Vipdomet Filmtabl 12.5/850 Mg 56 Stk

Vipdomet Filmtabl 12.5/850 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Alogliptinbenzoat, Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 500 mg Metforminhydrochlorid oder 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 850 mg Metforminhydrochlorid oder 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vipdomet ist indiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2:

wenn sich durch Ernährungsumstellung und körperliche Bewegung plus Metformin keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreichen lässt.

Vipdomet kann auch eingesetzt werden, um eine Behandlung mit separaten Tabletten von Alogliptin und Metformin im Rahmen einer Zweifachtherapie (Metformin plus Alogliptin) oder Dreifachtherapie (Metformin plus Alogliptin plus Insulin) zu ersetzen bzw. zu vereinfachen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Vipdomet wird zweimal täglich zur morgendlichen und abendlichen Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit etwas Wasser zu schlucken.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte diese eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. Es darf keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Erwachsene (≥18 Jahre)

Die Dosis Vipdomet ist individuell auf der Grundlage der vorbestehenden Behandlung des Patienten zu bestimmen. Die empfohlene Tageshöchstdosis von 25 mg Alogliptin darf nicht überschritten werden.

Die vorbestehende Metforminhydrochlorid-Dosis kann beibehalten werden (500 mg zweimal täglich, 850 mg zweimal täglich bzw. 1000 mg zweimal täglich).

Falls Vipdomet in Dreifachtherapie mit Insulin kombiniert wird, ist die Insulindosis kritisch zu prüfen und allenfalls (vorübergehend) zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierungsanpassungen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Vipdomet darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≥60 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Vipdomet erforderlich («Pharmakokinetik»).

Vipdomet darf bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn einer Behandlung mit Vipdomet und danach in regelmässigen Abständen zu kontrollieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Von allen Patienten (n=14'779), die in klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien mit Alogliptin behandelt wurden, waren 224 Patienten (2.4%) ≥75 Jahre alt. Alogliptin soll bei diesen Patienten entsprechend ihrer Nierenfunktion dosiert werden. Vor allem zu Therapiebeginn empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Ereignisse.

Pädiatrische Patienten

Es liegen keine Daten vor zur Sicherheit und Wirksamkeit von Vipdomet bei Patienten unter 18 Jahren.

Kontraindikationen

Vipdomet ist unter folgenden Umständen bei Patienten kontraindiziert:

  • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder sonstige Bestandteile (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
  • Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma/Präkoma
  • Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Akute Zustände, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, wie z.B.:
    • Dehydrierung
    • schwere Infektionen
    • Schock
    • intravaskuläre Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
  • Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), wie z.B.:
    • Herz- oder respiratorische Insuffizienz
    • kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt
    • Schock
  • Leberfunktionsstörungen
  • Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vipdomet darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 1 angewendet werden.

Laktatazidose

Die Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwere (hohe Mortalität, wenn keine umgehende Behandlung erfolgt) metabolische Komplikation, die aufgrund einer Akkumulation von Metformin auftreten kann. Die gemeldeten Fälle von Laktatazidose bei mit Metformin behandelten Patienten sind primär bei Diabetikern mit erheblicher Niereninsuffizienz aufgetreten. Das Risiko für das Auftreten einer Laktatazidose kann und sollte reduziert werden, indem relevante Risikofaktoren bei der Verabreichung von Metformin beachtet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Eine Laktatazidose ist charakterisiert durch Dyspnoe, abdominale Schmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma. Diagnostische Laborwerte sind erniedrigter Blut pH, Plasmalaktatwerte über 5 mmol/l und ein erhöhtes Anionengap, sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat Verhältnis. Falls eine metabolische Azidose vermutet wird, muss die Behandlung mit Vipdomet unmittelbar abgebrochen werden und der Patient sollte unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).

Nierenfunktion

Alogliptin und Metformin werden im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. Das Risiko einer Metformin-bedingten Laktatazidose nimmt mit dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung zu, daher ist die Nierenfunktion regelmässig zu bestimmen:

  • mindestens einmal im Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
  • mindestens zwei- bis viermal im Jahr bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten

Operation

Da Vipdomet Metformin enthält, ist die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abzusetzen. Die Behandlung ist frühestens 48 Stunden danach wiederaufzunehmen und nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde.

Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln in radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen, die bei mit Metformin behandelten Patienten mit Laktatazidose verbunden sein kann. Daher ist Vipdomet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abzusetzen und die Einnahme erst 48 Stunden danach wieder fortzusetzen und dies nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde (siehe «Interaktionen»).

Anwendung in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, Hypoglykämie-Risiko

In klinischen Studien traten Hypoglykämien unter Alogliptin insgesamt in etwa gleich häufig wie unter Plazebobehandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies galt auch für solche Studien, in welchen Alogliptin mit Metformin oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin) kombiniert wurde.

