTI-bedingten Hautausschlag in der Vorgeschichte kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Intelence-bedingten Hautausschlags nachweisbar.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die von ≥1% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben wurden, sind in der folgenden Tabelle (Tabelle 2) zusammengefasst. Die Angabe erfolgt nach Organklasse und Häufigkeit. Laborwertabweichungen, die als unerwünschte Arzneimittelwirkung eingestuft wurden, sind in einer Tabelle weiter unten aufgeführt (siehe Tabelle «Unter der Behandlung bei ≥2% der Patienten aufgetretene Laborwertabweichungen Grad 3–4»).

Tabelle 2

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die von ≥1% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben wurden

DUET-1- und DUET-2-Studien

OrganklasseUnerwünschte Arzneimittelreaktion

Intelence+ BRn= 599

Placebo+ BRn= 604

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Anämie

4,0%

3,8%

Thrombozytopenie

1,3%

1,5%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypertriglyzeridämie

6,3%

4,3%

Hypercholesterinämie

4,3%

3,6%

Hyperlipidämie

2,5%

1,3%

Hyperglykämie

1,5%

0,7%

Diabetes mellitus

1,3%

0,2%

Psychiatrische Erkrankungen

Schlafstörungen

2,7%

2,8%

Angstgefühle

1,7%

2,6%

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere Neuropathie

3,8%

2,0%

Kopfschmerzen

3,0%

4,5%

Herzerkrankungen

Myokardinfarkt

1,3%

0,3%

Gefässerkrankungen

Hypertonie

3,2%

2,5%

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

7,0%

11,3%

Übelkeit

5,2%

4,8%

Bauchschmerzen

3,5%

3,1%

Erbrechen

2,8%

2,8%

Gastroösophageale Refluxkrankheit

1,8%

1,0%

Flatulenz

1,5%

1,0%

Gastritis

1,5%

1,0%

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

10,0%

3,5%

Lipohypertrophie

1,0%

0,3%

Nachtschweiss

1,0%

1,0%

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen

2,7%

2,0%

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erschöpfung

3,5%

4,6%

BR = background regimen.

Unter der Behandlung auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die bei weniger als 1% der mit Intelence behandelten Patienten auftraten, waren:

Erkrankungen des Immunsystems: Arzneimittel-Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, Dyslipidämie.

Psychiatrische Erkrankungen: Schlafstörungen, abnorme Träume, Verwirrung, Desorientiertheit, Nervosität, Albträume.

Erkrankungen des Nervensystems: Parästhesie, Somnolenz, Krämpfe, Hypästhesie, Amnesie, Synkope, Aufmerksamkeitsstörungen, Schlafsucht, Tremor.

Augenerkrankungen: Verschwommensehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Schwindel.

Herzerkrankungen: Angina pectoris, Vorhofflimmern.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Belastungsdyspnoe, Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Blähung des Abdomens, Pankreatitis, Obstipation, trockener Mund, Hämatemesis, Würgereiz, Stomatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase: Hepatomegalie, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Prurigo, Hyperhidrose, trockene Haut, Gesichtsschwellung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Trägheit.

Weitere, in anderen Studien beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad waren: erworbene Lipodystrophie, angioneurotisches Ödem, Erythema multiforme und hämorrhagischer Schlaganfall; diese traten bei nicht mehr als 0,5% der Patienten auf. Ein Stevens-Johnson-Syndrom (selten, <1%) und toxische epidermale Nekrolyse (sehr selten, <0,01%) wurden im Rahmen der klinischen Entwicklung unter Intelence berichtet.

Untersuchungen

Unter der Behandlung bei ≥2% der mit Intelence behandelten Patienten aufgetretene klinische Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), die als unerwünschte Arzneimittelwirkungen eingestuft wurden, sind in der folgenden Tabelle (Tabelle 3) dargestellt.

Tabelle 3

Unter der Behandlung bei ≥2% der Patienten aufgetretene Laborwertabweichungen Grad 3–4

Gepoolte DUET-1- undDUET-2-Studien

LaborparameterBevorzugter Begriff,n (%)

DAIDS-ToxizitätBereich

Intelence + BRn= 599

Placebo + BRn= 604

ALLGEMEINE BIOCHEMIE

Pankreas-Amylase

53 (8,9)

57 (9,4)

Grad 3

>2–5× ULN

44 (7,4)

51 (8,4)

Grad 4

>5× ULN

9 (1,5)

6 (1,0)

Kreatinin

12 (2,0)

10 (1,7)

Grad 3

>1,9–3,4× ULN

12 (2,0)

9 (1,5)

Grad 4

>3,4× ULN

0 (0)

1 (0,2)

Lipase

20 (3,4)

16 (2,6)

Grad 3

>3–5× ULN

12 (2,0)

