Azactam Trockensub 2 G Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aztreonamum.

Hilfsstoffe: Argininum (1,56 g/2,0 g); Excipiens pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionsflasche mit 2,0 g Aztreonam.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei Kindern und Erwachsenen ist Azactam angezeigt zur Behandlung folgender Infektionen, bei denen empfindliche gramnegative aerobe Keime nachgewiesen oder vermutet werden:

Infektionen der Harnwege einschliesslich Pyelonephritis und Zystitis (Erstinfektion oder rezidivierend) und asymptomatische Bakteriurie.

Infektionen der unteren Atemwege, insbesondere Pneumonie und Bronchitis.

Bakteriämie/Septikämie.

Infektionen der Knochen, Gelenke, Weichteile sowie der Haut einschliesslich postoperativer Wundinfektionen und Ulzera, Verbrennungen.

Intraabdominelle Infektionen einschliesslich Peritonitis.

Infektionen in der Gynäkologie/Geburtshilfe einschliesslich entzündlicher Erkrankungen des kleinen Beckens und Endometritis.

Gonorrhoe (akute unkomplizierte Infektionen im Urogenital- und Anorektalbereich infolge Betalactamase produzierender oder nicht-produzierender Stämme von N. gonorrhoeae).

Bei Infektionen, bei denen grampositive oder anaerobe Keime nachgewiesen oder vermutet werden, muss Azactam zusammen mit einem entsprechenden Antibiotikum angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Azactam Trockensubstanz steril kann mit Wasser für Injektionszwecke oder physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert werden. Azactam eignet sich für die intravenöse Injektion und Infusion und für die intramuskuläre Injektion.

Für Anweisungen bezüglich der Zubereitung von Azactam 2 g Pulver: siehe unter «Hinweise für die Anwendung» im Kapitel «Sonstige Hinweise».

Erwachsene

Azactam kann nach der Rekonstitution intravenös und intramuskulär injiziert werden.

Die Dosierung und die Art der Verabreichung richtet sich nach der Empfindlichkeit des Erregers, dem Schweregrad der Infektion und dem Zustand des Patienten.

Art der Infektion           Dosis        Dosierungs-
                            von          intervalle 
                            Azactam (g)  (Stunden)  
Harnwegsinfektionen         0,5–1,0      8 oder 12  
Mittelschwere systemische   1,0 oder     8 oder 12  
Infektionen                 2,0                     
Schwere systemische         2,0          6 oder 8   
oder lebensbedrohliche                              
Infektionen                                         

Eine maximale Tagesdosis von 8,0 g Azactam sollte nicht überschritten werden.

Bei älteren Patienten ist an die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu denken (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei einer Einzelgabe von über 1,0 g bei einer Septikämie, einem lokalisierten Parenchym-Abszess, Peritonitis oder anderen schweren systemischen oder lebensbedrohlichen Infektionen, soll Azactam intravenös verabreicht werden. Bei systemischen Infektionen, hervorgerufen durch Pseudomonas aeruginosa, wird wegen des oft schweren Verlaufs eine Initialdosis von 2,0 g alle 6 oder 8 Stunden empfohlen. Bei akuter unkomplizierter Gonorrhö und akuter unkomplizierter Zystitis ist eine Einmalgabe von 1,0 g intramuskulär wirksam.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie

Für Säuglinge im Alter von über einer Woche und bei Kleinkindern bis zu 2 Jahren: 30 mg/kg Körpergewicht Azactam i.v. alle 6–8 Stunden.

Für Kinder ab 2 Jahren bis zu 12 Jahren mit schweren Infektionen werden 50 mg/kg Azactam i.v. alle 6–8 Stunden empfohlen.

Bei Infektionen, hervorgerufen durch Pseudomonas aeruginosa, wird für alle Patienten eine Dosierung von 50 mg/kg alle 6 bis 8 Stunden empfohlen.

Für Neugeborene unter einer Woche Lebensalter liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor. Die Anwendung von Azactam muss deshalb sorgfältig abgewogen werden.

Die maximale Tagesdosis für Kinder sollte die maximale empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit vorübergehender oder ständiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion können die Serumspiegel von Aztreonam erhöht sein.