Wenn Vipdomet in Kombination mit Insulin angewendet wird, sollte vorgängig die Dosierung des Insulins überprüft und ggf. reduziert werden, um ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien zu vermeiden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vipdomet als Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff ist nicht belegt.

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor kontrolliertem Typ-2-Diabetes

Da Vipdomet Metformin enthält, sollten alle Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor durch Vipdomet gut kontrolliert waren und nun Anomalien bei den Laborwerten oder eine klinische Erkrankung (insbesondere eine vage und schlecht definierte Erkrankung) aufweisen, umgehend auf Anzeichen von Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Untersuchung sollte Serumelektrolyt- und -ketonwerte, Blutglukose und, wenn angezeigt, den pH-Wert und die Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel im Blut umfassen. Tritt eine Form von Azidose auf, ist Vipdomet sofort abzusetzen und es sind andere geeignete Abhilfemassnahmen einzuleiten.

Hepatische Effekte

Es liegen Postmarketing-Berichte über Leberfunktionsstörungen einschliesslich Leberversagen vor. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Alogliptin kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Patienten sollten auf mögliche Veränderungen der Leber(funktions)parameter hin untersucht werden. Bei Auftreten von Anomalitäten ohne alternative kausale Erklärung sollte die Behandlung mit Alogliptin unverzüglich abgebrochen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen unter Alogliptin einschliesslich Anaphylaxie, Angioödeme und schwere kutane Reaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom) berichtet. Falls eine solche Reaktion auftritt, soll die Behandlung mit Vipdomet unmittelbar beendet werden. Vipdomet soll nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit einer stattgehabten Angioödem-Reaktion auf einen anderen DPP4-Inhibitor angewendet werden. Es ist unbekannt, ob diese Patienten ein erhöhtes Risiko für weitere Angioödem-Reaktionen haben.

Akute Pankreatitis

Es wurde über akute Pankreatitiden unter Alogliptin berichtet. Nach dem Beginn einer Behandlung mit Vipdomet sollen die Patienten sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Pankreatitis hin beobachtet werden. Falls eine Pankreatitis auftritt, soll die Behandlung mit Vipdomet sofort beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es ist unklar, ob Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis unter Vipdomet haben.

Makrovaskuläre Endpunkte

In einer prospektiven, randomisierten Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) zeigte Alogliptin zusammen mit einer Standard-Therapie keine Erhöhung kardiovaskulärer Ereignisse (Major Acute Cardiac Events = MACE) im Vergleich zu Plazebo.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Alogliptin einmal täglich und 1000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich über 6 Tage an gesunde Probanden hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Alogliptin oder Metformin.

Spezifische pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien wurden mit Vipdomet bisher nicht durchgeführt. Im folgenden Abschnitt sind die Wechselwirkungen, die mit den einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin/Metformin) beobachtet wurden, laut den Angaben in der jeweiligen Fachinformation dargelegt.

Wechselwirkungen mit Alogliptin

Alogliptin weist ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf.

Alogliptin wird im Wesentlichen unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung über das Cytochrom-P450-(CYP-)Enzymsystem ist vernachlässigbar (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Ausserdem bewirkt Alogliptin in den mit der empfohlenen Dosis von 25 mg erreichbaren Konzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung der wichtigsten humanen CYP-Isoformen. Infolgedessen sind Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren oder hemmen, oder bekannte Substrate der Cytochrom-P450-Enzyme darstellen, nicht zu erwarten. Darüber hinaus deuten klinische Daten darauf hin, dass Wechselwirkungen mit P‑Glykoprotein-Inhibitoren nicht zu erwarten sind. Ebenso wurden in klinischen Studien keine Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und anderen Arzneimitteln, die ebenfalls über die Nieren ausgeschieden werden, beobachtet.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Alogliptin

Klinische Daten deuten darauf hin, dass Alogliptin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Inhibitor), Fluconazol (einem CYP2C9-Inhibitor), Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor), Cyclosporin (einem P-Glykoprotein-Inhibitor) oder Voglibose (einem alpha-Glucosidase-Inhibitor) nicht anfällig für Wechselwirkungen ist.

Die Ergebnisse aus klinischen Studien erbrachten ausserdem keine Hinweise auf klinisch relevante Auswirkungen von Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin.