13 (2,2)

Grad 4

>5× ULN

8 (1,3)

3 (0,5)

Allgemeine Hämatologie

Leukozytenzählung

12 (2,0)

26 (4,3)

Grad 3

1,0–1,499 × Giga/l

1'000–1'499/mm³

6 (1,0)

22 (3,6)

Grad 4

<1,0 × Giga/l

<1'000/mm³

6 (1,0)

4 (0,7)

DIFFERENTIALBLUTBILD

Neutrophile

30 (5,1)

45 (7,5)

Grad 3

0,5–0,749 Giga/l

500–749/mm³

21 (3,5)

26 (4,3)

Grad 4

<0,5 Giga/l

<500/mm³

9 (1,5)

19 (3,1)

LIPIDE UND GLUKOSE

Gesamtcholesterin

48 (8,1)

32 (5,3)

Grad 3

>7,77 mmol/l

>300 mg/dl

48 (8,1)

32 (5,3)

Low Density Lipoprotein

42 (7,2)

39 (6,6)

Grad 3

>4,9 mmol/l

>190 mg/dl

42 (7,2)

39 (6,6)

Triglyzeride

55 (9,2)

35 (5,8)

Grad 3

8,49–13,56 mmol/l

751–1200 mg/dl

34 (5,7)

24 (4,0)

Grad 4

>13,56 mmol/l

>1200 mg/dl

21 (3,5)

11 (1,8)

Erhöhte Glukosespiegel

21 (3,5)

14 (2,3)

Grad 3

13,89–27,75 mmol/l

251–500 mg/dl

21 (3,5)

13 (2,2)

Grad 4

>27,75 mmol/l

>500 mg/dl

0 (0)

1 (0,2)

LEBERWERTE

Alaninaminotransferase

22 (3,7)

12 (2,0)

Grad 3

5,1–10× ULN

16 (2,7)

10 (1,7)

Grad 4

>10× ULN

6 (1,0)

2 (0,3)

Aspartataminotransferase

19 (3,2)

12 (2,0)

Grad 3

5,1–10× ULN

16 (2,7)

10 (1,7)

Grad 4

>10× ULN

3 (0,5)

2 (0,3)

ULN = Upper Limit of Normal, BR = background regimen, DAIDS = Division of AIDS.

Lipodystrophie

Die antiretrovirale Kombinationstherapie kann bei HIV-infizierten Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) führen. Dabei kommt es zu einem Verlust des subkutanen Fettgewebes in der Peripherie und im Gesicht, einer Zunahme des intraabdominellen und viszeralen Fetts, einer Hypertrophie der Brust sowie einer Fettansammlung im Nacken (Stiernacken) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie zu einer Entzündungsreaktion durch asymptomatische oder latente opportunistische Infektionen kommen (Immunrekonstitutionssyndrom)Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow sind im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms auch gemeldet worden(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus Infektion

Unter den ko-infizierten Patienten (n= 139) in der gepoolten Analyse der DUET-1- und DUET-2-Studie kam es bei 9,7% der 72 Patienten im Intelence-Arm zu AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 gegenüber 6,0% der 67 Patienten im Placebo-Arm. Bei 11,1% der Patienten im Intelence-Arm traten ALT-Erhöhungen Grad 3 oder 4 auf gegenüber 7,5% der Patienten im Placebo-Arm. Von den ko-infizierten Patienten brachen 1,4% der mit Intelence behandelten Patienten und 3,0% der Patienten im Placebo-Arm die Studienteilnahme wegen Funktionsstörungen der Leber und der Galle ab. Die klinische Standardüberwachung von Patienten mit chronischer Hepatitis gilt als ausreichend.

Unerwünschte Wirkungen von klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren)

Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Analyse der einarmigen Phase-II PIANO-Studie in Woche 48, in welcher 101 antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 16 kg Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit Werten von Erwachsenen. Hautausschlag wurde häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 13/64 [20.3%] Frauen versus 2/37 [5.4%] Männern berichtet; Therapieabbruch wegen Hautausschlag wurde bei 4/64 [6.3%] Frauen versus 0/37 [0%] Männern berichtet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Meistens war der Ausschlag schwach bis mässig, fleckig/papulös und trat in der zweiten Therapiewoche auf. Der Hautausschlag war überwiegend selbstlimitierend und klang im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb einer Woche ab.

Daten aus dem Zeitraum nach der Markteinführung (Postmarketing)

Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien beschrieben wurden und oben aufgeführt sind, sind im Rahmen der Erfahrungen mit dem Präparat nach der Markteinführung die folgenden unerwünschten Wirkungen aufgetreten. Die Häufigkeiten sind nach folgender Übereinkunft angegeben:

Sehr häufig: ≥1/10 (≥10%)

Häufig: ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%)

Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100 (≥0.1% und <1%)

Selten: ≥1/10'000 und <1/1'000 (≥0.01% und <0.1%)

Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich von Einzelfallmeldungen (<0.01%)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sind berichtet worden. Diese waren charakterisiert durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und in einigen Fällen durch Funktionsstörungen von Organen, einschliesslich Leberversagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.

