Tafinlar Kaps 50 Mg 120 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dabrafenib als Dabrafenibmesylat.

Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, rotes Eisenoxid (E 172), Titandioxid (E 171), Hypromellose (E 464).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 50 mg und 75 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen chemotherapienaiven Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E-Mutation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zur Diagnose des Vorliegens einer V600E-Mutation ist die Anwendung eines validierten BRAF-Mutationstests erforderlich.

Dosierung/Anwendung

Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom nicht erwiesen; Dabrafenib darf daher bei Melanom-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Dabrafenib beträgt 150 mg (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 300 mg).

Dabrafenib wird mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen, mit einem Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den Dosen.

Dabrafenib ist täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen. Eine versäumte Dosis darf nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.

Die Behandlung wird bis zur Feststellung einer Progression bzw. bis zum Auftreten nicht zumutbarer Toxizitätserscheinungen fortgesetzt (siehe Tabelle 2). Bei Auftreten einer Tumorprogression sollte die Therapie abgebrochen werden.

Dosisanpassung infolge von Toxizität

Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe Tabellen 1 und 2).

Bei unerwünschten Reaktionen in Form eines kutanen Plattenepithelkarzinoms (cuSCC) oder eines neuen Primärmelanoms werden keine Dosisanpassungen oder Behandlungsunterbrechungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38,5 °C beträgt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Empfehlungen zu den stufenweisen Dosisreduktionen und den Dosisanpassungen sind den Tabellen 1 bzw. 2 zu entnehmen. Dosierungsanpassungen auf Dosen unter 50 mg zweimal täglich werden nicht empfohlen. Bei Patienten, die über mehrere Wochen ihre Dosis nicht auf >50 mg BID erhöhen können, ist die Behandlung abzubrechen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen für Dabrafenib

Dosis

Dosis/Verabreichungsschema

Volle therapeutische Dosis

150 mg zweimal täglich

Erste Reduktion

100 mg zweimal täglich

Zweite Reduktion

75 mg zweimal täglich

Dritte Reduktion

50 mg zweimal täglich

Tabelle 2: Schema zur Dosisanpassung von Dabrafenib auf Basis des UE-Schweregrads

Schweregrad (CTC-AE)*

Empfohlene Dabrafenib-Dosisanpassung

Grad 1 oder Grad 2 (zumutbar)

Behandlung fortsetzen und entsprechend der klinischen Indikation überwachen.

Grad 2 (unzumutbar) oder Grad 3

Behandlung unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist; bei der anschliessenden Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um eine Stufe verringern.

Grad 4

Behandlung ganz abbrechen oder unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist und Dosis bei der Wiederaufnahme der Behandlung um eine Stufe verringern.

* Schweregrad der unerwünschten klinischen Ereignisse gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTC-AE]), Version 4.0.

Wenn die unerwünschten Reaktionen bei einem Patienten effektiv kontrolliert sind, kann eine erneute Aufdosierung in entsprechenden Stufen wie bei der Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Dosis von 150 mg zweimal täglich darf nicht überschritten werden.

Behandlung von Uveitis:

Es sollte versucht werden, die Uveitis mit einer lokalen Therapie am Auge zu beherrschen, ohne dabei die Dosierung von Dabrafenib zu verändern. Wenn die Uveitis nicht auf eine lokale okulare Therapie anspricht, ist die Behandlung mit Dabrafenib bis zum Rückgang der Augenentzündung zu unterbrechen und anschliessend mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dabrafenib-Dosis wiederaufzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dabrafenib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) ist nicht erwiesen.

Ältere Patienten:

Keine Dosierungsanpassungen sind erforderlich bei Patienten über 65 Jahren (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Bei der Verabreichung von Dabrafenib an Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte Einschränkung der Leberfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Dabrafenib und seine Metaboliten unterliegen hauptsächlich einem hepatischen Metabolismus und der biliären Ausscheidung. Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung sind daher möglicherweise stärker exponiert und könnten ein höheres Risiko für unerwünschte Wirkungen aufgrund einer höheren Exposition zu Dabrafenib haben. Bei der Verabreichung von Dabrafenib an Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende nichtinfektiöse febrile Ereignisse

Aus klinischen Studien wurde das Auftreten von Fieber gemeldet. Bei einem kleineren Teil der Fälle ging das Fieber mit starken Krampfzuständen, schwerer Dehydratation und Hypotonie einher, die in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führten. Während sowie nach einem schwerwiegenden Fieber-Ereignis sollten die Serum-Kreatininwerte kontrolliert werden und der Patient auf weitere Hinweise einer Niereninsuffizienz überprüft werden. In der Regel traten diese nichtinfektiösen febrilen Ereignisse innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf. Schwerwiegende nichtinfektiöse febrile Ereignisse wurden in den klinischen Studien bei 1% der Patienten beobachtet und sprachen gut auf eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion und unterstützende Massnahmen an.

Die Behandlung mit Dabrafenib sollte unterbrochen werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38,5 °C beträgt. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Sobald das Fieber unter einer angemessenen Prophylaxe mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder Acetaminophen abgeklungen ist, kann die Behandlung mit Dabrafenib wiederaufgenommen werden. Wenn das Fieber mit anderen schweren Anzeichen und Symptomen einhergeht, ist die Behandlung mit Dabrafenib nach dem Abklingen des Fiebers in Abhängigkeit von den klinischen Gegebenheiten bei reduzierter Dosis wiederaufzunehmen.