Auswirkungen von Alogliptin auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel (oder ihrer aktiven Metaboliten), die über CYP-Isoenzyme metabolisiert oder unverändert im Urin oder den Fäzes ausgeschieden werden: Koffein (ein CYP1A2-Substrat), (R)-Warfarin (ein CYP1A2-Substrat), Pioglitazon (ein CYP2C8-Substrat), Glyburid (ein CYP2C9-Substrat), Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat), (S)-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat), Dextromethorphan (ein CYP2D6-Substrat), Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat), Midazolam (ein CYP3A4-Substrat), ein orales Kontrazeptivum (Norethindron und Ethinylestradiol, CYP3A4-Substrate), Digoxin (ein P‑Glykoprotein-Substrat), Fexofenadin (ein P-Glykoprotein-Substrat), Metformin (ein Substrat des organischen Kationentransporters 2) und Cimetidin (ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2).

Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkungen auf die Prothrombinzeit (PT) oder das International Normalized Ratio (INR), wenn es gleichzeitig mit Warfarin verabreicht wurde.

Wechselwirkungen mit Metformin

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Vipdomet bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien in schwangeren Ratten mit Alogliptin und Metformin als Kombinationsbehandlung zeigten Reproduktionstoxizität (fetale Anomalien bei 100 mg/kg/Tag Alogliptin / 500 mg/kg/Tag Metformin, siehe «Präklinische Daten»).

Risiko in Verbindung mit Alogliptin

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Risiko in Verbindung mit Metformin

Die im begrenzten Umfang vorliegenden Daten über die Anwendung von Metformin bei Schwangeren ergeben keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen bei klinisch relevanten Dosen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Vipdomet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Mit der in Vipdomet enthaltenen Wirkstoffkombination wurden bisher keine Studien an säugenden Tieren durchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen gingen sowohl Alogliptin als auch Metformin in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Metformin ist in kleinen Mengen in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Deshalb sollte Vipdomet von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Für die Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass unter der Behandlung mit Vipdomet Hypoglykämien mit entsprechenden Symptomen auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Es liegen Daten aus 13 klinischen Studien zur Anwendung von Alogliptin bei insgesamt rund 9'400 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vor. Rund 4'200 dieser Patienten wurden mit Alogliptin in Kombination mit Metformin behandelt.

Zusätzlich wurde eine Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) bei 5'380 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom durchgeführt. In dieser Studie wurden 2'701 Patienten in die Alogliptin- und 2'679 in die Plazebo-Gruppe randomisiert.

In den Studien zeigte sich weitestgehend das für die Einzelsubstanzen Alogliptin und Metformin bekannte Profil an unerwünschten Wirkungen.

Alogliptin

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar unter 25 mg Alogliptin/Tag, 12.5 mg Alogliptin/Tag und Plazebo.

Die häufigste unerwünschte Wirkung, die unter 25 mg Alogliptin/Tag in den klinischen Studien beobachtet wurde war Kopfschmerzen.

Die Häufigkeiten sind im Folgenden nach Systemorganklassen aufgelistet und wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Unerwünschte Wirkungen wurden als Nebenwirkungen identifiziert, falls deren Häufigkeit >1% unter Alogliptin 25 mg war und 2mal die Plazeborate oder mehr als die aktive Vergleichssubstanz betrag. Um die endgültige Entscheidung einer unerwünschten Wirkung zu treffen wurden Spezifität, Plausibilität, bekannte DPP4-Inhibitor Effekte, Cross-study-Beständigkeit, Risikofaktoren in der Krankengeschichte und begleitende Erkrankungen berücksichtigt.

Auflistung der Nebenwirkungen

Alogliptin als Monotherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe.

Haut

Häufig: Pruritus.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie.

Alogliptin mit Metformin

Haut

Häufig: Pruritus, Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur.

Alogliptin mit Insulin (+/-) Metformin

Infektionen

Häufig: Nasopharyngitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.

Haut

Häufig: Pruritus.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die Tabelle unten informiert über weitere unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung spontan berichtet wurden. Deren Häufigkeit wird als unbekannt definiert (Schätzungen anhand der verfügbaren Daten sind nicht möglich).

Spontan berichtete unerwünschte Wirkungen nach der Markteinführung nach Systemorganklasse

SystemorganklasseUnerwünschte Wirkung
Gastrointestinale StörungenAkute Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des subkutanen GewebesExfoliative Hauterscheinungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom
Angioödem
Urtikaria
Störungen des ImmunsystemsÜberempfindlichkeit
UntersuchungenErhöhung der Leberenzymwerte
 Funktionsstörungen der Leber, einschliesslich Leberversagen

Hypoglykämie

In den klinischen Studien war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Alogliptin mit jener unter Plazebo vergleichbar. Dies gilt auch für Studien, in denen Alogliptin zusätzlich zu Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (mit oder ohne Metformin) verabreicht wurde.

Metformin

Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Metformin laut klinischen Studiendaten und Berichten nach Markteinführung (Metformin-Monotherapie):

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose1, Vitamin-B12-Mangel2.

Nervensystem

Häufig: metallischer Geschmack.

