Ryzodeg Flextouch Inj Loes 5 X 3 Ml [!]

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Insulin Degludec*/Insulin Aspart* (70% lösliches Insulin Degludec und 30% lösliches Insulin Aspart), das entspricht 2.56 mg salz- und wasserfreiem Insulin Degludec und 1.05 mg salz- und wasserfreiem Insulin Aspart.

* gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae.

Hilfsstoffe: Glycerol, Natriumchlorid, Zinkacetat, Wasser für Injektionszwecke. Conserv.: Metacresol 1.72 mg/ml, Phenol 1.50 mg/ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ryzodeg ist eine gebrauchsfertige, klare und farblose neutrale Lösung.

Ein vorgefüllter Fertigpen oder eine Patrone enthalten 3 ml, was 300 Einheiten entspricht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus bei Erwachsenen, sofern eine Insulinbehandlung notwendig ist.

Dosierung/Anwendung

Ryzodeg ist ein lösliches Insulinpräparat, bestehend aus dem lang wirkenden Basalinsulin Degludec und dem rasch wirkenden Mahlzeiteninsulin Aspart.

Ryzodeg wird ein- oder zweimal täglich subkutan zu den Hauptmahlzeiten verabreicht.

Die Wirksamkeit von Insulinanaloga, einschliesslich Ryzodeg, wird in Einheiten (E) angegeben. Eine Einheit IDegAsp entspricht einer Internationalen Einheit (IE) Humaninsulin und einer Einheit aller anderen Insulinanaloga.

Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus kann Ryzodeg sowohl alleine als auch in Kombination mit oralen Antidiabetika (OAD), die zur Anwendung mit Insulin zugelassen sind, und zusammen mit Bolus-Insulin verabreicht werden (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus wird Ryzodeg mit kurz/rasch wirkendem Insulin zu den verbleibenden Mahlzeiten kombiniert.

Ryzodeg wird gemäss dem individuellen Bedarf des Patienten dosiert. Es wird empfohlen, Dosisanpassungen in erster Linie anhand des Nüchternblutzuckers vorzunehmen.

Wie bei allen Insulinpräparaten kann eine Dosisanpassung bei erhöhter körperlicher Aktivität, Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder Begleiterkrankungen notwendig sein.

Therapie-Initiierung

Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Ryzodeg 10 Einheiten pro Tag zu der Mahlzeit/zu den Mahlzeiten, gefolgt von einer individuellen Dosisanpassung.

Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus wird Ryzodeg einmal täglich zum Essen verabreicht und mit einem kurz/rasch wirkenden Insulin zu den verbleibenden Mahlzeiten kombiniert. Die empfohlene Anfangsdosis von Ryzodeg beträgt 60-70% der täglich benötigten Gesamtinsulindosis. Eine individuelle Dosisanpassung ist erforderlich.

Umstellung von anderen Insulinpräparaten

Wie bei allen Insulinpräparaten wird während der Umstellung und in den Wochen danach eine sorgfältige Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus

Patienten die von einer einmal täglichen Basal- oder Mischinsulintherapie umstellen, können 1:1 auf einmal täglich Ryzodeg mit der gleichen Gesamtinsulindosis wie bei ihrer vorherigen Therapie umgestellt werden.

Patienten, die von einer mehr als einmal täglichen Basal- oder Mischinsulintherapie umstellen, können 1:1 auf zweimal täglich Ryzodeg mit der gleichen Gesamtinsulindosis wie bei ihrer vorherigen Therapie umgestellt werden.

Patienten, die von einer Basal-Bolus-Insulintherapie zu Ryzodeg umstellen, müssen die Dosis aufgrund ihres individuellen Bedarfs anpassen. Im Allgemeinen beginnen die Patienten mit den gleichen Anzahl Einheiten des Basalinsulins.

Dosis und Einnahmezeit von antidiabetischer Begleitmedikationen ist gegebenenfalls anzupassen.

Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus

Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus beträgt die empfohlene Anfangsdosis für Ryzodeg 60–70% des gesamten Tagesinsulinbedarfs in Kombination mit einem kurz/rasch wirkenden Insulin zu den verbleibenden Mahlzeiten, gefolgt von individueller Dosisanpassung.

Die Dosis und Verabreichungszeit gleichzeitig verwendeter kurz/rasch wirkender Insulinpräparate ist gegebenenfalls anzupassen.