Da Aztreonam hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird, wird empfohlen, bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min die Initialdosis von 1,0 g oder 2,0 g zu applizieren und diese nachher zu halbieren. Liegt die Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min, dann soll initial die übliche Dosis von 0,5 g, 1,0 g oder 2,0 g appliziert werden. Die Erhaltungsdosis beträgt ¼ der üblichen Dosis und wird in 6-, 8- oder 12-stündlichen Intervallen gegeben.

Werden Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz hämodialysiert, soll zusätzlich zur Erhaltungsdosis nach jeder Hämodialyse 1⁄8 der Initialdosis verabreicht werden.

Sind jedoch nur die Werte des Serum-Kreatinins des Patienten verfügbar, dann kann folgende Formel zur Errechnung der ungefähren Kreatinin-Clearance verwendet werden:

Männer: Gewicht (kg) × (140 – Lebensalter in Jahren) : 72 × Serum-Kreatinin (mg/100 ml).

Frauen: 0,85 × obiger Wert.

Leberinsuffizienz

Die Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind limitiert. Es wird empfohlen, bei Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose in Langzeitbehandlung die Dosis um 20–25% zu reduzieren; dies insbesondere, wenn gleichzeitig die Nierenfunktion beeinträchtigt ist. Dosisänderungen bei Patienten mit stabiler Gallenblasen-Zirrhose oder anderen chronischen Lebererkrankungen sind nicht nötig, ausser bei gleichzeitiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Dosislimitierender Faktor bei älteren Patienten ist der Nierenzustand. Die Dosis sollte aufgrund der Kreatinin-Clearance festgelegt werden (siehe unter «Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz»).

Schwere Infektionen

Bei Patienten mit schweren Infektionen sollen gleichzeitig zu Beginn der Behandlung neben Azactam noch andere Antibiotika appliziert werden, um über ein breites antimikrobielles Spektrum zu verfügen. Nach Vorliegen des bakteriologischen Befundes, Kenntnis der Erreger und deren Empfindlichkeit, soll die geeignete Antibiotika-Therapie fortgeführt werden.

Azactam kann zur empirischen Therapie gleichzeitig mit anderen Antibiotika wie z.B. Erythromycin, Metronidazol, Penicillinen, Vancomycin, Clindamycinphosphat und Aminoglykosiden eingesetzt werden.

Bei Patienten mit schweren Pseudomonas-Infektionen kann sich die Kombination von Azactam mit Aminoglykosiden wegen der synergistischen Wirkung als nützlich erweisen. Diese Kombination erwies sich in vitro gegen viele Stämme von Enterobacterien und anderen gramnegativen aeroben Bazillen ebenfalls als synergistisch.

Da Aminoglykoside potentiell nephrotoxisch und ototoxisch sind, muss nach Vorschrift des Herstellers dieser Präparate die Nierenfunktion kontrolliert werden, insbesondere, wenn hohe Aminoglykosiddosen verabreicht werden oder die Behandlung länger dauert.

Therapiedauer

Abhängig vom Schweregrad der Infektion beträgt die Therapiedauer im Allgemeinen 5 bis 14 Tage. In Ausnahmefällen kann auch bis zur Elimination der Krankheitserreger bzw. bis zur Rückbildung der Symptome über längere Zeit mit Azactam weiterbehandelt werden. Sollte sich keine Besserung der Erkrankung abzeichnen, dann sollte die Aztreonam-Empfindlichkeit der Erreger überprüft werden.

Kontraindikationen

Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Az­treonam oder andere Bestandteile des Arzneimittels.

Bei allergischen Reaktionen gegenüber Aztreonam soll das Präparat abgesetzt werden. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern die entsprechenden Notfallmassnahmen einschliesslich der Gabe von Adrenalin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die bisherigen Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mit einer bekannten Penicillinallergie keine Überempfindlichkeit gegenüber Azactam zeigen. Bis umfangreichere klinische Erfahrungen vorliegen, sollten Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (Anaphylaxie und/oder Urtikaria) gegen Penicilline oder Cephalosporine aufgetreten ist, mit Azactam unter Berücksichtigung von Nutzen und Risiko behandelt werden. Generell gilt Vorsicht bei Patienten mit Allergieneigung, insbesondere gegenüber Arzneimitteln. Bei einer allergischen Reaktion gegenüber Azactam soll das Präparat abgesetzt werden. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern die entsprechenden Notfallmassnahmen, einschliesslich der Gabe von Adrenalin.