Gastrointestinale Störungen3

Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Beschwerden (5-10%) wie z.B. Bauchschmerzen, Diarrhoe, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen.

Leber und Galle4

Sehr selten: Hepatitis, Anomalien bei den Leberfunktionstests.

Haut

Sehr selten: Erythem, Pruritus, Urticaria.

1 0,03 Fälle/1000 Patientenjahre, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

2 Eine langfristige Behandlung mit Metformin ist mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Resorption verbunden, die allgemein ohne klinische Signifikanz zu sein scheint. Es kann jedoch sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel kommen (z.B. megaloblastische Anämie).

3 Gastrointestinale Symptome treten am häufigsten bei der Einleitung der Therapie auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan wieder. Diese können durch die Einnahme von Metformin in zwei Dosen täglich zu oder nach den Mahlzeiten verhindert werden.

4 Einzelne Fälle von Hepatitis und Anomalien bei den Leberfunktionstests wurden gemeldet, die jedoch nach dem Absetzen von Metformin wieder verschwanden.

Überdosierung

Es liegen keine Daten zur Überdosierung mit Vipdomet vor.

Alogliptin

Im Rahmen von Studien wurden Einmaldosierungen von 800 mg Alogliptin bei gesunden Probanden und Mehrfachdosierungen von 400 mg/Tag bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht. Es liessen sich keine spezifischen Überdosierungs-Symptome beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollte jedoch der Blutzucker des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Metformin

Eine hohe Überdosis Metformin oder die Begleitrisiken können zu Laktatazidose führen. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss stationär behandelt werden.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sind geeignete unterstützende Massnahmen zu treffen, die sich nach dem Gesundheitszustand des betreffenden Patienten richten müssen.

Hämodialyse ist zur Behandlung einer Alogliptin-Überdosierung ungeeignet (siehe «Pharmakokinetik»). Hingegen sind Metformin und Laktat durch Dialyse eliminierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD13

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Vipdomet kombiniert zwei Arzneimittel mit verschiedenen Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Alogliptin, einen DPP-4-Hemmer (Dipeptidyl‑Peptidase‑4-Hemmer), und Metformin, ein Arzneimittel der Biguanid-Klasse.

Alogliptin

Alogliptin inhibiert DPP-4, ein Enzym, welches Inkretinhormone abbaut.

Inkretinhormone, zu denen GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) und GIP (Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) zählen, werden Mahlzeiten-abhängig über den Tag hinweg von Zellen der Darmschleimhaut in die Blutbahn freigesetzt. Die Hormone bewirken Glukoseabhängig eine Insulinausschüttung pankreatischer Betazellen und werden innerhalb von Minuten durch das Enzym DPP-4 inaktiviert. GLP-1 führt auch zu einer Verminderung der Glukagon-Sekretion pankreatischer Alpha-Zellen und vermindern so die hepatische Glukose-Produktion. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind die GLP-1 Konzentrationen reduziert bei erhaltener Reaktion auf dieses Hormon. Alogliptin ist ein Inhibitor des DPP-4. Dadurch erhöht es die Inkretin-Konzentration und reduziert die Nüchtern- und postprandiale Glukose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Abhängigkeit der Glukose-Zufuhr. In vitro bindet Alogliptin selektiv an und inhibiert DPP-4 aber nicht DPP-8 oder DPP-9 Aktivitäten bei Konzentrationen, die ungefähr den therapeutischen Dosierungen entsprechen.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen; es senkt sowohl die basalen als auch die postprandialen Glukosewerte im Plasma. Es regt die Insulinausschüttung nicht an und erzeugt damit bei alleiniger Anwendung auch keine Hypoglykämie.

Metformin kann über 3 Mechanismen wirken:

  • durch die Reduktion der Glukoseproduktion in der Leber durch die Hemmung der Gluconeogenese und der Glycogenolyse
  • im Muskel durch eine leichte Erhöhung der Insulinsensitivität, die zu einer Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -nutzung führt
  • durch die Verzögerung der Glukoseresorption im Darm

Metformin regt die intrazelluläre Glycogensynthese durch seine Wirkung auf das Enzym Glycogensynthase an. Es erhöht ausserdem die Transportkapazität spezifischer Typen von Membranglukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Pharmakodynamik

Alogliptin

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (>93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.

In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg/Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glukose (-30 mg/dl versus 17 mg/dl unter Plazebo).

Metformin

Beim Menschen hat Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Dies zeigte sich bei therapeutischen Dosen in kontrollierten mittelfristigen oder langfristigen klinischen Studien; Metformin reduzierte das Gesamtcholesterin, das LDL-Cholesterin und die Triglyceridwerte.