Verabreichungszeit

Ryzodeg wird einmal oder zweimal täglich subkutan mit der (den) Hauptmahlzeit(en) verabreicht. Insulin Degludec hat eine langsame, gleichmässige Absorptionsrate, was zu einer geringen Variabilität der blutzuckersenkenden Wirkung führt. Deshalb kann in Fällen, wo eine Dosis vergessen wurde oder wo der übliche Zeitpunkt der Injektion nicht eingehalten werden kann, die Dosis mit einer Hauptmahlzeit zu einem anderen Zeitpunkt am selben Tag verabreicht werden.

Danach soll wieder in den üblichen, einmal oder zweimal täglichen Verabreichungsplan gewechselt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Menschen

Ryzodeg kann bei älteren Patienten angewendet werden. Wie bei allen Insulinpräparaten sollte die Blutzuckerkontrolle intensiviert werden. Die Insulindosis ist individuell anzupassen (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Ryzodeg kann bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Wie bei allen Insulinpräparaten sollte die Blutzuckerkontrolle intensiviert werden. Die Insulindosis ist individuell anzupassen (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ryzodeg bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht untersucht worden. Die derzeit verfügbaren Daten sind unter «Pharmakokinetik» beschrieben, jedoch kann keine Dosisempfehlung gemacht werden.

Anwendungshinweise

Ryzodeg ist ausschliesslich zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Ryzodeg darf nicht intravenös verabreicht werden, da dies zu schweren Hypoglykämien führen kann.

Ryzodeg darf nicht intramuskulär verabreicht werden, da dies die Resorption verändern kann.

Ryzodeg darf nicht in Insulin-Infusionspumpen verwendet werden.

Ryzodeg wird subkutan in die Bauchdecke, den Oberarm oder in den Oberschenkel injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren.

Ryzodeg FlexTouch® ist ein Fertigpen zur Anwendung mit NovoFine®- oder NovoTwist®-Injektionsnadeln. Ryzodeg FlexTouch liefert 1 bis 80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit.

Ryzodeg Penfill® ist zur Anwendung mit Insulininjektionsgeräten von Novo Nordisk und NovoFine- oder NovoTwist-Injektionsnadeln konzipiert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypoglykämie

Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.

Wie bei anderen Basalinsulinen kann die verlängerte Wirkung die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und Fieber, erhöhen in der Regel den Insulinbedarf. Begleiterkrankungen der Nieren, der Leber oder Krankheiten, die die Nebennieren, die Hypophyse oder die Schilddrüse in Mitleidenschaft ziehen, können Veränderungen der Insulindosis erforderlich machen.

Bei Patienten mit deutlich gebesserter Stoffwechsellage (z.B. aufgrund einer intensivierten Insulintherapie) oder nach Umstellung von tierischem auf humanes Insulin, sowie auch sonst gelegentlich bei Präparatewechsel, können unter Umständen einige oder sämtliche Warnsymptome entfallen, mit denen sich eine Hypoglykämie ankündigt. Diese Patienten sind entsprechend vorzuwarnen (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei schon lange von Diabetes betroffenen Patienten verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

ß-Blocker können die üblichen Hypoglykämie-Warnsymptome abschwächen bzw. maskieren. Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken. (Andere illegale Substanzen wurden nicht getestet.) (andere Interaktionen s. Rubrik «Interaktionen»).

Hyperglykämisches/Ketoazidotisches Koma

Bei schweren Hyperglykämien wird die Verabreichung von schnell wirkenden Insulinen empfohlen. Eine nicht ausreichende Dosierung oder Unterbrechung der Behandlung kann bei Patienten, die Insulin benötigen, zu Hyperglykämie und möglicherweise zu diabetischer Ketoazidose führen. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und dadurch einen erhöhten Insulinbedarf bewirken.

Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich gewöhnlich langsam über Stunden bzw. Tage. Dazu gehören Durst, grosse Urinmengen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, gerötete, trockene Haut sowie nach Aceton riechender Atem. Als weitere Ursachen kommen in Frage: Diätfehler, Auslassen resp. Verringern von Insulininjektionen. Der Patient soll angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen einer Überzuckerung sofort den Arzt aufzusuchen. Unbehandelte hyperglykämische Reaktionen können zu Bewusstlosigkeit, Koma oder Tod führen.

Kardiovaskuläres Risiko

Auf Grund der Ergebnisse von Analysen der Daten aus kontrollierten klinischen Studien kann eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter Insulin Degludec nicht mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden (s. Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit speziellen kardiovaskulären Risiken, d.h. Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen akuten Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, eine aorto-koronare Bypassoperation, eine koronare Angioplastie oder eine Herzinsuffizienz NYHA Klasse III oder IV hatten oder die einen syst. BD ≥180 mmHg und/oder einen diast. BD ≥100 mmHg hatten, wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Solche Patienten sollten deshalb bis zum Vorliegen weiterer Daten zum kardiovaskulären Risiko mit Vorsicht mit Insulin Degludec behandelt werden.