Überdosierung

Es existiert kein spezifisches Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Intelence. Die Erfahrung mit Überdosierungen von Intelence beim Menschen ist beschränkt. Die Behandlung einer Überdosierung von Intelence umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen, darunter Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Bei entsprechender Indikation lässt sich die Elimination nicht absorbierter aktiver Substanz durch Erbrechen erreichen. Ferner kann zur Entfernung nicht absorbierter aktiver Substanz Aktivkohle verabreicht werden. Da Etravirin in hohem Masse proteingebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass die aktive Substanz in bedeutsamem Masse durch eine Dialysebehandlung entfernt wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AG04

Pharmakotherapeutische Gruppe: NNRTI (Nichtnukleosidischer Inhibitor der Reversen Transkriptase).

Wirkungsmechanismus

Etravirin ist ein NNRTI des Humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1). Es bindet direkt an die reverse Transkriptase (RT) und blockiert die Aktivität der RNA-abhängigen und DNA-abhängigen DNA-Polymerase, indem es eine Inhibition der katalytisch aktiven Bindungsstelle des Enzyms verursacht. Etravirin hemmt nicht die humanen DNA-Polymerasen α, β und γ.

Antivirale Aktivität in vitro

Etravirin zeigt Aktivität gegen Laborstämme und klinische Isolate vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zelllinien, humanen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und humanen Monozyten/Makrophagen mit EC50-Werten zwischen 0,9 und 5,5 nM (d.h. 0,4–2,4 ng/ml).

Etravirin besitzt in vitro antivirale Aktivität gegen ein breites Panel primärer Isolate der HIV-1 Gruppe M (Subtyp A, B, C, D, E, F, G) und Gruppe O mit EC50-Werten von 0,7–21,7 nM. Diese EC50-Werte liegen deutlich unter dem Konzentrationsbereich für eine 50%ige zelluläre Toxizität (15 bis >100 µM).

Der EC50-Wert von Etravirin für HIV-1 steigt in Gegenwart von Humanserum um den Faktor (Medianwert) 5,8.

Es war kein Antagonismus zwischen Etravirin und einem der untersuchten antiretroviralen Arzneimittel nachweisbar. Etravirin zeigt eine additive antivirale Aktivität bei Untersuchungen in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Tipranavir und Saquinavir, den N(t)RTI Zalcitabin, Didanosin, Stavudin, Abacavir und Tenofovir, den NNRTI Efavirenz, Delavirdin und Nevirapin, dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid, sowie dem Integrase-Strang-Transferhemmer Raltegravir und dem CCR5-Antagonisten Maraviroc. Etravirin weist in Kombination mit den NRTI Emtricitabin, Lamivudin und Zidovudin eine additive bis synergistische antivirale Aktivität auf.

Resistenz

In einem Panel von 65 HIV-1-Stämmen mit einer einzelnen Aminosäuresubstitution an den RT-Positionen, die mit NNRTI-Resistenz assoziiert sind, darunter die am häufig­sten gefundenen Mutationen K103N und Y181C, wies Etravirin eine starke antivirale Aktivität gegen 56 dieser Stämme auf. Die Aminosäuresubstitutionen, die in der Zellkultur die höchste Resistenz gegenüber Etravirin zur Folge hatten, waren Y181I (Änderung des EC50-Werts um den Faktor 13) und Y181V (Änderung des EC50-Werts um den Faktor 17). Die antivirale Aktivität von Etravirin in der Zellkultur gegen 24 HIV-1-Stämme mit multiplen Aminosäuresubstitutionen, die mit Resistenz gegenüber N(t)RTI und/oder PI assoziiert sind, ist mit derjenigen gegen HIV-1-Wildtyp vergleichbar.

Die in vitro-Selektion von Etravirin-resistenten Stämmen, die von HIV-1-Wildtypen unterschiedlichen Ursprungs und Subtypen sowie NNRTI-resistentem HIV-1 abstammten, erfolgte bei hohem und niedrigem Virusinoculum. Bei hohem Virusinoculum wurde die Entstehung resistenter Stämme aus dem HIV-1-Wildtyp bei Konzentrationen von 40 nM oder 200 nM verzögert oder verhindert. Das gleiche war bei resistenten Stämmen zu beobachten, welche die mit NNRTI-Resistenz assoziierten Einzelmutationen K103N und Y181C aufwiesen. Unabhängig vom Untersuchungsdesign und dem ursprünglichen HIV-1-Stamm waren für die Entwicklung einer Resistenz gegen Etravirin typischerweise mehrere Mutationen der RT erforderlich, von denen die folgenden am häufigsten nachweisbar waren: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C und M230I.