Klinische Wirksamkeit

Alogliptin wurde in klinischen Studien als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion (allein und in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) und Insulin (mit oder ohne Metformin) untersucht.

In allen Wirksamkeitsstudien (inklusive der Cardiovascular Outcome Studie «EXAMINE») mit Alogliptin wurden insgesamt 14'779 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit Alogliptin, Plazebo oder einer Vergleichssubstanz behandelt.

Die Patienten waren im Mittel 55 Jahre alt (Range 21-80 Jahre).

Insgesamt führte die Behandlung mit Alogliptin zu einer relevanten und statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Plazebo (siehe Tabelle 1).

Bekanntermassen hängt das Ausmass einer HbA1c-Absenkung in solchen Studien wesentlich vom jeweiligen Baseline-Wert ab.

Hinsichtlich Lipidwerte und Körpergewicht ergaben sich für Alogliptin und Plazebo vergleichbare Resultate.

Tabelle 1: Änderung des HbA1c (%) zur Baseline mit Alogliptin 25 mg in der Woche 26

Getrennt nach Kontrolle (Plazebobehandlung-kontrollierte Studie (FAS, LOCF)

StudieFAS Patienten (n)Mittlerer Baselinewert HbA1c-(%) (SD)Least squares mittlere Änderung in HbA1c (%) zur Baseline (SE)Least squares mittlere Änderung in HbA1c im Vergleich zu baseline korrigiert für Plazebo (%) (2-sided 95% CI)Statistische Signifikanz im Vergleich zu Plazebo

Zusätzliche Behandlung mit Kombinationstherapie Plazebo-kontrollierte Studien

Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin2037.93(0.799)-0.59(0.054)-0.48*(-0.67, -0.30)P<0.001
Alogliptin 25 mg einmal täglich mit einem SU1978.09(0.898)-0.52(0.058)-0.53*(-0.73, -0.33)P<0.001
Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Insulin (+/-) Metformin1269.27(1.127)-0.71(0.078)-0.59*(-0.80, -0.37)P<0.001

FAS = kompletter Analysendatensatz

LOCF = Letze übertragene Beobachtung

* = Unterschied gegenüber Plazebo

Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin

Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1'850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundäre Endpunkte waren unter Anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckerwertes (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7,0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) Zusatzbehandlung auf Grund Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.

Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5 mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20 mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2 mg/Tag. N=2'639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1'830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%.Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5 mg Alogliptin), -0.72% (25 mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5 mg und 25 mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.

Die durchschnittliche Veränderung des Nüchternblutzuckers zwischen Baseline und Woche 104 betrug -0.9 mg/dl (12.5 mg Alogliptin), -3.2 mg/dl (25 mg Alogliptin) und +5.4 mg/dl (Glipizid).

Die Anzahl Patienten, welche zum Zeitpunkt Woche 104 einen HbA1c-Wert ≤7% erreichten betrug 45.6% (12.5 mg Alogliptin), 48.5% (25 mg Alogliptin), und 42.8% (Glipizid).

In den Gruppen war der Anteil der Patienten, die eine (schwerwiegende) unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, vergleichbar.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Sulfonylharnstoff (SU)

Die kombinierte Anwendung von Alogliptin und Sulfonylharnstoffen wurde in einer 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an 500 Patienten untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei rund 56 Jahren, der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit 7.7 Jahren. Insgesamt betrug die mittlere Glibenclamid-Dosis zu Studienbeginn 12 mg. In der Alogliptin 25 mg-Gruppe lag der mittlere HbA1c-Baselinewert bei 8.1%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die Veränderung des HbA1c zwischen Baseline und Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, sowie die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren HbA1c-Konzentrationen gegenüber Baseline (Tabelle 1). Die durchschnittliche Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 war unter Alogliptin 25 mg ausgeprägter (‑0.46 mmol/l) als unter Plazebo (‑0.12 mmol/l). Im Vergleich zu Plazebo (18.2%) erreichten mehr Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (34.8%; p=0.002) in Woche 26 eine HbA1c-Zielkonzentration von ≤7.0%. Weniger Patienten unter Alogliptin 25 mg als unter Plazebo benötigten im Laufe der Studie eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hypergkykämie (15.7% vs. 28.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkungen oder eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Alogliptin 25 mg-Gruppe höher (63.1% und 5.6%) als in der Plazebo-Gruppe (53.5% und 2.0%).Der Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Insulin (mit oder ohne Metformin)

Die Kombinationsbehandlung mit Alogliptin und Insulin, mit oder ohne Metformin, wurde einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 390 Patienten untersucht. Im Mittel waren die Patienten 55 Jahre alt, der Typ-2-Diabetes bestand insgesamt seit durchschnittlich 12.5 Jahren. Die mittlere Baseline-Insulindosis lag insgesamt bei 56.5 I.E. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei 9.3%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Baseline bis Woche 26.