Patientenschulung betreffend Diabetes mellitus

Die Insulintherapie erfordert grundsätzlich eine entsprechende Fähigkeit des Patienten zum selbständigen Umgang mit der Diabeteserkrankung, wie Überwachung des Blutzuckerspiegels, Erlernen der richtigen Injektionstechnik und angemessenes Verhalten bei hypo- und hyperglykämischen Stoffwechselsituationen. Die Patienten müssen für diese selbständig durchzuführenden Massnahmen geschult werden. Sie müssen ausserdem über das richtige Verhalten in Ausnahmesituationen aufgeklärt werden, wie sie durch unzureichende oder ausgelassene Insulingaben oder durch versehentlich zu hohe Insulindosen, unzureichende Nahrungsaufnahme oder ausgelassene Mahlzeiten entstehen können (siehe auch unter «Verabreichungszeitpunkt»).

Die Behandlung mit Insulin erfordert ständige Aufmerksamkeit gegenüber möglichen Hyper- oder Hypoglykämien. Patienten und ihre Angehörigen müssen wissen, welche korrigierenden Massnahmen ergriffen werden müssen, wenn eine Hyper- oder Hypoglykämie auftritt oder vermutet wird, und wann ein Arzt zu informieren ist.

Bei ungenügender Stoffwechseleinstellung oder Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien müssen die Einhaltung des Therapieschemas durch den Patienten, die gewählten Injektionsstellen und die Injektionstechnik, die Handhabung des FlexTouch und des Penfills sowie alle anderen relevanten Faktoren überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen wird.

Umstellung von einem anderen Insulinpräparat

Die Umstellung eines Patienten, der bisher ein Insulin von einem anderen Typ, einer anderen Marke oder einem anderen Hersteller verwendet hat, muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und kann eine Veränderung der Dosierung erforderlich machen (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Kombination von Pioglitazon und Insulinpräparaten

Im Zusammenhang mit der Kombination von Pioglitazon und Insulin sind Fälle von Herzinsuffizienz berichtet worden, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Dies sollte im Auge behalten werden, wenn eine kombinierte Behandlung mit Pioglitazon und Insulinpräparaten erwogen wird. Wenn eine kombinierte Behandlung angewendet wird, sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen kontrolliert werden. Pioglitazon ist abzusetzen, wenn Anzeichen für eine Verschlechterung der Herzfunktion auftreten.

Vermeidung von Medikationsfehlern

Die Patienten müssen die eingestellten Einheiten auf der Dosisanzeige des Pens visuell überprüfen. Voraussetzung für eine Selbstinjektion durch den Patienten ist daher, dass dieser die Dosisanzeige auf dem Pen ablesen kann. Blinde oder sehbehinderte Patienten müssen aufgefordert werden, sich immer von einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im Umgang mit dem Insulininjektionsgerät geschult wurde.

Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von Insulinantikörpern verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein von solchen Insulinantikörper eine Anpassung der Insulindosis erforderlich machen.

Interaktionen

Der Glukosestoffwechsel wird von einigen Arzneimitteln beeinflusst.

1. Der Insulinbedarf kann vermindert sein in Gegenwart von Substanzen, welche die Insulinwirkung verbessern (Insulinsensitivität erhöhen), die Insulinsekretion steigern, die hepatische Gluconeogenese hemmen oder die intestinale Glukoseaufnahme beeinflussen. Bei gleichbleibender Insulinmenge besteht somit erhöhte Hypoglykämie-Gefahr durch gleichzeitige Einnahme/Anwendung von:

oralen Antidiabetika; GLP-1 Rezeptor-Agonisten; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; β-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.

2. Der Insulinbedarf kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung der folgenden Substanzen bzw. Substanzgruppen:

Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Korticosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem ß2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.

3. Bei Anwendung der folgenden Substanzen kann die Insulinwirkung je nach Dosis verstärkt bzw. abgeschwächt werden:

Lanreotid, Octreotid-, Salicylsäure-Derivate, Lithium-Salze (selten).

ß-Blocker können zu einer Verstärkung der Insulinresistenz aber auch, in gewissen Fällen, zu einer Hypoglykämie führen. Ausserdem können die Hypoglykämie-Warnsymptome abgeschwächt bzw. maskiert werden.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder vermindern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Ryzodeg bei schwangeren Frauen vor. Ryzodeg sollte deshalb bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.