Bei Vorliegen einer Leber- oder Nierenerkrankung soll – bis weitere Erfahrungen vorliegen – Azactam nur unter ärztlicher Aufsicht (Leberfunktionstests) eingesetzt werden.

Die Anwendung von Antibiotika kann zu übermässigem Wachstum unempfindlicher Keime und/oder Pilze führen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Da Antibiotika die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen können, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Azactam zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen zu treffen.

Aztreonam beeinflusst die grampositive und anaerobe Darmflora. Über Clostridium difficile assoziierte Diarrhö (CDAD), deren Schweregrad von leichter Diarrhö bis hin zur tödlichen Kolitis reichen kann, wurde mit fast allen Antibiotika (einschliesslich Azactam) berichtet. Bei allen Patienten mit Diarrhö oder gastrointestinalen Blutungen nach einer Antibiotikatherapie muss eine CDAD in Betracht gezogen werden. Dieses Risiko besteht umso mehr, wenn eine Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika oder Zytostatika veranlasst wird. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind. Falls eine CDAD vermutet oder gesichert ist, muss eine Antibiotikatherapie, die nicht gegen Clostridium difficile gerichtet ist, eventuell abgesetzt und durch eine adäquate alternative Therapie ersetzt werden. Peristaltik-hemmende Präparate sind in diesem Fall kontraindiziert.

Obschon klinisch keine Hinweise auf erhöhte Blutungsneigung gegeben sind, soll vorläufig bis auf weiteres den hämatologischen Parametern eine erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Hinweis

Azactam enthält Arginin. Bei Neugeborenen mit geringem Geburtsgewicht kann deshalb die Verabreichung von Azactam einen Anstieg des Serumarginin-, Insulin- und indirekten Bilirubinspiegels zur Folge haben, wobei die Auswirkungen noch nicht vollständig geklärt sind.

Interaktionen

Cefoxitin und Imipenem können in vitro infolge von Betalactamaseinduktion eine antagonistische Wirkung mit Azactam und anderen Betalactamantibiotika gegen Enterobacter-Spezies und gegen Pseudomonas-Spezies verursachen.

Eine synergistische Wirkung mit Aminoglykosid-Antibiotika gegen zahlreiche Stämme von Pseudomonas sp. und Enterobakterien ist in vitro nachgewiesen. Mit Clindamycin, Cefoxitin, Penicillin, Cloxacillin, Erythromycin und Vancomycin wurden keine antagonistischen Wirkungen gegen grampositive oder gramnegative Erreger beobachtet (Dosierungsanleitung, Kombinationstherapie).

Die Verabreichung von Klavulansäure zusammen mit Az­treonam führt zu einer synergistischen Wirkung gegen β-Lactamasen produzierende Keime wie Enterobacter, Klebsiella, Bacteroides fragilis.

Eine antagonistische Wirkung gegen Klebsiella wurde beobachtet mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Chlor­amphenicol.

In speziellen Interaktionsstudien mit Einmalgaben von Azactam in Kombination mit Gentamycin, Clindamycin und Metronidazol wurde keine Veränderung der pharmakokinetischen Parameter und Unverträglichkeitsreaktionen festgestellt.

Gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Furosemid führte zu einem etwas höheren Aztreonam-Serumspiegel, der klinisch nicht relevant ist. Eine Disulfiram-ähnliche Reaktion ist bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol aufgrund der chemischen Struktur von Aztreonam nicht zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen haben keine Risiken (Teratogenität, Embryo-, Fötotoxizität) für den Foeten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Aztreonam passiert die Plazenta und tritt in den Fötalkreislauf über.

Aztreonam wurde auch in der Muttermilch festgestellt; die Konzentrationen betragen weniger als 1% der gleichzeitigen Serumkonzentration.

Deshalb sollte Azactam während der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Während der Anwendung von Azactam soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass unter der Therapie mit Azactam die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende Nebenwirkungen konnten in einen sicheren oder möglichen Zusammenhang mit der Azactam-Behandlung gebracht werden (Inzidenzraten: häufig: ≥1% – ≤10%; gelegentlich: ≥0,1 bis <1%; selten: <0,1%):

Infektionen

Gelegentlich: Candidiasis (vaginale), Vaginitis.