Zentrale sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, die Häufigkeit eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen wurde in der Gruppe der Alogliptin 25 mg-Patienten bei den mittleren HbA1c-Werten (Tabelle 1) und beim NBZ (p=0.030) ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Rückgang vs. Baseline beobachtet. Unter Alogliptin 25 mg erreichten in Woche 26 mehr Patienten (7.8%) einen HbA1c-Zielwert ≤7.0% als unter Plazebo (0.8%). Auch benötigten während der Studie signifikant weniger Patienten in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (19.4%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (40.0%). Der Prozentanteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (73.6% vs. 66.7%), während ein vergleichbarer Anteil in beiden Gruppen eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten.

Tabelle 2: Änderung des HbA1c (%) im Vergleich zur Baseline mit 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin in aktiv-kontrollierter Studie (PPS, LOCF)

StudiePPS Patienten (n)Mittlere Baseline HbA1c (%) (SD)Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c (%)(SE)Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c korrigiert für Behandlung (%)(1-sided 98.75% CI)

Zusätzliche Behandlung in Studien mit Kombinationstherapie

Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 523717.56 (0.518)-0.81 (0.027)-0.09 (-infinity, 0.003)
Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 1043717.56 (0.518)-0.68 (0.037)-0.09 (-infinity, 0.035)
Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 523827.61 (0.518)-0.76 (0.027)-0.03 (-infinity, 0.0459)*
Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 1043827.61 (0.526)-0.72 (0.037)-0.13** (-∞; -0.006)

PPS = per protocol set

* = die LS mittlere Differenzen und entsprechende 98.75 % 1-seitige obbere CI Limiten sind für den Vergleich der Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit des mittleren Ansprechens der Alogliptin 25 mg Gruppe im Vergleich zu der Glipizid Titrationsgruppe.

** Statistisch gezeigte Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit

Kardiovaskuläre Verträglichkeit

Eine prospektive, randomisierte Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) wurde bei 5'380 Patienten durchgeführt um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Plazebo auf die Anzahl von Major Acute Cardiac Events (MACE) zu untersuchen

Untersucht wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in der Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und nicht-fatalem Schlaganfall bei Patienten mit einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom (15-90 Tage vor Randomisierung). Zu Beginn der Studie lag das mittlere Alter bei 61 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 9.2 Jahren und der mittlere HbA1c-Wert war 8%. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (88%), kongestiver Herzinsuffizienz (27.9%), instabiler Angina pectoris (31.1%), Hirnschlag (7.2%), Hypertonie (83.1%), Dyslipidämie (57.2%) und Nierenfunktionsstörung (moderate: 26.2%; schwere und terminale: 2.9%) auf.

Es zeigte sich in der Alogliptin-Gruppe im Vergleich zur Plazebogruppe kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses (MACE) [Hazard Ratio: 0.96; 1-seitiges 99% CI: 0-1.16]. In der Alogliptin-Gruppe hatten 11.3% der Patienten ein MACE im Vergleich zu 11.8% der Patienten in der Plazebo-Gruppe.

Kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich bei 112 Patienten (4.1%) in der Alogliptin-Gruppe versus 130 Patienten (4.9%) in der Plazebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0.851; zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall: 0.662, 1.096].

Wirksamkeit von Alogliptin 25 mg QD versus Alogliptin 12.5 mg BID

In einer 26-wöchigen doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie wurden insgesamt 784 Patienten, die durch ein ausschliessliches Diät- und Bewegungsprogramm (mittlerer Baselinewert HbA1c =8.4%) keine ausreichende Kontrolle erreichten, in eine von sieben Behandlungsgruppen randomisiert: Plazebo; Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich; Alogliptin 12.5 mg zweimal täglich oder Alogliptin 25 mg einmal täglich; Alogliptin 12.5 mg in Kombination mit Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich. Die Ergebnisse zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen der zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg und der einmal täglichen Gabe von Alogliptin 25 mg hinsichtlich der HbA1c-Senkung (Differenz zwischen den Behandlungsarmen: -0.04; 95%-KI -0.30, 0.22).

Wirksamkeit der Kombination von Alogliptin 12.5 mg + Metformin (500 mg und 1000 mg) BID im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien

Eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des HbA1c wurde bei der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg gegenüber der ausschliesslichen Verabreichung von Metformin (-0.57; 95%-KI -0.87, -0.27 bzw. -0.44; 95%-KI -0.73, -0.16) oder Alogliptin (-0.67, 95%-KI -0.96, -0.37 bzw. -1.00, 95%-KI -1.29, -0.71) erzielt. Der Plazebo-korrigierte Behandlungseffekt der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Werts wurde auf -1.37 (95%-KI -1.63, -1.11) bzw. -1.70 (95%-KI -1.96, -1.45) geschätzt.