QTc-Verlängerung

Eine QTc Intervallverlängerung von schlimmstenfalls >60 ms wurde in 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (darunter ein Fall mit >500 ms in der Gesamt-Sicherheitspopulation). Die Anwendung von Dabrafenib wird nicht empfohlen bei Patienten mit nicht korrigierbaren Elektrolytentgleisungen (z.B. Magnesium), Long-QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. In Abhängigkeit vom klinischen Zustand ist eine regelmässige Kontrolle angezeigt. Vor Beginn der Behandlung mit Dabrafenib, nach einem Monat der Behandlung und nach Dosisänderungen müssen bei allen Patienten Elektrokardiogramm (EKG) und Elektrolyte (einschliesslich Magnesium) überwacht werden. Eine weitere Überwachung insbesondere bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wird während der ersten 3 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen, danach alle 3 Monate oder häufiger, wie klinisch geboten, empfohlen. Die Einleitung einer Behandlung mit Dabrafenib wird bei Patienten mit einem QTc-Wert von >500 Millisekunden (ms) nicht empfohlen. Falls während der Behandlung der QTc-Wert 500 ms überschreitet, sollte die Behandlung mit Dabrafenib vorübergehend unterbrochen werden, Elektrolytstörungen (einschliesslich Magnesium) sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (wie z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis, wie in Tabelle 2 beschrieben, sollte erst erfolgen, sobald der QTc-Wert wieder unter 500 ms gefallen ist. Ein dauerhaftes Absetzen der Dabrafenib-Behandlung wird empfohlen, wenn der QTc-Wert sowohl auf Werte >500 ms steigt als auch um mehr als 60 ms von den Werten vor Behandlungsbeginn abweicht.

Hyperglykämie

In klinischen Studien wurden in einigen Patienten, welche mit Dabrafenib behandelt worden sind, erhöhte Blutzuckerwerte gemessen. Bei Patienten mit Diabetes oder Hyperglykämie sollten die Blutzuckerwerte während der Therapie mit Dabrafenib engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Aus tierexperimentellen Studien liegen Hinweise auf Reproduktionstoxizität sowie auf embryofetale Toxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Dabrafenib darf nicht an Schwangere verabreicht werden und ein Schwangerschaftstest soll vor dem Beginn einer Therapie durchgeführt werden; vom Stillen soll während der Behandlung mit Dabrafenib abgesehen werden. Wird Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so sollte sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene aufgeklärt werden.

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)

Bei Patienten unter Behandlung mit Dabrafenib wurden Fälle von cuSCC (einschliesslich der als Keratoakanthom oder als Subtyp gemischtes Keratoakanthom klassifizierten Fälle) gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ca. 70% der Fälle erschienen während den ersten 12 Wochen der Therapie, mit einer medianen Erscheinungszeit von 8 Wochen.

Eine Hautuntersuchung wird vor Einleitung einer Dabrafenibtherapie empfohlen sowie jeweils alle 2 Monate während der Behandlung. Regelmässige Hautkontrollen sollten alle 2-3 Monate bis zu sechs Monate nach Beendigung der Therapie mit Dabrafenib durchgeführt werden bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie.

Bei Vorliegen eines cuSCC sollte eine dermatologische Exzision erfolgen und die Behandlung mit Dabrafenib bei unveränderter Dosierung fortgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei der Entwicklung neuer Läsionen unverzüglich ihren Arzt zu benachrichtigen.

Neues Primärmelanom

Aus klinischen Studien wurde das Auftreten neuer Primärmelanome gemeldet. Diese wurden innerhalb der ersten 5 Behandlungsmonate festgestellt, per Exzision behandelt und erforderten keine Behandlungsänderung. Die Patienten sollten, wie bereits für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, auf das Auftreten von Hautläsionen hin überwacht werden.

Nichtkutane sekundäre/wiederkehrende Malignome

Aus In-vitro-Studien ist bei Exposition von NRAS mutierten BRAF-Wildtyp-Zellen gegenüber BRAF-Inhibitoren eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalweges bekannt. Dies kann bei Patienten unter Dabrafenib zu einem erhöhten Risiko nichtkutaner Malignome führen. Fälle von RAS-assoziierten Malignomen wurden unter BRAF Inhibitoren beobachtet. Die Patienten sind entsprechend den klinischen Gegebenheiten zu überwachen. Bei Patienten mit einer nicht kutanen malignen Erkrankung, die durch eine RAS-Mutation gekennzeichnet ist, sind vor Fortsetzung der Therapie mit Dabrafenib Nutzen und Risiken abzuwägen.

Vor Beginn der Behandlung sollte bei den Patienten eine Untersuchung des Kopf- und Halsbereichs durchgeführt werden mit visueller Begutachtung der Mundschleimhaut und Palpation der Lymphknoten als minimale Massnahme, sowie eine CT-Aufnahme des Thorax/des Abdomens. Während der Behandlung sollten die Patienten wie klinisch geboten überwacht werden, einschliesslich Untersuchungen des Kopf- und Halsbereichs alle 3 Monate und CT-Aufnahmen des Thorax/des Abdomens alle 6 Monate. Rektale Untersuchungen und (bei Frauen) des Beckens werden vor Beginn und am Ende der Behandlung empfohlen, oder wie klinisch indiziert. Das grosse Blutbild sollte wie klinisch indiziert bestimmt werden.

Der Patient sollte bis zu 6 Monate nach Beendigung der Dabrafenib-Therapie bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie regelmässig auf nichtkutane sekundäre/wiederkehrende Malignome kontrolliert werden.