Fortpflanzungsstudien an Tieren haben keine Unterschiede zwischen Insulin Degludec und Humaninsulin hinsichtlich Embryotoxizität und Teratogenität gezeigt.

Generell sind eine intensivierte Blutzuckerkontrolle und eine sorgfältige Überwachung von schwangeren Frauen mit Diabetes während der Schwangerschaft und bei der Erwägung einer Schwangerschaft zu empfehlen. Gewöhnlich fällt der Insulinbedarf im ersten Trimenon ab, steigt aber anschliessend im Verlauf des zweiten und dritten Trimenon wieder an. Nach der Entbindung pendelt sich der Insulinbedarf normalerweise schnell wieder auf die Werte von vor der Schwangerschaft ein.

Stillen

Es gibt keine klinische Erfahrung mit Ryzodeg bei stillenden Frauen. Bei Ratten wurde IDegAsp in der Muttermilch nachgewiesen, allerdings in niedrigerer Konzentration als im Plasma.

Es ist unbekannt, ob IDegAsp in die menschliche Muttermilch übertritt. Ryzodeg sollte deshalb bei stillenden Müttern nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit der Patienten können als Folge einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Die Patienten sind dahingehend aufzuklären, dass sie in der Lage sind, Massnahmen zu ergreifen, um eine Hypoglykämie während des Fahrens zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnzeichen oder häufigen Hypoglykämie-Episoden.

Unerwünschte Wirkungen

Ins klinische Entwicklungsprogramm von Ryzodeg wurden mehr als 2'000 Patienten eingeschlossen. Die am häufigste berichtete Nebenwirkung während der Behandlung ist die Hypoglykämie.

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind nach MedDRA-Organklassen zusammengefasst. Die Häufigkeitsklassen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des ImmunsystemsSelten - Überempfindlichkeit
Selten - Urtikaria
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig - Hypoglykämie
Funktionsstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesUnbekannt - Lipodystrophy
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der InjektionsstelleHäufig - Reaktionen an der Injektionsstelle
Gelegentlich - Periphere Ödeme

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Störungen des Immunsystems

Selten - Allergische Reaktionen, Urtikaria

Bei Insulinpräparaten können allergische Reaktionen auftreten. Allergische Reaktionen vom Soforttyp entweder auf das Insulin selbst oder auf einen der Hilfsstoffe sind potenziell lebensbedrohlich.

Überempfindlichkeit (die sich in einer Schwellung der Zunge und Lippen, Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit und Juckreiz zeigen kann) und Urtikaria wurden selten im Zusammenhang mit Ryzodeg berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig - Hypoglykämie

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und vorübergehende oder dauerhafte Störungen der Gehirnfunktion oder sogar den Tod nach sich ziehen. Die Symptome einer Hypoglykämie treten gewöhnlich plötzlich auf. Diese Symptome sind kalter Schweiss, kalte blasse Haut, Müdigkeit, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsstörungen, Benommenheit, grosser Hunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig - Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei Patienten, die mit Ryzodeg behandelt wurden, traten Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Hämatomen an der Injektionsstelle, Schmerzen, Blutungen, Rötungen, Knötchen, Schwellungen, Verfärbungen, Juckreiz und Wärme) auf. Diese Reaktionen sind in der Regel schwach und vorübergehend und verschwinden normalerweise im Laufe der Behandlung.

Gelegentlich - Lipodystrophie

An der Injektionsstelle kann Lipodystrophie (einschliesslich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) auftreten. Ein ständiger Wechsel der Einstichstelle innerhalb der Injektionsregion kann helfen, das Risiko der Entwicklung dieser Reaktionen zu reduzieren.

Kardiovaskuläres Risiko

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden bis Mai 2013 ca. 8'500 Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus mit Insulin Degludec und ca. 4'000 Patienten mit Vergleichsinsulinen oder oralen Antidiabetika in kontrollierten klinischen Studien behandelt. Patienten mit speziellen kardiovaskulären Risiken waren von diesen Studien ausgeschlossen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Abklärung des kardiovaskulären Risikos wurden die gepoolten Daten dieser Studien einer Analyse unterzogen. Primärendpunkt dieser Analyse war die Zeit bis zum Auftreten eines MACE (Major Adverse Cardiovascular Event), analysiert mit einer multivariaten Cox Regression. MACE war ein kombinierter Endpunkt mit den Komponenten «kardiovaskulärer Tod», «nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt», «nicht tödlicher Hirnschlag» und «instabile Angina pectoris». Berücksichtigt wurden alle Ereignisse, die während der Behandlung und bis sieben Tage danach auftraten und die von einem unabhängigen Expertenkomitee bestätigt wurden. Die Hazard RatioInsulinDegludec/Vergleichsbehandlungen (HR) betrug 1.081, [0.691; 1.692]95%CI. In einer post hoc angepassten Analyse ohne Berücksichtigung der instabilen Angina pectoris bei den MACE und unter Einbezug der MACE, die bis 30 Tage nach Stopp der Behandlung auftraten, betrug die HR 1.540, [0.977; 2.425]95%CI.