Pharmakokinetik

Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Vipdomet Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Dosen Alogliptin und Metformin bei Verabreichung als separate Tabletten sind.

Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Alogliptin einmal täglich und 1000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich über 6 Tage an gesunde Probanden hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Alogliptin oder Metformin.

Die Verabreichung von Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln bewirkte keine Änderung in der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Alogliptin oder Metformin. Die mittleren Spitzenplasmaspiegel von Alogliptin und Metformin waren jedoch um 13% bzw. 28% verringert, wenn Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wurde. Es ergab sich keine Änderung bei der Zeit bis zur Erreichung des Spitzenplasmaspiegels (tmax) für Alogliptin, tmax für Metformin trat jedoch um 1.5 Stunden verzögert ein. Diese Veränderungen sind eher nicht von klinischer Signifikanz (siehe unten).

Vipdomet ist zweimal täglich zu den Mahlzeiten einzunehmen, um die mit Metformin verbundenen unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Pharmakokinetik von Vipdomet bei Patienten <18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Im folgenden Abschnitt sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin/Metformin) laut den Angaben in der jeweiligen Fachinformation dargelegt.

Alogliptin

Die Pharmakokinetik von Alogliptin wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, wobei die Ergebnisse vergleichbar waren.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt etwa 100%.

Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin zur Folge. Aus diesem Grund kann Alogliptin mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von bis zu 800 mg an gesunde Probanden wurde Alogliptin problemlos resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen wurden 1 bis 2 Stunden (mediane Tmax) nach der Einnahme erreicht.

Eine klinisch relevante Anreicherung nach mehreren Dosen wurde weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beobachtet.

Die Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin nahm bei Gabe von Einzeldosen von bis zu 100 mg Alogliptin proportional zu. Der interindividuelle Variationskoeffizient für die AUC für Alogliptin war niedrig (17%).

Distribution

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12.5 mg Alogliptin an gesunde Probanden lag das Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase bei 417 l. Dies deutet auf eine gute Verteilung des Arzneimittels in den Geweben hin.

Alogliptin liegt zu 20-30% an Plasmaproteine gebunden vor.

Metabolismus

Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60-71% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach Verabreichung einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, N‑demethyliertes Alogliptin, M-I (<1% der Ausgangssubstanz) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (<6% der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP‑4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP‑4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.

Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Alogliptin in den Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 induziert noch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 hemmt.

Alogliptin liegt vorwiegend als (R)‑Enantiomer (>99%) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S)‑Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.

Elimination

Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T½) von etwa 21 Stunden eliminiert.

Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76% der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.

Ergebnisse von entsprechenden in vitro Versuchen deuten darauf hin, dass Alogliptin weder ein Substrat noch ein Inhibitor von OAT1, OAT3 und OCT2 ist.

Linearität

Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) gegenüber Alogliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis entsprach der Exposition während eines Dosisintervalls (AUC(0-24)) nach sechstägiger Verabreichung einmal täglich. Dieses Ergebnis lässt auf eine lineare Kinetik von Alogliptin nach Mehrfachdosierung schliessen.

Metformin

Absorption

Nach einer oralen Dosis Metformin wird der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) in annähernd 2.5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60%. Nach oraler Einnahme betrug der nicht resorbierte Teil, der in den Faeces festgestellt wurde, 20-30%.

Nach oraler Verabreichung ist die Resorption von Metformin sättigungsfähig und unvollständig. Es wird angenommen, dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nicht linear ist.

Bei den empfohlenen Metformin-Dosen und -Dosierungsplänen wird der Steady-State-Plasmaspiegel von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und beträgt allgemein unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstieg der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von Metformin auch bei Höchstdosen nicht 4 µg/ml.

Nahrungsmittel verzögern und verringern den Umfang der Metformin-Resorption leicht. Nach der oralen Verabreichung einer Tablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid war der Spitzenplasmaspiegel um 40% niedriger, die AUC um 25% verringert und die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenplasmaspiegels (tmax) um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist unbekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung kann vernachlässigt werden. Metformin geht teilweise in die Erythrozyten über. Der Spitzenspiegel im Blut ist niedriger als der Spitzenplasmaspiegel und wird etwa zur selben Zeit erreicht. Die roten Blutzellen stellen höchstwahrscheinlich einen sekundären Verteilungsraum dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag im Bereich von 63-276 l.

Metabolismus

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten festgestellt.