Uveitis

Die Behandlung mit Dabrafenib wurde mit der Entwicklung von Uveitis (einschliesslich Iritis) assoziiert. Die Patienten sind unter der Behandlung routinemässig auf die Sehfunktion betreffende Anzeichen und Symptome (z.B. Sehstörungen, Photophobie und Augenschmerzen) zu überwachen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Pankreatitis

Eine Pankreatitis wurde bei <1% der mit Dabrafenib behandelten Studienteilnehmer beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. Unerklärlichen Bauchschmerzen sollte unverzüglich nachgegangen werden, unter anderem durch die Bestimmung von Serumamylase und -lipase. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabrafenib nach einer pankreatitischen Episode sind die Patienten engmaschig zu überwachen.

Fertilität

Daten zur Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. Am Tier wurden unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten sollten auf das potenzielle Risiko einer möglicherweise irreversiblen Beeinträchtigung der Spermatogenese hingewiesen werden.

Interaktionen

Dabrafenib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung starker Induktoren dieser Enzyme sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden, da dies die Wirksamkeit von Dabrafenib beeinträchtigen könnte.

Dabrafenib ist ein Induktor metabolisierender Enzyme und kann Transporter induzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für die Enzyme CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2B6 (z.B. orale Kontrazeptiva) bzw. die Substrate für Transporter sind, kann zu einem Wirksamkeitsverlust dieser Arzneimittel führen und ist daher, sofern keine entsprechenden Dosisanpassungen möglich sind, generell zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Dabrafenib mit Warfarin führt zu verminderter Warfarin Exposition. Die Einleitung oder Beendigung einer Behandlung mit Dabrafenib bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin, Acenocoumarol und Phenprocoumon erfordert Vorsicht sowie eventuell eine strengere Überwachung des INR-Werts (International Normalized Ratio).

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Dabrafenib

In den präklinischen in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Dabrafenib hauptsächlich über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert wird, während es sich bei Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib um CYP3A4-Substrate handelt. Die pharmakokinetischen Daten haben bei gleichzeitiger Verabreichung von Dabrafenib (wiederholte Dosen) mit Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) einen Anstieg der Dabrafenib Cmax um 33% und der AUC um 71%, sowie einen Anstieg der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 bzw. 68% ergeben. Bei Carboxy-Dabrafenib wurde eine Abnahme der AUC um 16% festgestellt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil (CYP2C8 Inhibitor) ergab sich in dieser Studie ein Anstieg der Dabrafenib AUC um 47%, aber ohne Anstieg der Cmax. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der Dabrafenib-Metaboliten ≤13%).

Starke Hemmer oder Induktoren des CYP2C8 oder des CYP3A4 führen daher wahrscheinlich zu einer Erhöhung bzw. Abnahme der Dabrafenib-Konzentrationen. Nach Möglichkeit sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dabrafenib alternative Wirkstoffe zum Einsatz kommen. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit starken Hemmern (z.B. Ketoconazol, Nefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) von CYP2C8 oder CYP3A4 ist Vorsicht geboten.

Dabrafenib ist in vitro ein Substrat des humanen Pgp und des murinen BCRP 1. Diese Transportmoleküle haben jedoch minimale Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit und die Elimination von Dabrafenib; aus diesem Grund ist das Risiko einer klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkung mit Pgp- oder BCRP-Hemmern gering.

Wirkung von Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen verändern

Arzneimittel, welche den pH-Wert im Magen beeinflussen (z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und damit die Bioverfügbarkeit reduzieren. Es wurden jedoch keine entsprechenden spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die Auswirkung auf die Wirksamkeit von Dabrafenib ist nicht bekannt.

Wirkung von Dabrafenib auf andere Arzneimittel

Dabrafenib führte bei humanen Hepatozyten zu einem dosisabhängigen Konzentrationsanstieg der CYP2B6- und CYP3A4-mRNA bis zum 32-Fachen der Kontrollen und erwies sich in vivo als CYP3A4- und CYP2C9-Induktor. In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern waren bei Verabreichung mit einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam unter regelmässiger Einnahme von Dabrafenib die AUC und die Cmax von Midazolam um 74% und um 61% herabgesetzt gegenüber einer Einzeldosis Midazolam ohne Dabrafenib. In einer weiteren Studie mit 14 Teilnehmern war bei wiederholter Verabreichung von Dabrafenib die AUC nach Einzeldosen von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) und R-Warfarin (CYP3A4/CYP1A2 Substrat) um 37% bzw. 33% vermindert, wobei es zu einem minimalen Anstieg der Cmax um (18% bzw. 19%) kam. Dabrafenib kann auch andere Enzyme, unter anderem CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19, UDP Glucuronosyltransferase (UGT) und Transporter (z.B. P-Glycoprotein, P-gp) induzieren.

Die gleichzeitige Verabreichung von Dabrafenib mit Arzneimitteln, die durch die Induktion dieser Enzyme unter Dabrafenib beeinflusst werden, z.B. hormonale Kontrazeptiva (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»), Antikoagulantien (z.B. Acenocoumarol, Warfarin, Rivaroxaban), Kortikosteroide (z.B. Dexamethason), antiretrovirale Substanzen (z.B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir), durch CYP3A4 metabolisierte Statine (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) kann zu verminderten Konzentrationen und einem Wirksamkeitsverlust führen. Nach Möglichkeit ist eine Substitution dieser Arzneimittel in Betracht zu ziehen. Der Effekt von Dabrafenib auf die Exposition von Phenprocoumon und Acenocoumarol ist bisher nicht untersucht worden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unumgänglich ist, sind die betroffenen Patienten auf einen etwaigen Wirksamkeitsverlust hin zu überwachen.

Dabrafenib ist ein in vitro Hemmer des humanen organischen Anionen-Transporterpolypeptids (OATP) 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3; eine klinische Relevanz dieser Eigenschaft kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit OATB1B1- bzw. OATP1B3-Substraten, z.B. Statinen.