Diese HRs sind >1 und könnten damit auf ein höheres Risiko unter Insulin Degludec als unter den Vergleichsbehandlungen hinweisen. Weil diese HRs statistisch nicht signifikant sind und weil die Aussagekraft von post hoc angepassten Analysen limitiert ist, kann mit diesen Daten das kardiovaskuläre Risiko von Insulin Degludec nicht zuverlässig quantifiziert werden. Dieses Risiko wird aktuell in einer grossen, kontrollierten klinischen Langzeitstudie mit MACE (kardiovaskulärer Tod, MI und Hirnschlag) als Endpunkt untersucht.

Besondere Patientengruppen

Die Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten keine Unterschiede betreffend Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen zwischen älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und der allgemeinen Bevölkerung.

Überdosierung

Es kann keine spezifische Überdosierung für Insulin definiert werden. Wenn die Dosis jedoch im Vergleich zum Bedarf des Patienten zu hoch ist (wenn der Patient somit mehr Insulin erhält als er benötigt) kann sich stufenweise eine Hypoglykämie entwickeln, (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Milde Hypoglykämien können durch die orale Gabe von Glukose oder anderen zuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Es wird daher empfohlen, dass der Diabetiker stets glukosehaltige Produkte auf sich trägt.

Schwere Hypoglykämien, bei denen der Patient nicht in der Lage ist, sich selbst zu behandeln, können mit von einer geschulten Person intramuskulär oder subkutan verabreichtem Glukagon (0.5 bis 1 mg) oder mit von medizinischem Fachpersonal intravenös verabreichter Glukose behandelt werden. Wenn der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glukagon anspricht, ist Glukose intravenös zu verabreichen. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, wird die orale Gabe von Kohlenhydraten empfohlen, um einen Rückfall zu verhindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10AD06

Ryzodeg ist ein lösliches Insulinpräparat, bestehend aus Insulin Degludec (einem lang wirkenden Insulin) und Insulin Aspart (einem rasch wirkenden Mahlzeiteninsulin), das in einer Injektion verabreicht wird.

Wirkungsmechanismus

Insulin Degludec und Insulin Aspart bindet spezifisch an den Humaninsulin-Rezeptor und hat die gleiche pharmakologische Wirkung wie Humaninsulin.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin beruht auf der verbesserten Aufnahme von Glukose nach der Bindung des Insulins an die Insulin-Rezeptoren auf Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glukose aus der Leber.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamische Wirkung der beiden Komponenten in Ryzodeg ist deutlich separiert (siehe Abbildung 1) und das daraus resultierende Wirkprofil spiegelt die einzelnen Komponenten, das rasch wirkende Insulin Aspart und die basale Komponente Insulin Degludec deutlich wider.

Die lang wirkende basale Komponente von Ryzodeg (Insulin Degludec) bildet nach subkutaner Injektion lösliche Multihexamere, die ein Depot bilden, aus dem kontinuierlich und langsam Insulin Degludec in den Blutkreislauf abgegeben wird, was zu einer flachen und stabilen blutzuckersenkenden Wirkung führt. Diese Wirkung bleibt in der Kombination mit Insulin Aspart erhalten und interferiert nicht mit den rasch wirkenden Insulin Aspart Monomeren.

Nach Verabreichung von Ryzodeg erfolgt der Wirkungseintritt sehr rasch und deckt die Mahlzeiten ab. Die basale Komponente weist ein flaches, stabiles und lang wirkendes Profil auf, was zu einer kontinuierlichen Abdeckung des Insulin Basalbedarfs führt. Die Wirkdauer einer Einzeldosis Ryzodeg beträgt mehr als 24 Stunden.

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Abbildung 1: durchschnittliche Glukoseinfusionsrate von Ryzodeg nach Verabreichung einer Einzeldosis von 0.8 E/kg bei Typ 1 Diabetikern.

Die Gesamt- und die maximale blutzuckersenkende Wirkung von Ryzodeg nimmt mit zunehmender Dosierung linear zu. Das Steady-State wird 2-3 Tage nach erster Verabreichung erreicht.