In den Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2 waren bei Patienten mit virologischem Versagen gegenüber dem Intelence-haltigen Regime am häufigsten die Mutationen V179F, V179I und Y181C nachweisbar. Diese entwickelten sich gewöhnlich vor dem Hintergrund zahlreicher anderer mit NNRTI-Resistenz assoziierter Mutationen (RAM). In sämtlichen Studien mit Intelence an HIV-1-infizierten Patienten traten die folgenden Mutationen am häufigsten auf: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C und H221Y.

Kreuzresistenz

In vitro war bei 3 der 65 HIV-1-Stämme mit zielgerichteten Mutationen, die eine mit NNRTI-Resistenz assoziierte Mutation enthielten, eine begrenzte Kreuzresistenz zwischen Etravirin und Efavirenz zu beobachten. Bei den anderen Stämmen waren die mit einer herabgesetzten Empfindlichkeit gegenüber Etravirin und Efavirenz assoziierten Aminosäurepositionen unterschiedlich. Der EC50-Wert von Etravirin liegt bei <10 nM gegen 83% von 6171 klinischen Isolaten mit Resistenz gegen Delavirdin, Efavirenz und/oder Nevirapin. Die Behandlung von Patienten mit Delavirdin, Efavirenz oder Nevirapin nach virologischem Versagen eines Etravirin-haltigen Regimes wird nicht empfohlen.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Vorbehandelte Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Intelence basiert auf den Analysen von 48-Wochen-Daten der beiden derzeit laufenden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2. Diese Studien wiesen ein identisches Design auf und die Wirksamkeit von Intelence fiel in beiden Studien ähnlich aus. Bei den unten aufgeführten Ergebnissen handelt es sich um gepoolte Daten aus diesen beiden Untersuchungen.

Es wurden vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten mit >5000 HIV-1-RNA Kopien/ml im Plasma und mindestens einer mit NNRTI-Resistenz assoziierten Mutation beim Screening oder gemäss vorheriger Genotypisierung (sog. archivierte Resistenz) aufgenommen. Bei diesen Patienten lagen darüber hinaus beim Screening mindestens drei der folgenden primären PI-Mutationen vor: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S oder L90M und sie wurden seit mindestens acht Wochen mit einem unveränderten antiretroviralen Regime behandelt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem «intended use» von Enfuvirtid (ENF) im Rahmen des Hintergrundregimes (background regimen – BR), der Vorbehandlung mit Darunavir/Ritonavir und der Viruslast beim Screening. Diese Analyse schloss 612 Patienten in DUET-1 und 591 Patienten in DUET-2 ein, die 48 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Studienteilnahme vorzeitig abgebrochen hatten.

Nach 48 Wochen erfolgte eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate (response rate) von Patienten, die Intelence (200 mg 2× täglich) zusätzlich zum Hintergrundregime erhielten, gegenüber Patienten, die Placebo zusätzlich zum Hintergrundregime erhielten. Das Hintergrundregime bestand aus Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich und mindestens zwei anderen vom Prüfarzt ausgewählten antiretroviralen Wirkstoffen (N[t]RTI mit oder ohne ENF). 45,6% der Patienten im Intelence-Arm und 46,9% der Patienten im Placebo-Arm erhielten ENF im Rahmen der antiretroviralen Hintergrundtherapie. 25,5% der Patienten im Intelence-Arm erhielten erstmals ENF (de novo) im Vergleich zu 26,5% der Patienten im Placebo-Arm. 20,0% der Patienten im Intelence-Arm erhielten zum wiederholten Mal, d.h. nicht de novo, ENF gegenüber 20,4% der Patienten im Placebo-Arm. Das virologische Ansprechen war durch das Erreichen einer bestätigten Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA Kopien/ml) definiert.

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) zeigt die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 bei Patienten im Intelence-Arm und im Placebo-Arm der gepoolten DUET-1- und DUET-2-Studien.