Unter der Behandlung mit Azactam kann es zu einer Superinfektion kommen. In diesen Fällen ist die geeignete Therapie einzuleiten.

Blut- und Lymphsystem

Selten: vorübergehende Eosinophilie, Beeinflussung der Blutgerinnung (vorübergehender Anstieg der Prothrombin- und partiellen Thromboplastinzeit, Blutungen), Anämie, Thrombozytopenie, Thrombozytose, Leukozytose, Neutropenie, Panzytopenie und positiver Coombs-Test.

Nervensystem

Selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit/Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Parästhesien, Schwächegefühl.

Augen

Selten: Doppeltsehen.

Ohr und Innenohr

Selten: Tinnitus.

Herz/Gefässe

Selten: Blutdruckabfall, EKG-Veränderungen.

Atmungsorgane

Selten: Atembeschwerden bis Atemnot, pfeifender Atem, Niesen, verstopfte Nase, Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Durchfall, Brechreiz/Erbrechen, Übelkeit, Bauchkrämpfe, Mundulzerationen, Geschmacksveränderungen.

Selten: Durchfälle unter Beteiligung von Clostridium difficile, einschliesslich pseudomembranöse Colitis und gastrointestinale Blutung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber und Galle

Selten: vorübergehender Anstieg der Transaminasen und alkalischen Phosphatase ohne klinische Symptome, Gelbsucht, Hepatitis.

Haut

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Erythema exsudativum multiforme, exfoliative Dermatitis, Petechien.

Selten: angioneurotische Ödeme, Juckreiz/Hautrötung, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Purpura.

Nieren und Harnwege

Selten: vorübergehender Anstieg des Serumkreatinins.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: bei schneller Injektion leichtes Brennen an der i.v.-Injektionsstelle und Phlebitis/Thrombophlebitis; leichtes Brennen an der i.m.-Einstichstelle.

Selten: Anaphylaxie, Unwohlsein, Schwitzen, Brustschmerzen, Spannen/Ziehen in der Brust, Mundgeruch, Muskelschmerzen, Fieber.

Überdosierung

Aztreonam kann bei Überdosierung mittels Hämodialyse und/oder Peritoneal-Dialyse aus dem Plasma entfernt werden. Ebenfalls konnte Azactam mittels kontinuierlicher arteriovenöser Hämofiltration aus dem Serum entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DF01, Monobactam-Antibiotikum

Azactam (Aztreonam, Squibb) ist der erste Vertreter einer neuen Gruppe von Antibiotika, den Monobactamen, und ist betalactamasestabil.

Azactam eignet sich zur gezielten Behandlung von Infektionen mit gramnegativen, aeroben Bakterien. Gegen grampositive Erreger und Anaerobier ist Azactam nicht wirksam.

Die bakterizide Wirkung von Aztreonam resultiert aus einer Hemmung der Zellwandsynthese infolge der hohen Affinität des Antibiotikums für Penicillin-Bindungs-Protein 3 (PBP3). Die Molekularstruktur von Aztreonam ist ausgesprochen resistent gegen Hydrolyse durch Betalactamasen (d.h. Penicillinasen und Cephalosporinasen), die von den meisten grampositiven und gramnegativen Erregern produziert werden. Die mikrobiologische Wirksamkeit bleibt über einen grossen pH-Bereich erhalten, sowohl in Gegenwart von Human-Serum als auch unter anaeroben Bedingungen. Aztreonam induziert auch keine Betalactamase-Aktivität, im Gegensatz zu den meisten Betalactam-Antibotika.

Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können. Die Empfindlichkeit auf Aztreonam kann anhand von standardisierten Verfahren, wie sie beispielsweise vom «Clinical and Laboratory Standards Institute» (CLSI) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests, bestimmt werden. Dabei werden vom CLSI die folgenden Parameter als Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

                   Disktest (30 µg)  Verdünnungstest
                   Durchmesser (mm)  MHK (mg/l)     
Sensibel           ≥22               ≤8           
Intermediär        16–21             16             
Resistent          ≤15               ≥32          

In vitro Wirkspektrum

Zu den gramnegativen aeroben Keimen, die in vitro empfindlich sind, gehören:

Keimspezies (Anzahl Stämme)        MHK 50    MHK 90 
                                   (µg/ml)   (µg/ml)
Escherichia coli¹ (1000)           <0,1      0,2    
Klebsiella pneumoniae¹ (100)       <0,1      0,3    
Enterobacter aerogenes¹ (60)       0,1       12,5   
Enterobacter agglomerans¹ (60)     0,1       0,4    
Enterobacter cloacae¹ (60)         0,1       25     
Serratia marcescens¹ (200)         0,4       1,6    
Salmonella sp.¹ (1000)             0,1       0,4    
Shigella sp.¹ (100)                0,2       5,3    
Proteus mirabilis¹ (225)           <0,1      <0,1   
Providencia rettgeri¹ (50)         <0,1      <0,1   
Proteus vulgaris¹ (75)             <0,1      0,1    
Morganella morganii                <0,1      0,2    
 (Proteus m.)¹ (75)                                 
Providencia stuartii² (15)         <0,1      <0,1   
Haemophilus influenzae²,³ (18)c    0,1       0,2    
Pseudomonas aeruginosa¹ (600)      6,3       16     
Citrobacter diversus¹ (60)         0,1       0,2    
Citrobacter freundii¹ (60)         0,1       0,2    
Acinetobacter calcoaceticus (25)a  –         58,3   
Neisseria gonorrhoeae²,³ (20)b     0,1       0,2    
Neisseria meningitidis³            0,1       0,1    
Yersinia enterocolitica            0,2–0,78  0,5–3,1

¹ Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 14–22 (1985);

² Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 5–13 (1985);

³ Squibb Research Investigator’s Brochure, Tab. 4 (1982);

a einige Stämme empfindlich;

b einschliesslich Penicillinase-produzierende Stämme;

c einschliesslich Ampicillin-resistente und andere Penicillinase-produzierende Stämme.

Zusätzlich ist Aztreonam gegenüber weiteren gramnegativen aeroben Keimen wie Pasteurella multocida und Aeromonas hydrophila wirksam. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist bisher noch nicht überprüft worden.

Immunologie

Eine Kreuzreaktion von Cephalotin mit IgE-Antikörpern gegen Penicillin konnte sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt werden. Im Gegensatz dazu haben ähnliche Studien gezeigt, dass eine signifikante Kreuzreaktion von Aztreonam und Penicillin oder Cephalotin auf der Ebene der menschlichen IgE-Antikörper fehlt. Patienten mit positiven Hauttests auf Penicillin zeigten selten einen reproduzierbaren positiven Hauttest auf Aztreonam.

20 Patienten mit einem positiven Hauttest auf Penicillin und einem negativen Aztreonam-Hauttest haben Aztreonam ohne Anzeichen einer Überempfindlichkeit vertragen. Das relativ geringe immunogene Potential kann auch damit dokumentiert werden, dass nur bei einem von 36 geprüften Probanden nach Mehrfachdosen mit Azactam Antikörper gegen Aztreonam gefunden wurden.

Resistenzentwicklung

Aztreonam hat eine grosse Resistenz gegenüber Hydrolyse durch bakterielle Betalactamasen (sowohl von Plasmiden als auch Chromosomen) klassifiziert als Richmond Sykes Typen I, III und V.

Enzyme des Richmond Sykes Typ IV, welche beispielsweise von Klebsiella oxytoca produziert werden, können Aztreonam hingegen hydrolysieren. Ebenfalls ein Enzym des Typs V, PSE 2, produziert von Pseudomonas aeruginosa, ist in der Lage, Aztreonam zu hydrolysieren. Auch eine Betalactamase, welche von Bacteroides produziert wird, kann Aztreonam langsam hydrolysieren.

Es wurde diskutiert, ob einige Betalactamase-produzierende gramnegative Bakterien gegen Aztreonam resistent sind, indem sich das Enzym an das Medikament bindet und so eine Bindung an das Penicillin-Protein verhindert.

In vitro sind gewisse Stämme von E. cloacae, welche anfänglich empfindlich waren, gegenüber Aztreonam resistent; nach langer Aztreonam-Behandlung konnten ebenfalls resistente E. cloacae-Stämme isoliert werden. Diese Keime waren gegen Cephalosporine der 3. Generation sowie Breitspektrum-Penicilline auch resistent, können aber empfindlich auf Imipenem reagieren.