Elimination

Die renale Clearance von Metformin ist >400 ml/min, was den Schluss zulässt, dass Metformin über glomeruläre Filtration und Sezernierung in den Tubuli eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die augenscheinliche terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeit damit verlängert, was zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Metformin führt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = >50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥30 bis ≤50 ml/min), schwer (CrCl = 1<30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurde eine etwa 1.7-fache Zunahme der AUC für Alogliptin beobachtet. Da die Verteilung der AUC-Werte bei diesen Patienten jedoch im selben Bereich lag wie bei den Patienten der Kontrollgruppe, ist keine Dosisanpassung von Aloglitpin für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2‑ bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7% des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I von Alogliptin (<1% der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M‑I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.

Aufgrund der Metformin-Komponente darf Vipdomet bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörungen oder ESRD mit erforderlicher Dialyse jedoch nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10% und die Spitzenexposition um etwa 8% geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child‑Pugh-Score >9) untersucht.

Aufgrund der Metformin-Komponente darf Vipdomet bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen jedoch nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht

Das Alter (≥65 Jahre), Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit (weiss, schwarz und asiatisch) und das Körpergewicht hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung von Alogliptin und Vipdomet notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten <18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung» und oben).

Präklinische Daten

Tierstudien von bis zu 13 Wochen Dauer wurden mit den in Vipdomet kombinierten Substanzen durchgeführt.

Die gleichzeitige Behandlung mit Alogliptin und Metformin ergab keine neuen Toxizitäten und es wurden keine Auswirkungen auf die Toxikokinetik der beiden Substanzen beobachtet.

Es traten nach der gleichzeitigen Verabreichung von 100 mg/kg/Tag Alogliptin und 150 mg/kg/Tag Metformin an trächtige Ratten keine behandlungsbedingten fetalen Anomalien auf. Diese Dosen erzeugten geschätzte Expositionsgrenzen in Höhe des 28- bis 29-Fachen des bei der empfohlenen humanen Höchstdosis (MRHD) für Alogliptin von 25 mg/Tag erzielten Werts bzw. in Höhe des 2‑ bis 2,5‑Fachen des bei der MRHD für Metformin von 2000 mg/Tag erzielten Werts. Bei erheblich höheren Dosen Metformin (500 mg/kg/Tag), die gleichzeitig mit derselben Dosis Alogliptin von 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden 5 abnorme Feten in 2 Würfen (4 Feten aus demselben Wurf) festgestellt. Diese Dosiskombination erzeugte geschätzte Expositionsgrenzen in Höhe des 20-Fachen des bei der MRHD für Alogliptin erzielten Werts bzw. des 5- bis 6-Fachen des bei der MRHD für Metformin erzielten Werts.

Die folgenden Daten stammen aus Studien, die nur mit Alogliptin bzw. nur mit Metformin durchgeführt wurden.

Alogliptin

Basierend auf den konventionellen Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die im Rahmen von Toxizitätsstudien (Dauer 26 bzw. 39 Wochen) mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunde ermittelte Dosis, bei der keine schädigende Wirkung beobachtet wird (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level), führte zu Expositionsspannen, die etwa dem 147‑ bzw. 227-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Tageshöchstdosis von 25 mg Alogliptin entsprachen.

Alogliptin wurde anhand der Ergebnisse einer Standardbatterie von in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen zur Genotoxizität als nicht genotoxisch eingestuft.

In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg/kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg/kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).

Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg/kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen von Alogliptin auf die Fruchtbarkeit, Reproduktionsleistung oder die frühe Embryonalentwicklung festgestellt. Die mit den NOAELs bei männlichen und weiblichen Ratten erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 196‑ bzw. 382-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin.

Bei Ratten durchdringt Alogliptin die Plazentaschranke.

Alogliptin erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Die mit der NOAEL bei Ratten und Kaninchen erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 180- bzw. 149-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin. Höhere Dosen Alogliptin waren nicht teratogen, führten jedoch zu maternaler Toxizität und waren mit verzögerter bzw. ausbleibender Ossifikation der Knochen und einem verminderten Körpergewicht des Feten assoziiert.

In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten hatten Expositionen, die etwa dem 95-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin entsprachen, keine Schädigung des sich entwickelnden Embryos und keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommenschaft zur Folge. Höhere Dosen Alogliptin, die zu Expositionen führten, die das 200‑fache der Exposition beim Menschen überstiegen, bewirkten bei den Nachkommen eine Verminderung des Körpergewichts, ohne sich jedoch nachteilig auf die Verhaltensentwicklung, Reifung oder den Reproduktionserfolg auszuwirken.

Untersuchungen an laktierenden Ratten deuten darauf hin, dass Alogliptin in die Milch übergeht.

Bei juvenilen Ratten wurden nach wiederholter Dosisverabreichung über einen Zeitraum von 4 bzw. 8 Wochen keine Alogliptin-bedingten Effekte beobachtet.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

62966 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

August 2015.

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