Tabelle 4

Gepoolte Daten von DUET-1 und DUET-2

Baseline-Merkmale

HIV-1-RNA im Plasma, Median

4,8 log10

Kopien/ml

CD4-Zellzahl, Median

99× 1 Mio

Zellen/l

Ergebnisse

Intelence + BRn= 599

Placebo + BRn= 604

Behandlungs-unterschied(95% KI)

Bestätigte Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA Kopien/ml)¹ n (%)

363 (60,6%)

240 (39,7%)

20,9% (15,3%; 26,4%)*

<400 HIV-1-RNA Kopien/ml¹ n (%)

428 (71,5%)

286 (47,4%)

24,1% (18,7%; 29,5%)*

HIV-1-RNA log10 Abnahme gegenüber Anfangswert, Mittelwert (log10 Kopien/ml)²

–2,25

–1,49

–0,64(–0,82; –0,46)³

CD4-Zellzahl Anstieg gegenüber Anfangswert (× 1 Mio/l), Mittelwert²

98,2

72,9

24,4(10,4; 38,5)³

AIDS definierende Erkrankung und/oder Tod n (%)

35 (5,8%)

59 (9,8%)

3,9% (6,9; 0,9)**

BR = background regimen, KI = Konfidenzintervall, ENF = Enfuviritid, TLOV = Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit.

1 Mio = 106.

¹ Imputation nach dem TLOVR-Algorithmus.

² Non-Completer (NC) wird als Versager (failure) (F) gewertet (NC = F): Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Änderung = 0 zu allen Zeitpunkten nach dem Abbruch definiert.

³ Die Behandlungsunterschiede basieren auf den Mittelwerten der kleinsten Quadrate eines ANCOVA-Modells unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren. p-Wert <0,0001 für die mittlere Abnahme der HIV-1-RNA; p-Wert = 0,0006 für die mittlere Änderung der CD4-Zellzahl.

* Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied in den Ansprechraten; p-Wert <0,0001 eines logistischen Regressionsmodells unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren.

** Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied in den Ansprechraten; p-Wert = 0,0408.

Da ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Behandlung und ENF bestand, erfolgte die primäre Analyse für zwei ENF-Strata (Patienten mit wiederholter (nicht de novo) oder ohne ENF-Therapie gegenüber Patienten mit de novo ENF-Therapie). Die 48-Wochen-Daten aus der gepoolten Analyse von DUET-1 und DUET-2 zeigten, dass der Intelence-Arm dem Placebo-Arm überlegen war, unabhängig von wiederholter oder de novo ENF-Therapie. In der Patientenpopulation, die ENF entweder wieder verwendeten oder nicht verwendeten betrug, der Anteil von Patienten mit <50 HIV-1-RNA Kopien/ml im Intelence-Arm 57,0% und 33,0% im Placebo-Arm (eine Differenz von 24,0%, p <0,0001). In der Patientengruppe, die ENF de novo erhielt, erreichten 71,2% der Patienten im Intelence-Arm <50 HIV-1-RNA Kopien/ml im Vergleich zu 58,5% der Patienten im Placebo-Arm (ein Unterschied von 12,7%, p= 0,0199).

In Woche 48 erreichten im Intelence-Arm signifikant weniger Patienten (35 Patienten, 5,8%) einen klinischen Endpunkt (AIDS-bedingte Krankheit oder Tod) als im Placebo-Arm (59 Patienten, 9,8%) (p= 0,0408).

Von den Patienten berichtete Ergebnisse

In den gepoolten DUET-Studien zeigten die Patienten im Intelence-Arm nach 48 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Anfangswert auf der Subskala «Körperliches Wohlbefinden» des vom Patienten auszufüllenden FAHI-Fragebogens (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection). Diese Verbesserung fiel bei Patienten im Intelence-Arm signifikant stärker aus als bei Patienten im Placebo-Arm. In der Subskala «Funktionelles und Allgemeines Wohlbefinden» wurden keine statistischen Unterschiede gefunden.

Anfangs-Genotyp/Phänotyp und virologische Ergebnis-Analyse

In DUET-1 und DUET-2 war das Vorliegen von mindestens drei der Mutationen V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A und G190S (Intelence-RAM, RAM = Resistenz-assoziierte Mutationen) zu Beginn mit einem verringerten virologischen Ansprechen auf Intelence verbunden (siehe folgende Tabelle, Tabelle 5). Diese Einzelmutationen traten vor dem Hintergrund anderer NNRTI-RAM auf. V179F lag nie ohne Y181C vor.

Tabelle 5

Anteil der Patienten mit <50 HIV-1-RNA Kopien/ml in Woche 48 nach Anzahl der mit Intelence-Resistenz assoziierten Mutationen (RAM) zu Beginn in der Population (Nicht-VF ausgeschlossen, VF = virologisches Versagen) der gepoolten DUET-Studien

Patienten mit wiederholter oder ohne Enfuvirtid-Therapie

Anzahl Intelenance-RAM

Intelence + BR %;(n/N)

Placebo + BR %;(n/N)

0

74,1% (117/158)

42,7% (61/143)

1

61,3% (73/119)

38,6% (59/153)

2

64,1% (41/64)

26,2% (16/61)

≥3

38,3% (23/60)

28,2% (11/39)

n= Anzahl an Patienten mit Beobachtungen.

N= Gesamtzahl der Patienten.