Obwohl Dabrafenib und seine Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib, Carboxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib sich in vitro als Inhibitoren des humanen organischen Anionen-Transporterpolypeptids (OATP) 1B1 (OATP1B1), des OATP1B3, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des OAT3 erwiesen haben, ist das Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung bei klinischer Exposition minimal. Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib haben sich ausserdem als moderate Hemmer des humanen Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) erwiesen; bei klinischer Exposition ist das Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung jedoch minimal.

Weder für Dabrafenib noch für seine 3 Metaboliten konnte in vitro eine Hemmwirkung auf das P-Glycoprotein (Pgp) nachgewiesen werden. Wechselwirkungen sind mit vielen Arzneimitteln zu erwarten, die über Verstoffwechselung oder mittels aktiven Transports eliminiert werden. Falls deren therapeutische Wirkung von grosser Bedeutung für den Patienten ist und Dosisanpassungen nicht einfach auf Basis der Überwachung der Wirksamkeit oder von Plasmakonzentrationen durchgeführt werden können, sind diese Arzneimittel nur mit Vorsicht anzuwenden. Es wird vermutet, dass das Risiko für eine Leberschädigung nach Gabe von Paracetamol möglicherweise bei Patienten höher ist, die gleichzeitig mit Enzyminduktoren behandelt werden.

Die Zahl der von möglichen Wechselwirkungen betroffenen Arzneimittel wird als sehr hoch eingeschätzt, obwohl die Grössenordnung der Wechselwirkungen variieren kann. Gruppen von möglicherweise betroffenen Arzneimitteln beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:

  • Analgetika (z.B. Fentanyl, Methadon)
  • Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Doxycyclin)
  • Antineoplastische Arzneimittel (z.B.Cabazitaxel)
  • Antikoagulanzien (z.B. Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin)
  • Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure)
  • Antipsychotika (z.B. Haloperidol)
  • Kalziumkanalblocker (z.B. Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)
  • Herzglykoside (z.B. Digoxin)
  • Kortikosteroide (z.B. Dexamethason, Methylprednisolon)
  • Antivirale Mittel gegen HIV (z.B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Delavirdin, Efavirenz, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)
  • Hormonelle Kontrazeptiva
  • Hypnotika (z.B. Diazepam, Midazolam, Zolpidem)
  • Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)
  • Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (z.B. Atorvastatin, Simvastatin)

Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden. Bei Kombination mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen wie Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida ist nicht untersucht worden. Die Kombination mit solchen Arzneimitteln könnte aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Dabrafenib die Absorption von Dabrafenib beeinträchtigen und ist deshalb zu vermeiden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dabrafenib in der Schwangerschaft vor. In tierexperimentellen Studien mit Dabrafenib wurde eine Reproduktionstoxizität, sowie embryofötale Entwicklungsstörungen einschliesslich teratogenen Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Daher sollte Dabrafenib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Vor dem Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Wochen nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Dabrafenib kann die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva herabsetzen; daher sollte eine alternative Methode der Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe « Interaktionen»).

Wird Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.

Stillzeit

Zur Ausscheidung von Dabrafenib in die Muttermilch ist nichts bekannt. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei stillenden Müttern sollte Dabrafenib nicht angewendet werden. Unter Abwägung der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Dabrafenib beendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Dabrafenib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie von Dabrafenib dürfte es zu keiner ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten kommen. Ob ein Patient in der Lage ist, Aufgaben zu bewältigen, die Urteilsvermögen und uneingeschränkte motorische bzw. kognitive Leistungsfähigkeit erfordern, sollte unter Berücksichtigung des klinischen Status des Patienten und des Nebenwirkungsprofils von Dabrafenib beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30% der Patienten erhielten eine Dabrafenibtherapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Dabrafenib beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15%) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel-/Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.

Nachstehend sind die bei Melanompatienten gemeldeten UAWs gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100

Selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000

Sehr selten: <1/10'000

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr häufig: Papilloma (24%), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11%).

Häufig: Seborrhoische Keratose, Akrochordon (Stielwarzen).

Gelegentlich: Neues Primärmelanom.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Pannikulitis.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Nasopharyngitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (14%).

Häufig: Hypophosphatämie, Hyperglykämie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%).

Augenleiden

Gelegentlich: Uveitis.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten (13%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (25%), Erbrechen (18%), Durchfall (16%), Verstopfung (10%).

Gelegentlich: Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperkeratose (32%), Haarausfall (23%), Hautausschlag (20%), Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (14%).

Häufig: Hauttrockenheit, Aktinische Keratose, Hautläsion, Erythem, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (29%), Myalgie (15%), Gliederschmerzen (16%).

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz.

Selten: Tubulointerstitielle Nephritis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Pyrexie (30%), Abgeschlagenheit (26%), Schüttelfrost (13%), Asthenie (11%).

Häufig: Grippeähnliche Beschwerden.

Untersuchungen

Häufig: Abnahme der LVEF, QT-Intervallverlängerung.

Zusammenfassende Bezeichnungen

a Papillom, Hautpapillom

b Kutanes Plattenepithelkarzinom: SCC, SCC der Haut, In-situ-SCC (Morbus Bowen) und Keratoakanthom

Pyrexie

Über Fieber wurde in klinischen Studien berichtet. Bei 1% der Patienten in klinischen Studien wurden ernsthafte nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse als Fieber identifiziert, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Nierenfunktionsausgangswerten. Das Auftreten dieser ernsthaften, nicht-infektiösen fiebrigen Ereignisse erfolgte typischerweise innerhalb des ersten Therapiemonats. Patienten mit ernsthaften nichtinfektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduktion mit unterstützender Behandlung an.