Die pharmakodynamische Wirkung von Ryzodeg unterscheidet sich zwischen älteren und jüngeren Patienten nicht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden fünf multinationale, randomisierte, kontrollierte, nicht verblindete klinische Treat-to-Target-Studien mit einer Dauer von 26 und 52 Wochen durchgeführt. Hierbei wurden insgesamt 1'360 Patienten mit Diabetes mellitus (362 mit Diabetes mellitus Typ 1 und 998 mit Diabetes mellitus Typ 2) mit Ryzodeg behandelt.

Die Anwendung von einmal täglich Ryzodeg plus orale Antidiabetika (OAD) wurde mit Insulin glargin (IGlar) (einmal täglich) plus OAD in zwei Studien mit Typ 2 Diabetespatienten verglichen (Tabelle 1).

In zwei Studien mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde Ryzodeg zweimal täglich plus OAD mit biphasischem Insulin aspart 30 (BIAsp 30) zweimal täglich plus OAD verglichen (Tabelle 2).

Ryzodeg einmal täglich plus Insulin aspart (IAsp) wurde auch mit einmal täglich oder zweimal täglich Insulin detemir (IDet) plus IAsp bei Diabetes mellitus Typ 1 verglichen (Tabelle 3).

Ryzodeg verbessert die Blutzuckerkontrolle, was die Nichtunterlegenheit der Veränderung des HbA1c vom Studienbeginn bis zum Studienende in allen Studien mit Treat-to-Target Behandlung gegenüber allen Vergleichsmedikationen zeigte.

In Kombination mit OAD zeigt Ryzodeg einmal täglich sowohl bei Insulin naïven als auch bei mit Insulin vorbehandelten Typ 2 Diabetikern eine vergleichbare Blutzuckerkontrolle wie Insulin Glargin. Ryzodeg wies eine verbesserte prandiale Blutzuckerkontrolle mit einer niedrigeren Rate nächtlicher Hypoglykämien (definiert als Episoden zwischen Mitternacht und 6 Uhr morgens mit einem bestätigten Plasmaglukosewerte von <3,1 mmol/l oder wenn der Patient auf fremde Hilfe angewiesen war) (Tabelle 1) im Vergleich zu Insulin Glargin auf.

Ryzodeg zweimal täglich verabreicht zeigte eine vergleichbare Blutzuckerkontrolle (HbA1c) wie BIAsp 30 zweimal täglich. Mit Ryzodeg wurde ein besserer Nüchternblutzuckerwert erreicht und die Patienten erreichten den Plasmaglukosezielwert von 5 mmol/l rascher als mit BIAsp 30. Ryzodeg zeigte eine geringere Gesamtrate an Hypoglykämien sowie nächtlicher Hypoglykämien (Tabelle 2).

Bei Typ 1 Diabetikern zeigte die Behandlung mit Ryzodeg einmal täglich plus Insulin Aspart zu den verbleibenden Mahlzeiten eine vergleichbare Blutzuckerkontrolle (HbA1c und Nüchternplasmaglukose) bei einer geringeren Rate nächtlicher Hypoglykämien im Vergleich zu einer Basis-Bolus-Behandlung mit Insulin Detemir plus Insulin Aspart zu allen Mahlzeiten (Tabelle 3).

Tabelle 1: Resultat von zwei 26-wöchigen Studien mit Typ 2 Diabetikern

IDegAsp NN (OD) + MetforminInsulin naïv

IGlar (OD) + MetforminInsulin naïv

IDegAsp NN (OD) + Metformin± Pioglitazon± DPP-4-HemmerInsulin-vorbelastet

Iglar (OD) + Metformin± Pioglitazon± DPP-4-HemmerInsulin-vorbelastet

N266263230233

Mittlerer HbA1c-Wert (in %)

StudienendeMittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

7,2-1,65

7,2-1,72

7,3-0,98

7,4-1,00

Geschätzte Behandlungsdifferenz [95% CI] IDegAsp NN (OD) minus IGlar (OD)0,03 [-0,14;0,20]-0,03 [-0,20;0,14]

Nüchternplasmaglukose (FPG) (in mmol/l)

StudienendeMittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

6,8-3,32

6,3-4,02

6,3-1,68

6,0-1,88

Geschätzte Behandlungsdifferenz [95% CI] IDegAsp NN (OD) minus IGlar (OD)0,51 [0,09;0,93]0,33 [-0,11;0,77]

Blutzucker (Plasma) nach den Mahlzeiten am Studienende (in mmol/l)