Die analysierte Population bestand aus allen Patienten ohne diejenigen, die ihre Teilnahme aus anderen Gründen als virologisches Versagen abbrachen (Nicht-VF ausgeschlossen).

Die NNRTI-Mutation mit der höchsten Prävalenz in DUET-1 und DUET-2 zu Beginn, K103N, wurde nicht als Mutation identifiziert, die mit Resistenz gegenüber Intelence assoziiert ist. Das Vorliegen dieser Mutation hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen im Intelence-Arm.

Der Etravirin-Phänotyp zu Beginn (Verschiebung der Empfindlichkeit gegenüber der Referenz) erwies sich als prädiktiver Faktor für das virologische Ergebnis. Die nach Anfangs-Etravirin-Phänotyp beurteilten Ansprechraten sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Diese Anfangs-Phänotyp-Gruppen basieren auf den ausgewählten Patientenpopulationen in DUET-1 und DUET-2 und sollen nicht definitive klinische Empfindlichkeitsgrenzwerte für Intelence darstellen. Die Angabe der Daten erfolgt, um den klinisch tätigen Ärzten Informationen zur Wahrscheinlichkeit des virologischen Erfolgs auf Grundlage der Empfindlichkeit gegenüber Etravirin vor Behandlungsbeginn bei vorbehandelten Patienten zu geben.

Tabelle 6

Ansprechen auf Intelence nach Anfangs-Etravirin-Phänotyp: Population (Nicht-VF ausgeschlossen) der gepoolten DUET-Studien – Patienten mit wiederholter (d.h. nicht de novo) oder ohne ENF-Anwendung

Anfangs-Etravirin Phänotyp(«Fold Change»-Bereich)Mittlere (SE) Änderung der Viruslast gegenüber Anfangswert in Woche 48
Intelence + BRN= 400Placebo + BRN= 391
Alle Bereiche–2,37 (1,31)–1,38 (1,49)
0–≤3–2,58 (1,16)–1,47 (1,46)
>3–≤13–2,20 (1,39)–1,33 (1,57)
>13–1,64 (1,51)–1,04 (1,46)
Anfangs-Etavirin Phänotyp(«Fold Change»-Bereich)

Anteil der Patienten mit <50 Kopien/ml in Woche 48% (n/N)

Intelence + BRN= 400 %; n/NPlacebo + BRN= 391 %; n/N
Alle Bereiche63% (253/400)37% (145/391)
0–≤370% (188/267)43% (112/262)
>3–≤1353% (39/74)29% (22/77)
>1344% (26/59)21% (11/52)

n= Anzahl der Patienten mit Beobachtungen.

N= Gesamtzahl der Patienten.

Die analysierte Population bestand aus allen Patienten ohne diejenigen, die ihre Teilnahme aus anderen Gründen als virologisches Versagen abbrachen (Nicht-VF ausgeschlossen).

Studie TMC125-C227

TMC125-C227 war eine exploratorische, randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene Phase-2b-Studie. In der TMC125-C227 Studie wurde Intelence (n= 59) mit zwei vom Studienarzt gewählten NRTIs (d.h. ohne einen Ritonavir geboosteten PI) eingesetzt und mit einer vom Studienarzt gewählten Kombination eines PIs und 2 NRTIs (N= 57) verglichen. Die Studienpopulation schloss PI-naive, NNRTI-erfahrene Patienten mit Evidenz einer NNRTI-Resistenz ein. Resistenztests zu Beginn zeigten bei der Mehrheit der Studienteilnehmer einen erheblichen Grad an NNRTI-Resistenz zusammen mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber NRTIs.

In Woche 12 war das virologische Ansprechen grösser im PI-Kontrollarm (–2,2 log10 Kopien/ml ab Basislinie; n= 53) als im Intelence-Arm (–1,4 log10 Kopien/ml ab Basislinie; n= 40). Dieser Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch signifikant. Das virologische Ansprechen bei den mit TMC125 behandelten Studienteilnehmern wurde zu einem grossen Teil durch die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber TMC125 und den NRTIs in der Hintergrundtherapie beeinflusst.

Diese Studienresultate bedeuten, dass Intelence nicht alleine mit N(t)RTIs kombiniert werden darf, wenn es zuvor zu einem virologischen Versagen unter NNRTIs oder N(t)RTIs gekommen ist.

Vorbehandelte pädiatrische Patienten (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren)

PIANO ist eine einarmige, Phase-II-Studie, welche Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Intelence bei 101 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 16 kg evaluierte. In die Studie wurden Patienten mit einem stabilen, aber virologisch versagenden antiretroviralen Behandlungsschema mit einer bestätigten Viruslast im Plasma von ≥500 HIV-1-RNA-Kopien/ml aufgenommen. Beim Screening war die Sensitivität des Virus gegenüber Intelence erforderlich.