Kutanes Plattenepithelkarzinom

Kutane Plattenepithelkarzinome (einschliesslich jener, die als Keratoakanthom- oder gemischte Keratoakanthom-Subtypen klassifiziert wurden) traten bei 9% der Patienten unter der Behandlung mit Dabrafenib auf. Ungefähr 70% dieser Ereignisse traten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auf mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen. Sechsundneunzig Prozent der Patienten, die ein cuSCC entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen.

Neue primäre Melanoma

In klinischen Studien mit Dabrafenib wurde über neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch Exzision behandelt, eine Dosisanpassung von Dabrafenib war nicht erforderlich.

Nicht-kutane maligne Erkrankungen

Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die BRAF Inhibitoren exponiert waren, kann zu einen erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen, einschliesslich solchen mit RAS-Mutationen führen. In klinischen Studien wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignitäten unter Dabrafenib berichtet, wenn in Kombination mit Trametinib (MEK Inhibitor) verabreicht. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwacht werden.

QT-Verlängerung

Ein Fall einer QTc-Verlängerung auf >500 ms wurde in der kombinierten Sicherheitspopulation beobachtet, und nur bei 3% der Patienten wurden im ungünstigsten Fall Verlängerungen der QTc-Zeit von >60 ms beobachtet.

Verringerung der LVEF

Über eine Verringerung der LVEF, die in den meisten Fällen asymptomatisch und reversibel war, wurde bei 1% der Patienten berichtet. Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Dabrafenib eingeschlossen.

Arthralgien

In klinischen Studien mit Dabrafenib wurde sehr häufig (25%) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (<1%) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Hypophosphatämie

In klinischen Studien mit Dabrafenib wurde häufig über Hypophosphatämie (7%) berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle (4%) waren vom Schweregrad 3.

Pankreatitis

Über Pankreatitis wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Dabrafenib berichtet. Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Dabrafenib-Behandlung sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.

Nierenversagen

Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritis waren selten, jedoch wurde Dabrafenib nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin >1.5× des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten.

Post Marketing Daten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Pannikulitis.

Überdosierung

Die Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung von Dabrafenib sind derzeit sehr eingeschränkt. Die maximal verabreichte Dosis von Dabrafenib während klinischen Studien war 600 mg (300 mg zweimal täglich).

Für den Fall einer Überdosierung von Dabrafenib ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Weiteres Patientenmanagement soll gemäss der klinischen Indikation oder gegebenenfalls unter Einbeziehung des nationalen toxikologischen Informationszentrums erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE23

Wirkungsmechanismus

Dabrafenib ist ein potenter, selektiver, ATP-kompetitiver Hemmer der RAF-Kinasen mit IC50-Werten von 0.65, 0.5 bzw. 1.84 nM für die Enzyme BRAF V600E, BRAF V600K und BRAF V600D. Onkogene BRAF-Mutationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung der RAS/RAF/MEK/ERK-Signaltransduktionskette und zur Stimulierung des Tumorzellwachstums. BRAF-Mutationen werden bei bestimmten Krebsarten sehr häufig festgestellt, unter anderem bei ungefähr 50% aller Melanome. Die am häufigsten beobachtete BRAF-Mutation V600E macht ca. 90% aller bei Melanompatienten beobachteten BRAF-Mutationen aus. Ausserdem kommen eine Reihe seltener Substitutionen vor, z.B. die Mutation V600K, V600D, V600G, V600M und V600R.

Dabrafenib hemmt ausserdem Wildtyp-BRAF- und -CRAF-Enzyme mit IC50-Werten von 3.2 bzw. 5.0 nM. Dabrafenib hemmt das Wachstum BRAF-V600-Mutation-positiver Melanomzellen in vitro und in vivo.

Für Dabrafenib ist bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien die Suppression eines pharmakodynamischen Downstream-Biomarkers (phosphoryliertes ERK) in vitro und in Tiermodellen belegt.

Bei Teilnehmern mit BRAF-V600-Mutation-positivem Melanom führte die Verabreichung von Dabrafenib gegenüber dem Wert vor der Behandlung zu einer Hemmung der phosphorylierten Tumor-ERK.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Dabrafenib bei der Behandlung erwachsener Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom wurde in 3 Studien (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] und BRF113710 [BREAK-2]) an Patienten mit BRAF-V600E- und/oder BRAF-V600K-Mutation untersucht. Die pivotale Studie BREAK-3 wurde ausschliesslich bei Patienten mit V600E-Mutation durchgeführt. In diese Studien waren insgesamt 402 Patienten mit BRAF-V600E-Mutation und 49 Patienten mit BRAF-V600K-Mutation eingeschlossen. Bei Vorliegen einer V600K-Mutation ist nach den Ergebnissen der Phase 2 Studien die Wirksamkeit geringer als bei V600E-Mutation-positiven Tumoren.

Die Wirksamkeit von Dabrafenib bei mit einem Proteinkinasehemmer vorbehandelten Patienten ist nicht untersucht.

Nicht vorbehandelte Patienten (Ergebnisse der Phase-III-Studie BREAK-3)

Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (BREAK 3) zum Vergleich von Dabrafenib mit Dacarbazin (DTIC) an behandlungsnaiven Patienten mit BRAF-V600E-Mutation-positivem, fortgeschrittenem (nicht resezierbar, Stadium III) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom untersucht.