Pharmakokinetik

Absorption

Erwachsene: Eine intravenöse Infusion (30 min) in einer Dosierung von 0,5 g, 1,0 g und 2,0 g Azactam führte unmittelbar nach der Verabreichung zu Serumspiegeln von 54, 90 und 204 µg/ml. Nach 8 Stunden lagen die Serum-Konzentrationen bei 1, 3 und 6 µg/ml.

Eine intravenöse Injektion (3 min) von 0,5 g, 1,0 g und 2,0 g führte analog zu Serumspiegeln von 58, 125, 242 µg/ml.

Nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,5 g, 1,0 g und 2,0 g wird der maximale Spiegel nach etwa 1 Stunde erreicht. Intramuskulär appliziertes Azactam ist 100% bioverfügbar. Mit analogen i.m. oder i.v. Gaben ist der Serum-Spiegel 1 Stunde nach der Verabreichung gleich hoch.

Die Serum-Spiegel von Aztreonam nach einer Einzelgabe von 0,5 g, 1,0 g (i.m. und i.v.) oder 2,0 g i.v. geben Spiegel, die höher sind, als die MHK90 für Neisseria-Arten, H. influenzae und die meisten Enterobacterien während einer Dauer von 8 Stunden (für Enterobacter sp. liegen die Serum-Spiegel höher als die MHK80 dieser Stämme). Eine Einzelgabe von Azactam 2,0 g i.v. ergibt höhere Konzentrationen, als die MHK90 für P. aeruginosa während etwa 4 Stunden. Die oben erwähnten Dosen von Azactam resultieren in mittleren Urin-Konzentrationen, die höher liegen als die MHK90 für alle erwähnten Erreger, für die Dauer von 12 Stunden.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug bei Gesunden durchschnittlich 0,18 l/kg, in etwa equivalent zum extrazellulären Flüssigkeitsvolumen. Es kann bei schwer kranken Patienten bis aufs Doppelte ansteigen.

Die Serum-Proteinbindung liegt bei 56% und ist dosisunabhängig.

I.v. und i.m. Gaben von 0,5 g oder 1,0 g alle 8 Stunden während 7 Tagen führten zu keiner Kumulation.

Aztreonam dringt rasch in viele Körperflüssigkeiten und Gewebe ein. Messbare Konzentrationen werden in folgenden Körperflüssigkeiten und -geweben gemessen: Galle, Blasensekret, Bronchialsekret, Zerebrospinalflüssigkeit (entzündete Hirnhaut), Perikardialflüssigkeit, Pleuralflüssigkeit, Synovialflüssigkeit, Herzohren, Endometrium, Eileiter, Fettgewebe, Oberschenkelknochen, Gallenblase, Nieren, Dickdarm, Leber, Lunge, Gebärmutter, Eierstöcke, Prostata, Skelettmuskeln, Haut, Brustbein, Peritonealflüssigkeit. Es passiert die Plazenta und wird auch in der Amnionflüssigkeit festgestellt. Aztreonam tritt in die Muttermilch über. Die Milchspiegel machen jedoch weniger als 1% des mütterlichen Serum-Spiegels aus.

Metabolismus

Neben unverändertem Aztreonam wurde ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit festgestellt, der infolge von Hydrolyse einen offenen Lactamring aufweist.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination beträgt bei normaler Nierenfunktion im Mittel 1,7 Stunden, unabhängig von der Art der Verabreichung. An gesunden Probanden betrug die Serum-Clearance 91 ml/min und die renale Clearance 56 ml/min.

Etwa 60% bis 70% der parenteral applizierten Aztreonamdosis werden im 8 Stunden-Urin wiedergefunden. Die Urinausscheidung nach einer akuten Dosis ist nach 12 Stunden komplett. Die grösste Exkretion in den Urin erfolgt in den ersten 2 Stunden nach der Verabreichung. Die mittlere Aztreonam-Konzentration im 8–12 Stunden-Urin liegt zwischen 25–120 µg/ml. Im 24 Stunden-Urin werden ca. 75% der applizierten Dosis unverändert ausgeschieden.

Etwa 12% einer Einzelgabe von markiertem Aztreonam wurden in den Fäzes gefunden.

Etwa 6% nach der 1,0 g Gabe parenteral wurden in Form des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten (mit dem offenen Betalactam-Ring) ausgeschieden.