Der mediane Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma lag bei 3,9 log10 Kopien/ml und der mediane Grundwert der CD4 Zellzahl betrug 385×106 Zellen/l.

Eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate erfolgte bei den pädiatrischen Patienten, welche Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» für gewichtsabhängige Dosierungsempfehlungen). Das virologische Ansprechen war als Erreichen einer bestätigten Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) definiert.

In Woche 48 wiesen 53,5% aller pädiatrischen Patienten eine bestätigte Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf. Der Anteil der pädiatrischen Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml lag bei 63,4%. Die mittlere Veränderung der HIV-1-RNA im Plasma gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 48 war –1,53 log10 Kopien/ml und der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert lag bei 156× 106 Zellen/l.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etravirin wurden bei gesunden Erwachsenen sowie bei vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen HIV-1-Patienten beurteilt. Die Exposition gegenüber Etravirin fiel bei HIV-1-Patienten niedriger (35–50%) aus als bei Gesunden.

Populationspharmakokinetische Schätzungen von Etravirin 200 mg zweimal täglich inHIV-1-infizierten erwachsenen Probanden (integrierte Daten von Phase-III-Studien in Woche 48)*

Parameter

Etravirin 200 mg zweimal täglichN= 575

AUC 12 h (ng•h/ml)

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung

4522 ± 4710

Median (Bereich)

4380 (458–59084)

C0 h (ng/ml)

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung

297 ± 391

Median (Bereich)

298 (2–4852)

* Alle in die klinischen Studien der Phase III aufgenommenen HIV-1-infizierten Probanden erhielten Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Teil ihres Hintergrundregimes. Deshalb wiederspiegeln die in der Tabelle dargestellten Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter die Reduktionen der pharmakokinetischen Parameter von Etravirin aufgrund der gleichzeitigen Gabe von INTELENCE und Darunavir/Ritonavir.

Zu beachten: Die bezüglich Proteinbindung bereinigte, mediane EC50 für mit HIV-1/IIIB infizierten MT4 Zellen beträgt in vitro 4 ng/ml.

Absorption

Es steht keine intravenöse Formulierung von Etravirin zur Verfügung; infolgedessen ist die absolute Bioverfügbarkeit von Intelence unbekannt. Nach oraler Einnahme mit Nahrungsmitteln wird die maximale Plasmakonzentration von Etravirin im Allgemeinen innerhalb von vier Stunden erreicht. Bei Gesunden wird die Absorption von Etravirin durch die gleichzeitige orale Einnahme von Ranitidin oder Omeprazol, also Wirkstoffe, die bekanntermassen den pH-Wert im Magen anheben, nicht beeinflusst.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Absorption

Die Exposition gegenüber Etravirin fällt nach Einnahme einer normokalorischen Standardmahlzeit (561 kcal) oder eine hochkalorischen fettreichen Mahlzeit (1160 kcal) ähnlich aus. Gegenüber der Einnahme nach einer normokalorischen Standardmahlzeit nahm die Exposition ab, wenn Etravirin vor einer normokalorischen Standardmahlzeit (17%), nach einem Croissant (20%) oder nüchtern (51%) eingenommen wurde. Aus diesem Grund sollte Intelence stets nach dem Essen eingenommen werden, um eine optimale Exposition zu erreichen.

Distribution

Etravirin liegt in vitro zu etwa 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (99,6%) und α1-saures-Glykoprotein (97,66%–99,02%) gebunden vor. Die Distribution von Etravirin in andere Kompartimente als das Plasma (z.B. Liquor, Genitalsekrete) ist beim Menschen nicht geprüft worden.

Metabolismus

In vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) zeigen, dass Etravirin überwiegend oxidativ durch das hepatische Cytochrom P450-System (CYP3A) und, in geringerem Masse, die CYP2C-Familie metabolisiert und anschliessend glukuronidiert wird.

Elimination

Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten 14C-Etravirin-Dosis liessen sich 93,7% der verabreichten 14C-Etravirin-Dosis in den Fäzes und 1,2% im Urin wiederfinden. Unverändertes Etravirin machte etwa 81,2% bis 86,4% der verabreichten Dosis in den Fäzes aus. Unverändertes Etravirin war im Urin nicht nachweisbar. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Etravirin betrug etwa 30–40 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Etravirin in 101 vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 16 kg zeigte, dass die angewendeten gewichtsabhängigen Dosierungen in einer Etravirin-Exposition resultierte, welche mit einer Erwachsenendosierung von Intelence von 200 mg zweimal täglich vergleichbar ist (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik») wenn sie in einer Dosierung, welche 5,2 mg/kg zweimal täglich entspricht angewendet wurde. Die populationspharmakokinetischen Schätzungen für Etravirin AUC12 h und C0 h sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Populationspharmakokinetische Schätzungen für Etravirin (alle Dosen kombiniert)in vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Altervon 6 Jahren bis unter 18 Jahren (PIANO 48 Wochenanalyse)