Primäres Studienziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Dabrafenib im Vergleich zu DTIC in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Die Patienten im DTIC-Arm konnten nach der ersten unabhängigen radiographischen Bestätigung einer Progression Dabrafenib erhalten. Die Behandlungsgruppen zeigten in Bezug auf die Ausgangsmerkmale eine ausgeglichene Zusammensetzung. Sechzig Prozent der Patienten waren männlich, 99.6% vom kaukasischen Typ; das Alter lag im Median bei 52 Jahren, wobei 21% der Patienten ≥65 Jahre alt waren; 98.4% hatten einen ECOG-Status von 0 oder 1, und bei 97% der Patienten lag eine metastasierte Erkrankung vor.

Bei der im Voraus festgelegten Analyse der Daten, welche bis zum 19. Dezember 2011 erhoben wurden, ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS (HR = 0.30; 95% Cl 0.18, 0.51; p <0.0001). Die Wirksamkeitsergebnisse einer post-hoc Analyse mit zusätzlichen 6 Monaten Nachfolgeuntersuchungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Das Gesamtüberleben (OS) aus einer weiteren post-hoc Analyse basierend auf einer Datenerhebung vom 18. Dezember 2012 ist in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3: Wirksamkeit von nicht vorbehandelten Patienten gemäss Prüfärzten (BREAK-3-Studie, 25. Juni 2012)

Intention-to-treat-Population

DabrafenibN = 187

DTICN = 63

Progressionsfreies Überleben (gemäss Prüfärzten)

Median (Monate) (95%-KI)

6.9 (5.2; 9.0)

2.7 (1.5; 3.2)

HR (95%-KI)

0.37 (0.24; 0.58)P <0.0001

Gesamtansprechratea

% (95%-KI)b

59 (51.4;66.0)

24 (21.4; 36.2)

P <0.0001

Dauer des Ansprechens

N = 110

N = 15

Median (Monate) (95%-KI)

8.0 (6.6; 11.5)

7.6 (5.0; 9.7)

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio

a Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen.

b Gesichertes Ansprechen.

Bei der Datenerhebung vom 25. Juni 2012 wechselten 35 von 63 Teilnehmer (55.6%), die per Randomisierung DTIC erhalten hatten, zur Gruppe mit Dabrafenib über. Das mediane PFS nach dem Behandlungsgruppenwechsel betrug 4.4 Monate.

Tabelle 4: Überlebensdaten aus der post-hoc Analyse (18. Dezember 2012)

Behandlung

Anzahl Todesfälle (%)

12-monatige Gesamtüberlebens-Rate

Hazard Ratio(95% CI)

DTIC

28 (44%)

63%

0.76 (0.48, 1.21)a

Dabrafenib

78 (42%)

70%

a Patienten waren nicht zensiert zur Zeit des Behandlungsgruppenwechsels

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve des Gesamtüberlebens (BREAK-3) (18. Dezember 2012)

24795.png

Patienten mit Hirnmetastasen (Ergebnisse der Phase II Studie BREAK-MB)

BREAK-MB war eine multizentrische, offene Zwei-Kohorten-Studie der Phase II und dazu konzipiert, das intrakranielle Ansprechen auf Dabrafenib bei Studienteilnehmern mit histologisch bestätigtem (Stadium IV) Melanom mit Hirnmetastasen und der BRAF (V600E oder V600K)-Mutation zu beurteilen. Die Studienteilnehmer wurden entweder in die Kohorte A (Studienteilnehmer ohne vorangegangene Lokaltherapie der Hirnmetastasen) oder in die Kohorte B (Studienteilnehmer mit vorangegangener Lokaltherapie der Hirnmetastasen) eingeschlossen.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das intrakranielle Gesamt-Ansprechen (Overall Intracranial Response Rate, OIRR) nach Einschätzung der Prüfärzte in der Population mit der V600E-Mutation. Das bestätigte OIRR sowie andere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastase (BREAK-MB Studie)

Gesamtpopulation aller behandelten Studienteilnehmer

BRAF V600E (Primär)

BRAF V600K

Kohorte AN = 74

Kohorte BN = 65

Kohorte AN = 15

Kohorte BN = 18

Intrakranielle Gesamtansprechrate, % (95% KI)a

39% (28.0, 51.2)P <0.001b

31% (19.9, 43.4)P <0.001b

7% (0.2, 31.9)

22% (6.4, 47.6)

Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Median, Monate (95% KI)

N = 294.6 (2.8, NR)

N = 206.5 (4.6, 6.5)

N = 12.9 (NR, NR)

N = 43.8 (NR, NR)

Gesamtansprechrate, % (95% KI)a

38% (26.8, 49.9)

31% (19.9, 43.4)

0 (0, 21.8)

28% (9.7, 53.5)

Dauer des Ansprechens, Median, Monate (95% KI)

N = 285.1 (3.7, NR)

N = 204.6 (4.6, 6.5)

NA

N = 53.1 (2.8, NR)

Progressionsfreies Überleben, Median, Monate (95% KI)

3.7 (3.6, 5.0)

3.8 (3.6, 5.5)

1.9 (0.7, 3.7)

3.6 (1.8, 5.2)

Gesamtüberleben, Median, Monate (95% KI)

Median, Monate

7.6 (5.9, NR)

7.2 (5.9, NR)

3.7 (1.6, 5.2)

5.0 (3.5, NR)

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; NR: nicht erreicht; NA: nicht anwendbar

a Bestätigtes Ansprechen.

b Diese Studie wurde konzipiert, um bei Studienteilnehmern mit der BRAF-V600E-Mutation die Null-Hypothese einer OIRR ≤10% (basierend auf historischen Ergebnissen) entweder zu unterstützen oder zugunsten der Alternativ-Hypothese einer OIRR ≥30% abzulehnen

Patienten ohne vorangegangene Therapie oder nach Versagen mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie (Ergebnisse der Phase II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) war eine multizentrische einarmige Studie, in der 92 Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom (Stadium IV) und bestätigter BRAF-V600E- oder V600K-Mutation eingeschlossen wurden.