Die extrarenale Dosisfraktion Q0 beträgt 0,2.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Konzentrationen bis zu 660 µg/ml Bilirubin nicht vom Albumin verdrängen, weder in einer gereinigten Bilirubin-Albuminlösung, noch im neonatalen Serum mit Hyperbilirubinämie.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die Halbwertszeit der Elimination verlängert, die Dosen müssen daher angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz»). Azactam ist dialysierbar. Eine Serum-Clearance ist sowohl mit Hämodialyse als auch mit Peritonealdialyse möglich. Wird Azactam i.v. appliziert, dann werden in der peritonealen Dialyselösung hohe Spiegel festgestellt. Wird Azactam jedoch intraperitoneal in die Dialyseflüssigkeit verabreicht, dann werden therapeutisch wirksame Serum-Spiegel erreicht.

Da die biliäre Ausscheidung unbedeutend ist, wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen die Halbwertszeit der Elimination nur geringfügig verlängert.

Ältere Patienten

Bei Probanden im Alter von 65–75 Jahren lag die Halbwertszeit von Aztreonam bei 2.1 Stunden und somit höher als bei gesunden jungen Männern. Dieser Befund stimmt mit der normal verminderten Nierenfunktion bei älteren Probanden gut überein. Das Alter «per se» ist kein Grund für eine Dosisreduktion. Diese basiert auf anderen Faktoren, hauptsächlich den Parametern der Nierenfunktion.

Kinder

Die pharmakokinetischen Parameter von Azactam bei Kindern hängen von Alter und Gewicht des Patienten ab (siehe «Dosierung/Anwendung: Pädiatrie»). Die Daten nach einer Einzeldosis von Azactam sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:

Alter       Intraven.  Anzahl   Mittlere Serum-     
            Dosis      Patien-  konzentration       
            (mg/kg)    ten      (µg/ml) Zeit¹       
                                max. Spiegel  6 Std.
<1 Woche                                            
(<2,5 kg)   30²        6        83            32,0  
<1 Woche    30³        6        82            15,0  
(>2,5 kg)                                           
oder                                                
>1 Woche                                            
–2 Jahre                                            
2–12 Jahre  50³        5        186           7,4   
            30²        5        141           5,8   
Alter       Mittlere             Mittl.  Serum-     
            Urinkonzentration    Serum   Clearance  
            (µg/ml)              HWZ     (ml/min/kg)
            Zeit¹                (Std.)             
            0–3 Std.  6–12 Std.                     
<1 Woche    786       179        5,7     0,94       
(<2,5 kg)                                           
<1 Woche    1142      329        3,4     1,53       
(>2,5 kg)                                           
oder                                                
>1 Woche                                            
–2 Jahre                                            
2–12 Jahre  3675      196        1,2     2,51       
            3727      506        1,7     2,50       

¹ Max. Spiegel wurden innert 15 Min. nach dem Infusionsende bestimmt; die restlichen Zeitangaben beziehen sich auf das Ende der Infusion.

² 3 Min. Infusion.

³ 30 Min. Infusion.

Präklinische Daten

Es existieren keine Langzeitstudien in Bezug auf Karzinogenität. Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. In Reproduktionsstudien wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt, und es wurden keine Effekte bezüglich Missbildungen in Ratten und Kaninchen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Aztreonam ist inkompatibel mit Metronidazol.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Harnzuckernachweis: Eine Interferenz zwischen Betalactamantibiotika und Benedict-Lösung existiert. Für den Harnzuckernachweis muss also ein Glukoseoxidase-Test verwendet werden.

Es gibt keine Interferenz zwischen dem Jaffé-Test für die Kreatininnachweisung im Serum und Harn.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Aufbereitete Injektionslösungen

Azactam Injektionslösungen zur i.m.-Injektion und i.v.-Infusion (maximal 2% g/v) können 24 Std bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden oder 72 Std im Kühlschrank (2–8 °C). Injektionslösungen, die konzentrierter sind als 2% g/v und intravenös injiziert werden, müssen unmittelbar nach der Aufbereitung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Präparat soll in der verschlossenen Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Wenn Azactam 2 g mit 6 ml einer geeigneten Lösung rekonstituiert wird, ergibt dies eine Konzentration von 2,0 g in einem Gesamtvolumen von ca. 8 ml. Falls eine tiefere Dosierung von 0,5 g bzw. 1,0 g benötigt wird, können aus der zubereiteten Lösung 2 ml bzw. 4 ml extrahiert und dem Patienten verabreicht werden.