Parameter

N= 101

AUC 12 h (ng•h/ml)

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung

3729 ± 4305

Median (Bereich)

4560 (6228865)

C0 h (ng/ml)

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung

205 ± 342

Median (Bereich)

287 (22276)

Kinder (im Alter von weniger als 6 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Etravirin bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren wird zurzeit untersucht. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung für pädiatrische Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren vor (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten, Geschlecht, Ethnische Zugehörigkeit

Populationspharmakokinetische Analysen an HIV-infizierten Patienten zeigten, dass Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen erkennbaren Einfluss auf die Exposition gegenüber Etravirin hatten. In die klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Zahl an weiblichen und/oder älteren Patienten eingeschlossen.

Leberfunktionsstörung

Etravirin wird primär durch die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Mehrfachdosis-Studie, in der acht Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class A) mit acht vergleichbaren Kontrollen und acht Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class B) mit acht vergleichbaren Kontrollen verglichen wurden, war die pharmakokinetische Disposition von Etravirin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung nicht verändert. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Intelence wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class C) nicht geprüft und wird daher nicht empfohlen).

Hepatitis B und/oder Hepatitis C-Koinfektion

Populationspharmakokinetische Analysen der DUET-1- und DUET-2-Studien zeigten eine verringerte Clearance von Intelence bei HIV-1-infizierten Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder C-Infektion. Entsprechend dem Sicherheitsprofil (s. «Unerwünschte Wirkungen») ist bei mit Hepatitis B und/oder C-koifinzierten Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Etravirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht geprüft. Die Ergebnisse einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem 14C-Etravirin zeigten, dass <1,2% der verabreichten Etravirin-Dosis im Urin ausgeschieden werden. Es wurde kein unverändertes Arzneimittel im Urin nachgewiesen; infolgedessen ist davon auszugehen, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Etravirin nur minimal beeinflusst. Da Etravirin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass es in bedeutsamem Masse durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Blut entfernt wird (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Etravirin wurde in geeigneten in vitro und in vivo Testsystemen untersucht und als nicht genotoxisch eingestuft. Die Karzinogenität von Etravirin wurde über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen mittels oraler Sondenfütterung an Mäusen und Ratten untersucht. Es wurden den Mäusen tägliche Dosen von 50, 200 und 400 mg/kg verabreicht und den Ratten Dosen von 70, 200 und 600 mg/kg. Etravirin war nicht karzinogen bei Ratten und männlichen Mäusen. Bei weiblichen Mäusen wurde ein vermehrtes Auftreten von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen festgestellt. Die Verabreichung von Etravirin verursachte weder bei Mäusen noch Ratten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz irgendeines anderen gutartigen oder bösartigen Tumors. Die festgestellten hepatozellulären Befunde bei weiblichen Mäusen werden allgemein als Nagetier-spezifisch, verbunden mit einer Leberenzyminduktion, und von eingeschränkter Bedeutung für den Menschen betrachtet. Bei den höchsten geprüften Dosen betrug die systemische Belastung von Etravirin (basierend auf der AUC) das 0,6-Fache (bei Mäusen) und zwischen 0,2- und 0,7-Fache (bei Ratten) der beim Menschen gemessenen Belastung unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (200 mg 2× täglich).

Etravirin zeigte in der Dosierung bis zu 500 mg/kg/d keinen Einfluss auf das Paarungsverhalten und auf die Fruchtbarkeit bei Ratten.

Bei trächtigen Ratten wurde eine plazentare Übertragung beobachtet.

Bis zu einer Dosierung von 500 mg/kg Etravirin zeigte sich in Ratten keine Embryotoxizität.

Nach Applikation von 1000 mg/kg Etravirin wurde in Föten jedoch eine erhöhte Inzidenz an veränderten Wirbeln (47 vs. –33% Kontrolle) und Rippen (23 vs. 10% Kontrolle) beobachtet.

Nach Applikation einer Dosierung von 525 mg/kg Etravirin bei trächtigen Kaninchen konnte eine erhöhte Inzidenz von Prä- und Postimplantationsverlusten festgestellt werden.

In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten zeigte Etravirin bei einer Dosis von bis zu 500 mg/kg keinen Einfluss auf die Entwicklung der Nachkommen während der Säugephase oder nach Entwöhnung (entspricht der systemischen Wirkstoffexposition nach Applikation der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis von 400 mg).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden. In der Originalflasche aufbewahren. Flasche gut verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Beutel mit Trockenmittel nicht entfernen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58483 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juni 2016.

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