Die bestätigte Ansprechrate nach Einschätzung der Prüfärzte bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600E-Mutation (n = 76) betrug 59% (95% KI: 48.2; 70.3) und die mediane Dauer des Ansprechens 5.2 Monate (95% KI: 3.9; nicht abschätzbar), basierend auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6.5 Monaten seit Beginn der Behandlung. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600K Mutation (n = 16) betrug die Ansprechrate 13% (2 Patienten von 16) (95% KI: 0.0; 28.7) mit einer medianen Ansprechdauer von 5.3 Monaten (95% KI: 3.7; 6.8).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde an Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem metastasiertem Melanom nach einer Einzeldosis sowie nach wiederholter Verabreichung von 150 mg zweimal täglich in ca. 12-stündigen Abständen bestimmt.

Absorption

Dabrafenib wird oral mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration von 2 Stunden nach der Verabreichung resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oralem Dabrafenib beträgt 95% (90%-KI: 81; 110%). Die Dabrafenib-Exposition (Cmax und AUC) nahm nach Verabreichung einer Einzeldosis zwischen 12 und 300 mg dosisabhängig zu; nach wiederholter zweimaliger täglicher Verabreichung war der Anstieg dagegen unterproportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung wurde eine Abnahme der Exposition beobachtet, vermutlich aufgrund der Eigeninduktion des Metabolismus. Das mittlere Akkumulationsverhältnis für die AUC betrug 0.73 für Tag 18/Tag 1. Nach Verabreichung von 150 mg zweimal täglich betrugen Cmax, AUC(0-τ) und die Konzentration vor Verabreichung (Cτ) im geometrischen Mittel 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml bzw. 26 ng/ml.

Die Verabreichung von Dabrafenib mit Speisen reduzierte die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC nahmen um 51% bzw. 31% ab) und verzögerte die Resorption der Dabrafenib Kapseln im Vergleich zur Nüchternverabreichung.

Distribution

Dabrafenib bindet zu 99.7% an humane Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt nach intravenöser Verabreichung 46 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Dabrafenib wird in erster Linie durch CYP2C8 und CYP3A4 vermittelt; das so entstandene Hydroxy-Dabrafenib wird über das CYP3A4 weiter zu Carboxy-Dabrafenib oxidiert. Carboxy-Dabrafenib kann in einem nichtenzymatischen Prozess zu Desmethyl-Dabrafenib decarboxyliert werden. Carboxy-Dabrafenib wird über Galle und Urin ausgeschieden. Desmethyl-Dabrafenib kann auch im Darm gebildet und rückresorbiert werden. Desmethyl-Dabrafenib wird durch das CYP3A4 zu oxidierenden Metaboliten abgebaut. Die terminale Halbwertszeit von Hydroxy-Dabrafenib entspricht mit 10 h derjenigen der Muttersubstanz, während die Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten längere Halbwertszeiten aufweisen (21–22 Stunden). Das mittlere AUC-Verhältnis zwischen Metaboliten und Muttersubstanz nach wiederholter Verabreichung betrug für Hydroxy-Dabrafenib 0.9, für Carboxy-Dabrafenib 11 und für Desmethyl-Dabrafenib 0.7. Auf Grundlage der Exposition, der relativen Wirkstärke und der pharmakokinetischen Eigenschaften tragen sowohl Hydroxy- als auch Desmethyl-Dabrafenib vermutlich zur klinischen Aktivität von Dabrafenib bei, wohingegen Carboxy-Dabrafenib hinsichtlich seiner Aktivität wahrscheinlich keine Relevanz besitzt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit nach einer intravenösen Mikrodosis beträgt 2.6 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von Dabrafenib nach oraler Verabreichung beträgt aufgrund einer verzögerten terminalen Phase 8 Stunden. Die Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt 12 l/h.

Die Ausscheidung mit den Fäzes ist der wichtigste Eliminationsweg nach oraler Verabreichung; 71% einer radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes wiedergefunden, lediglich 23% der radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion:

Die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde bei 65 in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung (auf Grundlage der Klassifizierung des National Cancer Institutes [NCI-Klassifizierung]) anhand einer Populationsanalyse bestimmt. Die orale Clearance von Dabrafenib unterschied sich bei diesen Patienten nicht signifikant von den lebergesunden Teilnehmern (4% Unterschied). Eine leichte Leberfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Dabrafenib-Metaboliten. Bei der Verabreichung von Dabrafenib an Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde in den klinischen Studien an 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 60–89 ml/min/1.73 m2) sowie an 30 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 30–59 ml/min/1.73 m2) anhand einer Populationsanalyse untersucht. Der Einfluss einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die orale Clearance von Dabrafenib war gering (<6% in beiden Kategorien) und nicht von klinischer Relevanz. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib. Zu Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten:

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Ein Lebensalter von über 75 Jahren war ein signifikanter Prädiktor hinsichtlich der Plasmakonzentrationen von Carboxy- und Desmethyl-Dabrafenib, wobei Teilnehmer im Alter von 75 Jahren und darüber eine um 40% höhere Exposition aufwiesen als Teilnehmer unter 75 Jahren.

Körpergewicht und Geschlecht:

Im Rahmen der populationspharmakokinetischen Analyse wurde ein Einfluss von Geschlecht und Körpergewicht auf die orale Clearance von Dabrafenib festgestellt; das Gewicht hatte ausserdem einen Einfluss auf das Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung und die Verteilungsclearance. Diese pharmakokinetischen Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant eingestuft.