90 Minuten nach dem FrühstückMittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

1,9-1,5

3,4-0,3

90 Minuten nach dem AbendessenMittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

1,2-1,5

2,6-0,6

Hypoglykämierate pro Patienten-Expositionsjahr

Schwere Hypoglykämie0,010,010,000,04
Bestätigte Hypoglykämie4,231,854,313,20
Vergleichsquote der Behandlungen [95%] IDegAsp NN (OD)/IGlar (OD)2,17 [1,59;2,94]1,43 [1,07;1,92]
Bestätigte nächtliche Hypoglykämieszustände0,190,460,821,01
Vergleichsquote der Behandlungen [95%] IDegAsp NN (OD)/IGlar (OD)0,29 [0,13;0,65]0,80 [0,49;1,30]

OD = einmal täglich.

IGlar = Insulin Glargin.

Tabelle 2: Resulat von zwei 26-wöchigen Studien mit Typ 2 Diabetikern

IDegAsp NN (BID) ± Metformin± Pioglitazon± DPP-4-HemmerInsulin naïv

BIAsp 30 (BID) ±Metformin± Pioglitazon± DPP-4-HemmerInsulin naïv

IDegAsp NN (BID) ± MetforminInsulin-vorbelastet

BIAsp 30 (BID) ± MetforminInsulin-vorbelastet

N224222280142

Mittlerer HbA1c-Wert (in %)

StudienendeMittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

7,1-1,28

7,1-1,30

7,1-1,38

7,0-1,42

Geschätzte Behandlungsdiffe­renz [95% CI] IDegAsp NN (BID) minus BIAsp 30 (BID)-0,03 [-0,18;0,13]0,05 [-0,10;0,20]

FPG (in mmol/l)

StudienendeMittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

5,8-3,09

6,8-1,76

5,4-2,55

6,5-1,47

Geschätzte Behandlungsdiffe­renz [95% CI] IDegAsp NN (BID) minus BIAsp 30 (BID)-1,14 [-1,53;-0,76]-1,06 [-1,43;-0,70]

Hypoglykämie Rate pro Patienten-Expositionsjahr

Schwere Hypoglykämie0,090,250,050,03
Bestätigte Hypoglykämie9,7213,969,569,52
Vergleichsquote der Behandlungen [95%] IDegAsp NN (BID)/BIAsp 30 (BID)0,68 [0,52;0,89]1,00 [0,76;1,32]
Bestätigte nächtliche Hypoglykämiezustände0,742,531,111,55
Vergleichsquote der Behandlungen [95%] IDegAsp NN (BID)/BIAsp 30 (BID)0,27 [0,18;0,41]0,67 [0,43;1,06]

BID = zweimal täglich.

Tabelle 3: Resutat einer 26-wöchigen Studie mit Typ 1 Diabetikern

IDegAsp NN (OD) + IAspIDet (OD/BID) + IAsp
N366182

Mittlerer HbA1c-Wert (in %)

StudienendeMittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

7,6-0,73

7,6-0,68

Geschätzte Behandlungsdiffe­renz [95% CI] IDegAsp NN (OD) minus IDet (OD/BID)-0,05 [-0,18;0,08]

FPG (in mmol/l)

StudienendeMittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

8,7-1,61

8,6-2,41

Geschätzte Behandlungsdiffe­renz [95% CI] IDegAsp NN (OD) minus IDet (OD/BID)0,23 [-0,46;0,91]

Hypoglykämierate pro Patienten-Expositionsjahr

Schwere Hypoglykämie0,330,42
Bestätigte Hypoglykämie39,244,3
Vergleichsquote der Behandlungen [95%] IDegAsp NN (OD)/ IDet (OD/BID)0,91 [0,76;1,09]
Bestätigte nächtliche Hypoglykämien3,715,72
Vergleichsquote der Behandlungen [95%] IDegAsp NN (OD)/ IDet (OD/BID)0,63 [0,49;0,81]

Es gibt keine klinisch relevante Entwicklung von Insulin-Antikörpern nach einer Langzeitbehandlung mit Ryzodeg.

Fruchtbarkeit

In Fortpflanzungsstudien mit Insulin Degludec bei Tieren wurden keinerlei nachteilige Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Ryzodeg ist eine Mischung des Basalinsulins Degludec und des rasch wirkenden Insulins Aspart, bei der die Fähigkeit des Insulins Degludec zur Bildung von Multihexameren an der Injektionsstelle nach der subkutanen Injektion bewahrt bleibt. Insulin Degludec bildet ein Depot von Multihexameren im Unterhautgewebe aus dem sich die Insulin-Degludec-Monomere sukzessive lösen, was in einer langsamen und kontinuierlichen Abgabe von Insulin Degludec in den Blutkreislauf resultiert. Steady-State-Serum-Konzentrationen der basalen Komponente (Insulin Degludec) werden 2-3 Tagen nach der Dosisverabreichung von Ryzodeg erreicht.