Zubereitung der Lösungen

Nach Zusetzen des Lösungsmittels soll die Infusionsflasche sofort kräftig geschüttelt werden. Abhängig von der Aztreonam-Konzentration und dem Lösungsmittel ist die zubereitete Azactam-Lösung farblos bis leicht gelblich; sie kann beim Stehen leicht rosa werden (die Wirksamkeit wird dadurch nicht beeinträchtigt).

Parenteralia sollten generell vor der Applikation visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbung geprüft werden.

Intramuskuläre Injektion

Azactam 2 g sollte mit mindestens 6,0 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst werden (ca. 8 ml Gesamtvolumen). 4 ml dieser Lösung (1,0 g) werden anschliessend tief intramuskulär z.B. in den grossen Gesässmuskel injiziert. Da Azactam intramuskulär gut vertragen wird, ist der Zusatz eines Lokalanästhetikums nicht erforderlich. Die Kompatibilität mit solchen ist nicht bekannt.

Intravenöse Injektion

Azactam 2 g wird in 6–10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und langsam während 3–5 Minuten direkt intravenös injiziert.

Intravenöse Kurzinfusion

Azactam kann auch als intravenöse Kurzinfusion verabreicht werden. Dazu wird der Inhalt einer Infusionsflasche mit Azactam 2 g in mindestens 6 ml Wasser (ca. 8 ml Gesamtvolumen) für Injektionszwecke gelöst. Diese Lösung kann mit verschiedenen Infusionslösungen verdünnt werden:

Natriumchloridlösung 0,9%.

Ringer-Lösung.

Ringer-Lactat-Lösung.

Ringer-Lactat mit Glukoselösung 5%.

Glukoselösung 10%.

Glukoselösung 5%.

Glukoselösung 10% mit Natriumchloridlösung 0,9%.

Glukoselösung 5% mit Natriumchloridlösung 0,45%.

Glukoselösung 5% mit Natriumchloridlösung 0,9%.

Glukoselösung 5% mit Natriumchloridlösung 0,2%.

Natriumlactatlösung (M/6 Natriumlactat).

Mannitollösung 5%.

Mannitollösung 10%.

Die Endkonzentration von Azactam soll 2% g/v (mindestens 50 ml der Lösung auf 1 g Aztreonam) nicht übersteigen. Nach dem Auflösen in Wasser für Injektionszwecke sind pro Gramm Azactam mindestens 50 ml der geeigneten Infusionslösung erforderlich.

Infusionsdauer: 20–60 Minuten.

Soll Azactam abwechselnd mit einem anderen Arzneimittel über den gleichen Infusionsschlauch infundiert werden, dann muss der Infusionsschlauch vor und nach der Verabreichung von Azactam mit einer geeigneten Infusionslösung, welche mit beiden Präparaten kompatibel ist, durchgespült werden. Die Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig infundiert werden.

Mischungen mit anderen Antibiotika

Intravenöse Infusionslösungen von Aztreonam mit maximal 2% g/v, die mit physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke aufbereitet wurden, oder Glukoselösung 5% für Injektionszwecke, denen Clindamycinphosphat, Gentamycinsulfat, Tobramycinsulfat oder Cefazolin-Natrium in klinisch üblichen Dosen beigemengt wurden, sind bei Raumtemperatur während 24 Std und im Kühlschrank während 72 Std. haltbar.

Ampicillin-Natrium-Mischungen mit Aztreonam in physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke sind bei Raumtemperatur während 24 Stunden und im Kühlschrank während 48 Stunden haltbar; in Glukoselösungen 5% für Injektionszwecke bei Raumtemperatur beträgt die Haltbarkeit 2 Stunden und im Kühlschrank 8 Stunden.

Mischungen von Aztreonam mit Cloxacillin-Natrium und Aztreonam mit Vancomycin-Hydrochlorid erwiesen sich in Lösungen von Dianeal® 137 mit Glukoselösung 4,25% für Injektionszwecke bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur als stabil.

Es wird nicht empfohlen, Aztreonam mit anderen Antibiotika oder in anderen Konzentrationen als oben erwähnt zu mischen, da keine entsprechenden Daten zur Kompatibilität vorliegen.

Zulassungsnummer

46868 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Februar 2010.

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