Ethnische Abstammung:

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um den möglichen Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib zu beurteilen.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Bei der Ratte und beim Hund wurde in Einzeldosenstudien ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet; Auffälligkeiten an der EKG-Kurve bzw. Arrhythmien oder Auswirkungen auf den arteriellen Blutdruck oder die Körpertemperatur konnten allerdings nicht festgestellt werden. Dabrafenib bewirkte eine leichte Hemmung der Repolarisation über hERG-Kanäle in vitro (IC25 von 11.7 μM; 6.1 μg/ml), wobei jedoch seine 3 wichtigsten Metaboliten nicht zu einer hERG-Kanal-Hemmung (IC50 >30 μM; 15.6 μg/ml) führten. In einem Perfusionsassay an linksventrikulären Myokardabschnitten von Kaninchen (Wedge-Assay) wurde eine Verkürzung des QT-Intervalls (30% bei 30 μM) ohne Änderungen von QRS-Intervall oder torsadogenem Potential beobachtet. In Studien mit Einzel- und wiederholten Dosen an Hunden wurde kein Einfluss auf das QTc-Intervall beobachtet (Dauer bis 13 Wochen; ≥9-Faches der humanen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC).

Allgemeine Toxizität

Beim Hund wurden bei Dosen, die, bezogen auf die AUC, dem ≥2-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen, kardiovaskuläre Wirkungen beobachtet, unter anderem degenerative, nekröse und/oder hämorrhagische Veränderungen der Koronararterien, Atrioventrikularklappenhypertrophie/-hämorrhagie und atriale fibrovaskuläre Proliferation. Bei Mäusen wurden in verschiedenen Gewebearten Herde arterieller/perivaskulärer Entzündungsgeschehen beobachtet und bei Ratten wurden gehäuft eine Degeneration der Leberarterie sowie eine spontane Kardiomyozytendegeneration mit entzündlichen Veränderungen (spontane Kardiomyopathie) beobachtet (bei Dosen, die bei Ratten dem ≥0.5-fachen resp. bei Mäusen dem 0.6-fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen).

Bei Mäusen wurden Auswirkungen auf die Leber, einschliesslich hepatozelluläre Nekrose und Entzündung, beobachtet (≥0.6-fache klinische Exposition).

Bei mehreren Hunden trat bei Dosen ≥20 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem ≥9-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) eine bronchoalveoläre Entzündung der Lungen auf, die mit flacher Atmung und/oder Dyspnoe einherging.

Epitheliale Läsionen, die in erster Linie durch epitheliale Hyperplasie, Degeneration und/oder Hyperkeratose gekennzeichnet waren, wurden in der Haut von Ratten und Hunden sowie im nichtglandulären Vormagen von Ratten beobachtet (≥0.7-Faches der humanen klinischen Exposition bei der Ratte; 1.5-Faches der humanen klinischen Exposition beim Hund, jeweils bezogen auf die AUC).

Reversible hämatologische Wirkungen wurden bei Hunden und Ratten unter Dabrafenib beobachtet. In Studien von bis zu 13-wöchiger Dauer wurde bei Hunden und Ratten eine Abnahme der Retikulozytenzahl und/oder des Volumens der zirkulierenden Erythrozyten festgestellt (bei Dosen, die dem ≥10-Fachen bzw. dem 1.4-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen).

In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen), testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) und vorzeitige Vaginalöffnung (ohne assoziierte Auswirkungen auf das Ovariengewicht oder morphologische Veränderungen im weiblichen Reproduktionsgewebe) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC)

Dabrafenib erwies sich in vitro in einem 3T3 NRU (Neutral Red Uptake)-Test mit einer Fibroblastenzelllinie der Maus als phototoxisch, sowie in vivo in einer Phototoxizitätsstudie mit haarlosen Mäusen bei oral verabreichten Dosierungen ≥100 mg/kg (>44-Fache der klinischen Exposition basierend auf Cmax). Obgleich sich Dabrafenib in nicht klinischen Studien als phototoxisch erwies, besteht anhand der klinischen Daten zur Sicherheit für Patienten, die Dabrafenib einnehmen, ein geringes Risiko für Phototoxizität.

Mutagenität/Karzinogenität

Dabrafenib hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Karzinogenitätsstudien mit Dabrafenib wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In kombinierten Studien zur weiblichen Fertilität sowie zur frühen embryonalen und embryofetalen Entwicklung an Ratten war die Zahl der Corpora lutea in den Ovarien trächtiger Weibchen bei 300 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ungefähr der dreifachen klinischen Exposition beim Menschen) verringert, Auswirkungen auf den Zyklus, das Paarungsverhalten oder die Fertilität konnten jedoch nicht festgestellt werden. Entwicklungstoxische Erscheinungen, z.B. Embryonensterblichkeit und Ventrikelseptumdefekte, wurden bei Dosen von 300 mg/kg/Tag, verzögerte Skelettentwicklung und reduziertes Fetalgewicht ab Dosen von 20 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem ≥0,5-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) beobachtet.

Studien zur männlichen Fertilität unter Dabrafenib wurden nicht durchgeführt. In Studien mit wiederholter Verabreichung wurde bei der Ratte und beim Hund allerdings eine Hodendegeneration/-atrophie beobachtet (bei Dosen, die, bezogen auf die AUC, dem ≥0,2-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen). Die testikulären Veränderungen bei der Ratte und beim Hund waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase noch vorhanden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Die Hartkapseln sollen nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

62781 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

März 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.