Die rasche Resorption des etablierten Insulin Asparts bleibt bei Ryzodeg erhalten. Insulin aspart erscheint 14 Minuten nach der Injektion im Blutkreislauf und die maximale Konzentration wird nach 72 Minuten erreicht.

Distribution

Die Affinität von Insulin Degludec zu Serumalbumin entspricht einer Plasmaproteinbindung von >99% in menschlichem Plasma. Insulin Aspart verfügt über eine geringfügige Bindung an Plasmaproteine (<10%), vergleichbar mit der von löslichem Humaninsulin.

Metabolimus

Der Abbau von Insulin Degludec und Insulin Aspart ist ähnlich dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv.

Elimination

Die Halbwertszeit nach subkutaner Injektion von Ryzodeg wird durch die Resorptionsrate aus dem subkutanen Gewebe bestimmt. Die Halbwertszeit der basalen Komponente (Insulin Degludec) beträgt im Steady-State unabhängig von der Dosis ca. 25 Stunden.

Linearität

Die totale Exposition mit Ryzodeg erhöht sich proportional zur steigenden Dosis der Basalkomponente (Insulin Degludec) und der mahlzeitenbezogenen Komponente (Insulin aspart) bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Ryzodeg zwischen den Geschlechtern.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Es gibt keinen klinisch relevanten Unterschied der Pharmakokinetik von IDegAsp zwischen älteren und jüngeren Patienten oder zwischen gesunden Menschen und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ryzodeg bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurden nach der Anwendung einer Einzeldosis bei Kindern (6-11 Jahre) und Jugendlichen (12-18 Jahre) untersucht und mit den Ergebnissen von Erwachsenen verglichen.

Die totale Exposition und die Maximalkonzentration von Insulin aspart ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin degludec bei Kindern und Jugendlichen waren vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet wurden. Die Gesamtexposition von Insulin degludec nach der Anwendung einer Einzeldosis ist bei Kindern und Jugendlichen jedoch höher als bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1.

Präklinische Daten

Präklinische Daten auf der Grundlage von Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Gabe, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität ergaben keine Sicherheitsbedenken für Menschen.

Das Verhältnis von mitogener zu metabolischer Wirkung von Insulin Degludec entspricht dem von Humaninsulin.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Hinzufügen von Substanzen zu Ryzodeg kann zur Degradierung von Insulin Degludec und/oder Insulin Aspart führen.

Ryzodeg darf nicht zu Infusionslösungen hinzugefügt werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

30 Monate.

Besondere Lagerungshinweise

Vorrat:

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C), jedoch nicht in der Nähe des Gefrierelementes. Nicht einfrieren.

Nach Anbruch oder als Ersatz mitgeführt:

Ryzodeg Penfill: Nicht über 30 °C lagern. Ryzodeg Penfill nicht im Kühlschrank lagern. Innerhalb von 4 Wochen verbrauchen. Bewahren Sie die Ryzodeg Penfill Patronen in der Faltschachtel auf, um sie vor Licht zu schützen.

Ryzodeg FlexTouch: Nicht über 30 °C lagern. Ryzodeg FlexTouch kann im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden. Innerhalb von 4 Wochen verbrauchen. Die Verschlusskappe aufgesetzt lassen, wenn Ryzodeg FlexTouch nicht in Gebrauch ist, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Alle Reste sind zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung

Der Fertigpen Ryzodeg FlexTouch ist für die Anwendung mit NovoFine/NovoTwist-Einwegnadeln konzipiert.

Ryzodeg FlexTouch liefert 1 bis 80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit. Die dem Fertigpen beiliegenden detaillierten Anweisungen sind zu befolgen.

Ryzodeg Penfill Patronen sind zur Anwendung mit Novo Nordisk Injektionsgeräten (Geräte für die wiederholte Verwendung) und NovoFine/NovoTwist-Einwegnadeln bestimmt.

Ryzodeg FlexTouch und Ryzodeg Penfill dürfen nur von einer einzigen Person verwendet werden. Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.

Ryzodeg darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Ryzodeg darf nicht mehr verwendet werden.

Die Injektionsnadeln sind nach jeder Injektion zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62627, 62648 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, 8700 Küsnacht/ZH.

Herstellerin

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd.

Stand der Information

November 2015.

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